糖皮质激素在脓毒性休克中的作用

糖皮质激素在脓毒性休克中的作用第1页，共41页，2023年，2月20日，星期二糖皮质激素的结构HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC6甲基化

亲脂性,快速到达作用靶位

组织渗透,靶器官浓度高

迅速起效、增加抗炎活性C1=C2双键结构糖皮质激素作用盐皮质激素作用加强抗炎活性C11位羟基化

具有抗炎作用

若为酮基则需在肝脏内转化肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效C9位氟化

抗炎活性

对HPA轴的抑制

肌肉毒性同时增加疗效和副作用第2页，共41页，2023年，2月20日，星期二糖皮质激素的药理作用抗炎作用——对炎症各个环节都有作用降低毛细血管通透性，促使水肿消退抑制趋化作用和炎症细胞浸润抑制吞噬抗原抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少抑制缓激肽、中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用第3页，共41页，2023年，2月20日，星期二AnnaneD等提出相对肾上腺皮质功能不全的概念，主要是指多数脓毒症患者血清皮质醇浓度多数介于或高于生理范围，但相对于机体对皮质醇的需求量增加以及肾上腺对促肾上腺皮质激素的低反应性而言，实际上肾上腺皮质功能常处于相对不全的状态。临床研究提示，严重脓毒症和脓毒性休克患者，相对肾上腺皮质功能不全的发生率分别为50.0%和76.6%。而且相对肾上腺皮质功能不全可引起体内糖皮质激素相对不足，进一步引发过度炎症反应和循环衰竭，从而导致病情恶化。因此，静脉注射外源性糖皮质激素以补充体内糖皮质激素的相对不足成为脓毒症的重要治疗手段。临床证据：糖皮质激素治疗脓毒症的理论依据Resurrectionofsteroidsforsepsisresuscitation.MinervaAnestesiol.2002Apr;68(4):127-31.第4页，共41页，2023年，2月20日，星期二大剂量遭否定

在20世纪50年代至80年代初，临床主要使用大剂量糖皮质激素进行“冲击治疗”，即静注甲基泼尼松龙30mg/kg或地塞米松3～6mg/kg，2～4次／d，疗程为1～2d。

直至20世纪80年代中期至90年代，越来越多的证据不支持这种治疗方法：1984年，Sprung等在《新英格兰医学杂志》上报道了大剂量糖皮质激素对脓毒性休克患者无益；3年后，Bone等提出大剂量糖皮质激素（甲泼尼龙）的使用增加患者不良反应（胃肠道出血、继发感染和高血糖等）风险，从而导致死亡率的增加。

因此，从20世纪90年代后期开始，临床基本摒弃大剂量糖皮质激素治疗脓毒症、脓毒性休克，逐渐步入小剂量糖皮质激素治疗的新时代。历史Theeffectsofhigh-dosecorticosteroidsinpatientswithsepticshock.Aprospective,controlledstudy.NEnglJMed.1984Nov1;311(18):1137-43.Earlymethylprednisolonetreatmentforsepticsyndromeandtheadultrespiratorydistresssyndrome.Chest.1987Dec;92(6):1032-6.第5页，共41页，2023年，2月20日，星期二小剂量需权衡利弊正：

改善预后获益：小剂量糖皮质激素治疗对患者而言到底是福泽还是灾难一直备受争议。Bollaert等在1998年最先进行了一项随机双盲临床试验，共纳入来自法国两家医院重症监护室的41例脓毒性休克患者。治疗组（22例）静注氢化可的松100mg、1次／8h，连用5d后逐渐减量；对照组（19例）给予安慰剂处理。结果提示，治疗组及对照组的7d休克逆转率分别为68%和21%，差异有统计学意义(P=0.01)；28d死亡率分别为32%和63%，差异亦有统计学意义(P=0.01)。由此，Bollaert等认为在脓毒性休克后期，氢化可的松治疗可以提高休克逆转率，显著降低患者死亡率。历史Reversaloflatesepticshockwithsupraphysiologicdosesofhydrocortisone.CritCareMed.

1998Apr;26(4):645-50.第6页，共41页，2023年，2月20日，星期二反：另有一些学者对小剂量糖皮质激素的应用持相反态度。FunkD等评价了脓毒性休克早期使用小剂量糖皮质激素的利弊，证明除急性严重患者以外，早期低剂量糖皮质激素并不能降低脓毒症患者30天的死亡率，所以，早期低剂量糖皮质激素治疗脓毒性休克有人群的要求，具有一定地限制性。Low-DoseCorticosteroidTreatmentin

SepticShock:APropensity-MatchingStudy.CritCareMed,2014.历史第7页，共41页，2023年，2月20日，星期二以30天死亡率作为评价指标：使用COX比例风险研究模型，总体结果与对照组相比(652/1,838[35.5%]vs641/1,838[34.9%];hazardratio,0.98;95%CI,0.88-1.10;p=0.77)，没有显著性差异；在患者急性生理期及慢性健康评估II四分位数大于或等于30时

(232/461[50.6%]vs251/450[55.8%];hazardratio,0.81;95%CI,0.68-0.97;p=0.02).，低剂量糖皮质激素死亡率较低；在逻辑回归模型中，使用低剂量糖皮质激素并没有减少ICU(556/1,838[30.3%]vs558/1,838[30.4%];oddsratio,0.99;95%CI,0.86-1.15;p=0.94)或医院

(797/1,838[43.4%]vs773/1,838[42.1%];oddsratio,1.05;95%CI,0.93-1.20;p=0.42)的死亡率；同样地，在与使用呼吸机

(medianandinterquartilerange,13[0-25]vs15[0-25];p=0.8)和使用升压药/正性肌力药物(medianandinterquartilerange,25[3-27]vs24[2-28];p=0.63)的两组比较，30天死亡率也没有显著性差异。Low-DoseCorticosteroidTreatmentin

SepticShock:APropensity-MatchingStudy.CritCareMed,2014.第8页，共41页，2023年，2月20日，星期二Low-DoseCorticosteroidTreatmentin

SepticShock:APropensity-MatchingStudy.CritCareMed,2014.第9页，共41页，2023年，2月20日，星期二Low-DoseCorticosteroidTreatmentin

SepticShock:APropensity-MatchingStudy.CritCareMed,2014.第10页，共41页，2023年，2月20日，星期二SurvivingSepsisCampaign:InternationalGuidelinesforManagementofSevereSepsisandSepticShock:2012——国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南2012第11页，共41页，2023年，2月20日，星期二1.Notusingintravenoushydrocortisonetotreatadultsepticshockpatientsifadequatefluidresuscitationandvasopressortherapyareabletorestorehemodynamicstability(seegoalsforInitialResuscitation).Incasethisisnotachievable,wesuggestintravenoushydrocortisonealoneatadoseof200mgperday(grade2C).1、对于成人脓毒性休克患者，如果液体复苏或血管加压素能够恢复血流动力学稳定性，建议不要使用类固醇；当不能恢复血液动力学稳定性时，建议氢化可的松200mg/d连续静脉注射(弱推荐；2C级)。Corticosteroids第12页，共41页，2023年，2月20日，星期二2.NotusingtheACTHstimulationtesttoidentifyadultswithsepticshockwhoshouldreceivehydrocortisone(grade2B).2、对于须接受糖皮质激素的成人脓毒症患者亚群的鉴别，不建议行ACTH兴奋试验（2B）。Corticosteroids第13页，共41页，2023年，2月20日，星期二3.Wesuggestthatclinicianstaperthetreatedpatientfromsteroidtherapywhenvasopressorsarenolongerrequired(grade2D).

3、当患者不再需要血管升压药时，建议停用糖皮质激素治疗（2D）。Corticosteroids第14页，共41页，2023年，2月20日，星期二4.Corticosteroidsnotbeadministeredforthetreatmentofsepsisintheabsenceofshock(grade1D).4、对于无休克的脓毒症患者，不推荐应用激素。但在患者内分泌或糖皮质激素治疗需要的情况下，激素维持治疗或使用应激剂量激素没有禁忌证（1D）。Corticosteroids第15页，共41页，2023年，2月20日，星期二5.Whenlow-dosehydrocortisoneisgiven,wesuggestusingcontinuousinfusionratherthanrepetitivebolusinjections(grade2D).5、当使用低剂量氢化可的松时，建议进行连续输注而不是重复推注（2D）。Corticosteroids第16页，共41页，2023年，2月20日，星期二6.Timelyhydrocortisonetherapyinchildrenwithfluidrefractory,catecholamineresistantshockandsuspectedorprovenabsolute(classic)adrenalinsufficiency(grade1A).6、对于儿茶酚胺抵抗性休克和怀疑或证实有肾上腺皮质功能不全的患儿，可在液体复苏的同时适当给予氢化可的松治疗（1A）。Corticosteroids第17页，共41页，2023年，2月20日，星期二Prescribingpatternsofhydrocortisoneinsepticshock:asingle-centerexperienceofhowsurvivingsepsisguidelinesareinterpretedandtranslatedintobedsidepractice.——氢化可的松治疗休克的处方模式：怎样把一个正在使用的指南准确解释并翻译成适合单个治疗中心的床边使用经验第18页，共41页，2023年，2月20日，星期二回顾性研究了ICU中过去17个月的接受氢化可的松治疗的感染性休克病人，评估指南与临床实践的匹配性。教学医院和社区医院的八个ICU病房。共有155个感染性休克的病人使用了血管升压素和氢化可的松。DESIGNPrescribingpatternsofhydrocortisoneinsepticshock:asingle-centerexperienceofhowsurvivingsepsisguidelinesareinterpretedandtranslatedintobedsidepractice.

Clinicalinvestigations,2013,41(10):2310-17第19页，共41页，2023年，2月20日，星期二1.99个病人在使用氢化可的松前已经接受了2种以上的血管升压药的治疗，22个病人在开始皮质类固醇治疗之前使用了一种高剂量的血管加压素。2.在未死亡的并更改氢化可的松剂量的患者中，57%的患者逐渐减量使用皮质类固醇，43%突然中断了皮质类固醇。3.76%的患者当给予第一剂氢化可的松时则不再使用血管升压药。4.在使用两种血管升压素的病人中，72%定义为对血管升压药不敏感，70%表示在接受皮质类固醇治疗前，他们需要病人中止血管升压药的治疗.MeasurementsandMainResultsPrescribingpatternsofhydrocortisoneinsepticshock:asingle-centerexperienceofhowsurvivingsepsisguidelinesareinterpretedandtranslatedintobedsidepractice.

Clinicalinvestigations,2013,41(10):2310-17第20页，共41页，2023年，2月20日，星期二在我们的治疗习惯中，对于对液体复苏和血管升压治疗不稳定的病人，给予感染性休克病人皮质类固醇药物具有重大的意义，而方法中中止皮质类固醇的情况也存在争议。（1）ConclusionsPrescribingpatternsofhydrocortisoneinsepticshock:asingle-centerexperienceofhowsurvivingsepsisguidelinesareinterpretedandtranslatedintobedsidepractice.

Clinicalinvestigations,2013,41(10):2310-171、对于成人脓毒性休克患者，如果液体复苏或血管加压素能够恢复血流动力学稳定性，建议不要使用类固醇；当不能恢复血液动力学稳定性时，建议氢化可的松200mg/d连续静脉注射(弱推荐；2C级)。第21页，共41页，2023年，2月20日，星期二第22页，共41页，2023年，2月20日，星期二AppropriatenessofAdrenocorticotropicHormoneStimulationTestforCriticallyIllPatients——重症病人促肾上腺皮质激素兴奋实验的合理性第23页，共41页，2023年，2月20日，星期二早期的研究体现了在伴有肾上腺皮质功能不全的脓毒性休克患者使用低剂量氢化可的松治疗可降低死亡率，同样的，ACTH兴奋实验也被频繁的用于这类病人，然而，最近的研究显示，这种治疗方法不会降低死亡率，这些结果带来了问题：在脓毒性休克的病人中，进行ACTH兴奋试验是否有必要呢？AppropriatenessofAdrenocorticotropicHormoneStimulationTestforCriticallyIllPatients.CanJHospPharm2010;63(1):9–12.背景第24页，共41页，2023年，2月20日，星期二回顾分析了2007年在三级医院特护病房进行ACTH兴奋试验的所有病人，结果表明，这类病人有相当一部分是不需要做ACTH兴奋试验的。AppropriatenessofAdrenocorticotropicHormoneStimulationTestforCriticallyIllPatients.CanJHospPharm2010;63(1):9–12.第25页，共41页，2023年，2月20日，星期二结果：共有35个患者进行了ACTH兴奋试验，其中有8例是有一个试验指征，有27例没有试验指征，在不恰当地进行试验的患者中，有15例被用于感染性休克使用糖皮质激素治疗的患者，然而，ACTH兴奋试验的使用率逐年下降，证明试验的不必要性已经得到重视。2、对于须接受糖皮质激素的成人脓毒症患者亚群的鉴别，不建议行ACTH兴奋试验（2B）。AppropriatenessofAdrenocorticotropicHormoneStimulationTestforCriticallyIllPatients.CanJHospPharm2010;63(1):9–12.第26页，共41页，2023年，2月20日，星期二SteroidsandVasopressininSepticShock—BrotherandSisterorJustDistantCousins?——类固醇与血管升压素在感染性休克中的关系：是兄弟？姐妹？还是远亲？第27页，共41页，2023年，2月20日，星期二Pierreetal对血管升压素和糖皮质激素的作用进行了综述，Pierre指出，血管升压素与糖皮质激素的作用是十分复杂的，关于两者的作用主要有以下相关研究：1.在绵羊内毒素血症实验中，甲泼尼龙可增加血管升压素的效能；2.相对于内毒素血症引起的低血浆水平，加用地塞米松又会降低血管升压素的作用；3.有效临床数据显示，与氢化可的松合用治疗时，血管升压素的血浆浓度会保持不变；4.不接受类固醇治疗的病人，血管升压素给病人带来的生存改善也会有一定的负面影响。SteroidsandVasopressininSepticShock—BrotherandSisterorJustDistantCousins?Criticalcaremedicine,2014,42(6):1531-32.第28页，共41页，2023年，2月20日，星期二TheInteractionofVasopressinandCorticosteroidsinSepticShock.——血管升压素与糖皮质激素在感染性休克中的相互作用第29页，共41页，2023年，2月20日，星期二TheInteractionofVasopressinandCorticosteroidsinSepticShock:APilotRandomizedControlledTrial.CritCareMed2014;42:1325–1333.Gordonetal筛选了61例脓毒性休克的病人，进行氢化可的松和血管加压素作用的比较，其中31例为血管加压素与氢化可的松共同治疗组，30例为血管加压素加安慰剂组，与对照组相比，氢化可的松组给予了小剂量的血管加压素，结果显示氢化可的松组并没有增加血管加压素的浓度，因此，可以得出结论，当氢化可的松与血管加压素共同治疗脓毒性休克时，并未增加血管加压素的作用，而糖皮质激素在脓毒性休克早期是否可以与血管升压素合用增加作用效果还需要进一步实验研究。第30页，共41页，2023年，2月20日，星期二第31页，共41页，2023年，2月20日，星期二——从报告进展中探索低剂量糖皮质激素用于治疗严重脓毒症和感染性休克的全球使用率第32页，共41页，2023年，2月20日，星期二Introduction在重症脓毒症和感染性休克中使用低剂量糖皮质激素的益处一直饱受争议，一个新推出的指南中提出，低剂量的糖皮质激素对正在进行液体复苏和血管升压素治疗的感染性休克患者不敏感，本研究从国际重症脓毒症全球促进委员会中对使用或不使用低剂量糖皮质激素治疗重症脓毒症的患者行群体性研究。RGesleoarbchalutilizationoflow-dosecorticosteroidsinseveresepsisandsepticshock:areportfromthePROGRESSregistry.CriticalCare2010,14:R102.第33页，共41页，2023年，2月20日，星期二Results8968名脓毒症患者，有79.8%（7160/8968）的患者接受血管升压素治疗，34%（3051/8968）的患者接受低剂量糖皮质激素治疗。结果：按地区分，欧洲地区使用低剂量糖皮质激素最多（51.1%），亚洲地区使用最小（21.6%）；按国家来分，巴西使用最大（62.9%）而马来西亚使用最少（9.0%）。总体数据显示，共有14.2%的患者只使用糖皮质激素而未进行血管升压素的治疗，接受低剂量糖皮质激素的患者相对年龄比较大、有更多的并发症和严重的疾病。接受低剂量糖皮质激素治疗的病人与未接受相比，在ICU住院时间更长(medianof12versus8days;P<0.001)，医院死亡率也更高(58.0%versus43.0%;P<0.001)。在调整了基线的不平衡后，低剂量糖皮质激素与医院死亡率之前仍然存在一定地相关性。RGesleoarbchalutilizationoflow-dosecorticosteroidsinseveresepsisandsepticshock:areportfromthePROGRESSregistry.CriticalCare2010,14:R102.第34页，共41页，2023年，2月20日，星期二低剂量糖皮质激素治疗脓毒症在不同国家和地区之间有一定地差异性，本研究中14.2%的患者在没有休克的情况下使用了低剂量糖皮质激素，进行基线较准后，其医院死亡率仍然较高（4）。Conclusions4、对于无休克的脓毒症患者，不推荐应用激素。但在患者内分泌或糖皮质激素治疗需要的情况下，激素维持治疗或使用应激剂量激素没有禁忌证（1D）。RGesleoarbchalutilizationoflow-dosecorticosteroidsinseveresepsisandsepticshock:areportfromthePROGRESSregistry.CriticalCare2010,14:R102.第35页，共41页，2023年，2月20日，星期二第36页，共41页，2023年，2月20日，星期二第37页，共41页，2023年，2月20日，星期二ASurveyofStatedPhysicianPracticesandBeliefsontheUseofSteroidsinPediatricFluidand/orVasoactiveInfusion-DependentShock.——一项关于内科医生对依赖血流动力学和/或血管升压素治疗休克的小儿患者同时使用类固醇治疗的调查陈述第38页，共41页，2023年，2月20日，星期二ResultsASurveyofStatedPhysicianPracticesandBeliefsontheUseofSteroidsinPediatricFluidand/orVasoactiveInfusion-DependentShock.FeatureArticles,2013,14(5):462-466.研究内容：对加拿大15个疾病治疗中心的小儿重症监护的医生进行调查，时间是从2012年二月到三月，将调查结果使用web-basedsoftware(Fluid-Surveys;)统计，使用SPSSversion19分析，结果：1.2/3的受访者表示，他们在临床