消化性溃疡的药物治疗1229

消化性溃疡的药物治疗1229第1页/共117页提要相关解剖知识消化性溃疡的定义、特点及临床表现消化性溃疡的病因及发病机制消化性溃疡病病因的研究及内科治疗进展质子泵抑制剂在消化性溃疡中的应用和进展第2页/共117页相关解剖生理知识

第3页/共117页胃的结构起搏点胃底贲门迷走神经胃体幽门十二指肠胃窦胃腔粘膜粘膜肌层环行肌层纵行肌层浆膜粘膜下神经丛

肌间神经丛近端胃远端胃第4页/共117页

贲门腺泌酸腺幽门腺

(属粘液腺)

壁细胞主细胞颈粘液细胞

分泌盐酸和内因子胃蛋白酶原粘液粘液细胞G细胞分泌粘液、HCO3–、胃蛋白酶原分泌促胃液素胃粘膜中的外分泌腺胃液的组成：盐酸、胃蛋白酶、粘液、HCO3-和内因子。第5页/共117页胃酸

主要由胃体部的壁细胞分泌，其主要成分是盐酸。①激活胃蛋白酶原，使之转变成有活性的胃蛋白酶，并为胃蛋白酶提供适宜的酸性环境；②分解食物中的结缔组织和肌纤维，使食物中的蛋白质变性，易于被消化；③杀死随食物入胃的细菌；④与钙和铁结合，形成可溶性盐，促进它们的吸收；⑤胃酸进入小肠可促进胰液和胆汁的分泌。第6页/共117页胃蛋白酶原（主细胞、粘液细胞分泌）（I型-主细胞，II型-粘液细胞）两型功能相同，当其进入血液并从尿中排出，称为尿蛋白酶原；胃蛋白酶原在pH＜5.0的酸性环境中可转变为有活性的胃蛋白酶，有活性的胃蛋白酶也能促进胃蛋白酶原转变为胃蛋白酶（自身催化）。胃蛋白酶能使蛋白质水解，生成示、胨和少量多肽，胃酶缺乏患者，蛋白质的消化仍正常。内因子（壁细胞分泌）：分子量为5500的糖蛋白，能与食物中的维生素B12结合，形成复合物而使后者易于被回肠主动吸收，胃切除者必须由胃肠外补充维生素B12。第7页/共117页消化性溃疡最终形成是由于胃酸/胃蛋白酶对粘膜自身消化所致。

胃酸

激活胃蛋白酶原

黏膜损伤

（pH>4，胃蛋白酶失活）第8页/共117页消化性溃疡的定义、特点及临床表现第9页/共117页

消化性溃疡定义（pepticulcer）

指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡

胃溃疡（gastriculcer，GU）

十二指肠溃疡（duodenalulcer，DU）

溃疡大小十二指肠溃疡的直径一般小于1cm；胃溃疡的直径一般小于2.5cm；巨大溃疡指大于2.5cm-4cm第10页/共117页①人类的常见病，呈世界性分布；

②DU较GU多见，两者之比约为3:l；

③DU好发于青壮年，GU多见于中老年；

④DU和GU临床表现相似，但DU的发病则以攻击因素的增强为主；GU的发病以保护因素减弱为主。消化性溃疡（pepticulcer）的特点第11页/共117页①上腹部痛是主要症状；（疼痛部位）

胃溃疡痛多在剑突下正中或偏左侧，十二指肠溃疡痛多在上腹正中或偏右侧。②长期慢性过程、反复发作：常为隐痛、钝痛、刺痛、烧灼样或胀痛，伴腹胀、嗳气、反酸（疼痛性质）；③发作呈周期性，发作期可长达数周或数月，一年四季均可复发，秋冬和冬春之交常发病；④GU疼痛为餐后30min-1h出现，下餐前自行消失，夜间痛较少；（节律性）⑤DU疼痛为餐后1-3h出现，进餐后缓解（饥饿痛），约半数有夜间痛（>50%）（节律性），⑥慢性穿孔：疼痛加剧、部位固定，放射至背部，不被抗酸药缓解。⑦急性穿孔：突发上腹剧痛迅速延及全腹。消化性溃疡的临床表现第12页/共117页消化性溃疡病因与发病机制第13页/共117页1.攻击因素与粘膜自身防御和修复的保护因素失去平衡；2.个体的神经和内分泌反应；3.遗传差异，消化性溃疡呈现一定的遗传倾向。

第14页/共117页保护（修复）因素①胃粘膜抵抗力-胃粘膜的屏障作用；粘液屏障和粘膜屏障②粘膜丰富的血流供应，保持上皮细胞的完整；③前列腺素（PG）；④表皮生长因子（EGF）

攻击（损伤）因素：

①幽门螺杆菌(Hp)②胃酸和胃蛋白酶分泌

③药物因素：如非甾体抗炎药及激素④其他：吸烟、遗传、急性应激、胃动力学异常如胃、十二指肠运动异常⑤其它危险因素（如情绪因素,酒的刺激）第15页/共117页1983Warren和Marshall在Lancet杂志首次报道了从胃内分离出来的“未鉴定的弯曲状杆菌”（undentifiedcurvedbacilli），从此开创了幽门螺杆菌研究的新纪元：基础、临床，预防等方面都取得了显著的进展。Helicobacterpylori（Hp）-主要病因主要生物学性状形态特征培养条件：要求高，微须氧，37℃、pH6.6—7.2最适合产生尿素酶：用于诊断：尿素酶依赖实验对抗菌药的敏感性第16页/共117页Hp感染的流行病学传染源及传播途经：主要是人类；主要口—口和粪—口、其次医源性。感染率：与经济和环境等有关，发展中国家一般50-70%，有报道90%，多数无症状。一旦感染极少自然消退。第17页/共117页Hp与胃肠道疾病的关系慢性胃炎的主要病因；消化性溃疡的主要病因和复发的根源；约70～90％胃溃疡患者存在Hp感染；约90%十二指肠溃疡患者在Hp感染与MALT淋巴瘤(黏膜相关淋巴组织淋巴瘤)关系密切；胃癌的Ⅰ类致癌因子第18页/共117页Hp与FD有症状的幽门螺杆菌相关性慢性胃炎与幽门螺杆菌阳性的功能性消化不良大体属于同一范畴；功能性消化不良强调症状，而慢性胃炎强调胃黏膜的内镜和/或组织学改变；荟萃分析资料显示,在功能性消化不良治疗中,总体上根除幽门螺杆菌的有效性得到充分确立第19页/共117页Hp与胃肠外疾病的关系心脑血管系统疾病及血管相关疾病：冠状动脉粥样硬化性心脏病(包括急性冠脉综合征)、心房颤动、中风、偏头痛、原发雷诺现象等血液系统疾病：特发性血小板减少性紫癜、缺铁和缺铁性贫血、急性白血病皮肤病：慢性荨麻疹、酒糟鼻、特应性皮炎、表皮搔痒、多形性红斑、食物过敏；消化系统：肝脏:原发胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎,肝炎后肝硬化、肝性脑病,肝癌、胆结石,胆囊炎、特发性慢性胰腺炎,自身免疫性胰腺炎、胰腺癌；结缔组织疾病：干燥综合征；内分泌代谢疾病：胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、甲状腺炎；口腔疾病：牙周炎；其他：胎儿宫内发育迟缓、儿童发育迟缓第20页/共117页Hp的检测方法标本来源：侵入性和非侵入性基本方法：尿素酶和非尿素酶依赖实验第21页/共117页尿素酶依赖实验快速尿素酶试验：侵入性，但简便易行，选择稳定的试剂准确性可达90％，观察要足够（应达2h）；13C呼气试验：无创无痛苦，快速准确，无放射性，但需要质普仪；14C呼气试验：无创无痛苦，快速准确，有放射性，但剂量极低，安全。第22页/共117页非尿素酶依赖实验培养：困难，诊断的金标准，一般用于科研，侵入性；Hp形态检测：（涂片、组织或免疫染色）侵入性；其它方法：血清学技术（不能用来判断是否根除），特异性PCR，粪便Hp抗原检测，尿液检测等。第23页/共117页常用检查方法的敏感性和特异性项目敏感性（%）特异性（%）培养70-90100病理切片93-9995-99RUT(快速尿素酶试验)88-9888-9813C/14C呼气试验90-9989-99粪便Hp抗原检测89-9687-94血清Hp抗体检测88-9986-99第24页/共117页H.pylori诊断方法说明使用抑酸药者应在停药至少两周后进行检查；血清学检测仍是流行病学调查的首选,唾液和尿液H.pylori抗体检测适用于儿童H.pylori感染的流行病学调查；血清学检测在如下情况下可作为现症感染的诊断手段:消化性溃疡出血、胃MALT淋巴瘤、萎缩性胃炎、近期或正在使用PPI或抗生素胃黏膜有活动性炎症高度提示存在H.pylori感染;活动性消化性溃疡患者排除NSAID因素后,H.pylori感染的可能性>95%。因此在上述情况下,如H.pylori检测阴性,则要高度怀疑假阴性的可能。不同时间或多种方法检测可取得更可靠的结果。RUT阳性就可以进行H.pylori根除治疗第25页/共117页Hp现症感染的诊断标准：以下检查结果阳性即可诊断RUT、组织切片染色、培养三项任一阳性；13C或14C-UBT阳性；粪便H.pylori抗原（HpSA）检测（单可隆法）阳性；血清抗体检测阳性、从未治疗者；新共识“临床标准”和“科研标准”合二为一第26页/共117页Hp感染的根除标准：首选推荐非侵入根除治疗结束至少四周后检查三项之一者可判断H.pylori根除：①HpSA检测（单可隆法）阴性②13C或14C-UBT阴性③胃窦、胃体两部位取材RUT均阴性第27页/共117页治疗：Hp根除治疗指征Hp阳性疾病必须支持消化性溃疡√胃MALT淋巴瘤√早期胃癌术后√慢性胃炎伴萎缩、糜烂√慢性胃炎伴消化不良症状√计划长期使用NSAID√胃癌家族史√不明原因缺铁性贫血√ITP√其他H.pylori相关性胃病(如淋巴细胞性胃炎、胃增生性息肉、Ménétrier病)√个人要求治疗√第28页/共117页Hp根除治疗指征说明肠化生被定义为有萎缩(化生性萎缩),异型增生常与萎缩、肠化生伴存H.pylori感染与GERD“个人要求治疗”,年龄<45岁无报警症状者,支持根除H.pylori;年龄≥45岁或有报警症状者则不予支持,需先行内镜检查。如无意进行治疗,就不要进行检测第29页/共117页一线治疗方案PPI/RBC（标准剂量）+C（0.5)+A(1.0)PPI/RBC（标准剂量）+C（0.5)/A(1.0)+M(0.4)/F(0.1)PPI（标准剂量）+B（标准剂量）+C（0.5)+A(1.0)PPI（标准剂量）+B（标准剂量）+C（0.5)+M(0.4)/F(0.1)

药物选择原则第30页/共117页说明PPI三联7天疗法仍为首选甲硝唑耐药率≤40%时,首先考虑PPI+M+C/A克拉霉素耐药率≤15%～20%时,首先考虑PPI+C+A/M为提高根除率,减少继发耐药可将四联治疗做为一线方案根除前至少2周不用对Hp有抑制作用的药物,如PPI,H2R,铋剂多次失败者停药2-6月,可提高根除率方案均2次/日,疗程7-10d,不超过14d服法:PPI饭前,抗生素饭后PPI应选用作用强，起效快，少受代谢因素影响第31页/共117页补救治疗方案PPI（标准剂量Bid）+B（标准剂量Bid）+T（0.5Tid)/T（0.75Bid)+M(0.4Tid)PPI（标准剂量Bid）+B（标准剂量Bid）+T（0.5Tid)/T（0.75Bid)+F(0.1Bid)PPI（标准剂量Bid

）+B（标准剂量Bid

）+A（1.0Bid)+F(0.1Bid)PPI（标准剂量Bid）+A（1.0Bid)+L(0.5Qd)第32页/共117页说明四联疗法仍为首选，尽量避免重复初次治疗时的抗生素。M(0.4Tid)可克服耐药,T耐药率低，与PPI和铋剂组成的四联疗法可用于补救治疗或再次治疗。呋喃唑酮耐药率低,疗效较好,但要注意药物的不良反应。对M和C耐药者用左氧氟沙星(L)可取得较好疗效,但国内经验少疗程7-10d,不超过14d第33页/共117页根除治疗失败者建议用药的依从性,判断治疗失败的原因根据药敏试验结果选择有效抗生素序贯治疗对初治者有较高疗效(90%以上),但我国相关资料尚少。推荐使用其他抗生素,如喹诺酮类、呋喃唑酮、四环素等对多次治疗失败者,可考虑停药一段时间(2～3个月或半年),使细菌恢复活跃状态，可高H.pylori的根除率第34页/共117页Hp对抗生素的耐药性抗生素的广泛应用,耐率逐年上升,是根除失败的主要原因耐药率为:甲硝唑50%～100%(平均75.6%),克拉霉素0～40%(平均27.6%)，阿莫西林0～2.7%Hp对甲硝唑和克拉霉素同时耐药,则Hp根除率更低甚至为0第35页/共117页如何避免Hp对抗生素耐药选用正规、有效的治疗方案,严格掌握Hp根除适应证；联合用药，避免用单一抗生素根除Hp，任何一种抗生素的单独应用都容易产生耐药性；首次治疗应给予有效的治疗方案，尽量减少复治，减少继发耐药；当甲硝唑耐药率≥40%,克拉霉素耐药率≥15%～20%,则不宜再用甲硝唑或克拉霉素；对连续治疗多次失败者，建议间隔3～6个月之后再作Hp根除治疗。第36页/共117页Hp感染治疗的误区指针的把握，滥用抗生素的问题严重方案的选择，如单一抗生素的应用等疗程的问题耐药性的问题第37页/共117页

损伤胃十二指肠黏膜最显著，直接损伤；

主要抑制前列腺素合成，抑制其对黏膜

细胞的保护作用；药物因素-非甾体类抗炎药（NSAIDs）和激素第38页/共117页

部分GU胃排空延缓,胃液停留时间长,粘膜易受损伤。

部分DU胃排空加快,胃酸很快进入十二指肠,球部酸负荷增加而侵蚀粘膜。

胃、十二指肠动力学异常

第39页/共117页吸烟者溃疡病的发生率比不吸烟者高。

酒、咖啡、浓茶、可乐等饮食因素，

其它因素

第40页/共117页①失血、休克等②恐惧、焦虑、紧张（消化性溃疡好发于胃小弯与十二指肠球部，原因之一与该处为终末血管供应，侧支循环差有关）应激以及情绪因素第41页/共117页消化性溃疡病病因的研究进展及内科治疗进展第42页/共117页

长期以来对溃疡病发病机制的研究停留于攻击因子与防御因子失衡的探讨阶段.

自1910年提出的“无酸无溃疡”学说以来，针对胃酸这一重要攻击因子进行抗溃疡治疗，一直是临床用药的指导原则。

1983年成功培养分离出Hp之后，经各国深入研究，已明确Hp是大多数溃疡病发病的病因，或者说是主要的攻击因子。根除Hp之后，可以使溃疡治愈，且免于复发。

除了Hp之外，另一个主要攻击因子或病因就是阿司匹林/非甾体抗炎药（NSAIDs），只有少数溃疡病不是由上述两个原因引起的。第43页/共117页溃疡病已可以根据病因将其分为：

1.H.pylori(即Hp)相关性溃疡（H.pylori溃疡）

2.非甾体抗炎药引起的溃疡（NSAIDs溃疡）3.非H.pylori非NSAIDs溃疡

第44页/共117页H.pylori相关性溃疡病因

H.pylori广泛存在于世界各地，但不同地区的H.pylori菌株具有不同的基因型，其毒力也不同。另外西方和东方的感染者发病情况也各不相同。同样是H.pylori感染，只有少数人感染后发生溃疡病，这与人的基因背景有关。这方面已有的研究还未能取得突破性的进展。第45页/共117页H.pylori引起胃溃疡或十二指肠溃疡的解释如下：

⑴H.pylori在胃内的分布决定疾病的结局

宿主的胃酸分泌能力，有基因背景，胃酸由胃体壁细胞分泌，胃内胃酸分泌区与非胃酸分泌区形成不同的pH梯度。因为适于H.pylori生存的pH带很窄，胃内的pH微环境决定了H.pylori定植密度和分布状态及炎症反应的程度，主要累及部位是在胃窦或是全胃。

问题？①胃内胃酸分泌区和非胃酸分泌区指各指哪些？

②适于H.pylori生存的pH范围是多少？

第46页/共117页⑵胃溃疡的发病机制

胃酸不高的人，感染H.pylori后，细菌定植于全胃，发生全胃炎。胃溃疡是全胃炎。胃体黏膜的炎症使胃酸分泌减低，但其酸度仍可引起胃窦黏膜的损伤，特别是在胃体与胃窦的移行部，其pH最适合于H.pylori生长，定植的密度最高，炎症更严重，尤其是小弯侧，更容易发生溃疡。第47页/共117页⑶十二指肠溃疡的发病机制

有高酸分泌倾向的人，胃体部的pH微环境不利于H.pylori生长，H.pylori主要定植于胃窦部。H.pylori感染后引起明显的胃窦炎，而胃体炎不明显。胃窦部的炎症破坏了酸反馈调节机制，D细胞数量减少，因而SS的分泌量也少，胃泌素释放增加，刺激壁细胞分泌胃酸，胃体受胃泌素的营养作用引起ECL细胞和壁细胞增生，酸分泌更增加。十二指肠酸负荷的增加，引起球部胃上皮化生及H.pylori定植，发生溃疡。第48页/共117页两个概念化生：一种分化成熟的细胞类型被另一种分化成熟的细胞类型所取代的过程称为化生.增生：组织或器官内实质细胞数量增多，常导致组织或器官增大。第49页/共117页⑷不发生溃疡的H.pylori相关性胃炎

H.pylori定植于全胃，胃窦黏膜发生炎症和萎缩，使G细胞的数量减少，胃泌素分泌减少。H.pylori所致的不同程度的胃体炎症和萎缩，使壁细胞受损，胃酸分泌减少，对胃泌素刺激的反应减低，表现为低胃酸的萎缩性胃炎。

第50页/共117页H.pylori相关性溃疡的治疗消化性溃疡治疗目的：①消除病因②缓解症状③愈合溃疡④防止复发⑤防治并发症（出血、穿孔、幽门梗阻、癌变）第51页/共117页一般治疗：

①

生活规律，定时进餐，劳逸结合。

②避免过度劳累和精神紧张。

③戒烟酒，忌辛辣、浓茶、咖啡等刺激性食品，吃易消化食物，

④停用或慎服NSAIDs。第52页/共117页

根除Hp①

可使大多数Hp相关性溃疡完全治疗。②不论初发或复发、活动或静止、有无并发症均应进行。③大多数抗菌药物在胃内低pH环境活性降低。

一个值得关注的问题？

进食状态下服用抗菌药物治疗Hp感染与空腹状态相比，究竟有什么益处还需进一步研究-抗菌药物根除Hp的困难性

第53页/共117页几个注意点注意1：吸烟者发生消化性溃疡的危险性是不吸烟者的2倍，且吸烟量与溃疡发生率直接相关。但根除Hp后吸烟者不再是PU复发的危险因素。注意2：为促使溃疡愈合，维持性抑酸治疗的疗程究竟应多长?注意3：有研究发现：成功根除Hp后可能产生反流症状和（或）反流性食管炎，这究竟是一种新的疾病的出现还是早已潜伏存在病变的显露尚有争议注意4：

H.pylori根除与否的检测应于抗H.pylori治疗结束4周以后进行，若应用PPI进行抑酸治疗治疗，则应于PPI停用2周后进行。注意5:H.pylori与NSAIDs溃疡的关系:H.pylori与NSAIDs是两个各自独立的致溃疡因素，两者的相互作用影响一直有争论。现在争论已告一段落。现在的共识是两者有协同作用，有H.pylori感染的患者，在应用NSAIDs之前，应该根除H.pylori。在临床上有H.pylori感染的患者在服用NSAIDs时出现溃疡，无法判定是H.pylori还是NSAIDs引起的。同样溃疡复发也是无法判定，应遵照H.pylori感染的溃疡病患者，无论溃疡活动期或静止阶段均应根除H.pylori的共识原则。第54页/共117页NSAIDs溃疡病因

NSAID损伤胃十二指肠黏膜机制

环氧化酶（COX）有COX-1和COX-2两种异构体。

COX-1为结构酶，是人体正常成分，调控前列腺素（PG）的合成，且PG是黏膜的重要防御因子。

COX-2为诱导酶，存在于炎症部位，在外界因子的作用下（如IL-1）促使炎性介质释放，诱发炎症反应。NSAIDs同时抑制COX-1和COX-2。因为抑制了COX-1使正常的PG合成减少，易引起胃黏膜的损伤。

第55页/共117页NSAIDs胃肠道作用的产生机制:对胃粘膜的直接损伤作用。大多数NSAID是弱有机酸NSAIDs在胃酸低pH情况下呈非离子型状态，自由透过胃上皮细胞膜弥散入胞浆内。当进入中性环境的胃粘膜细胞而解离成离子型，离子型不易跨膜，因此在细胞内聚成高浓度而使细胞受损。高浓度的水杨酸离子在细胞中积聚产生刺激就是其中之一。对前列腺素合成的影响；炎症反应；对细胞增生和凋亡的影响第56页/共117页抑制环氧化酶(COX)活性，干扰花生四烯酸代谢，阻断前列腺素（PG）的生物合成。PG具有多种生理功能，能抑制胃酸分泌及H+逆向弥散，增加胃粘液及碳酸氢盐分泌，维护粘膜微血管系统及正常的毛细血管通透性和粘膜的良好血流状态，从而提供有利于粘膜复原的环境；PG还能稳定溶酶体膜，减少溶酶体释放，保持内皮细胞的完整性。由于NSAIDs抑制了COX而使PG减少，结果使胃粘膜失去保护屏障而造成了胃肠道的损害。另一方面，由于COX被抑制而产生白三烯，促进中性粒细胞脱颗粒，损伤粘膜细胞。白三烯还是强平滑肌收缩剂，能引起胃粘膜血管收缩从而形成局部缺血造成粘膜损伤。近年来研究表明，COX有两种亚型，即COX-1和COX-2。COX-1为结构酶，通过促进某些PG的生物合成而发挥各种内环境的平衡作用，保护胃粘膜层及抑制胃酸分泌，调节肾血流动力学和水电解质平衡，维持胃粘膜的完整性。由COX-1引发的另一个花生四烯酸代谢产物血栓素A2(TXA2)还能刺激血小板聚集以维持体内正常的凝血机制。COX-2是诱导酶，存在于白细胞中，炎症和疼痛时合成PG。传统的NSAIDs对COX-1和COX-2的抑制无选择性，因此在发挥治疗作用的同时会对消化道产生不同程度的毒副作用。第57页/共117页不同NSAID对胃粘膜的损伤布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利对胃粘膜的损伤较轻；阿斯匹林、吡罗昔康、酮洛芬对胃粘膜的损伤较强；而萘普生、吲哚美辛、舒林酸则介于两者之间。选择性的COX-2抑制剂如塞布西来、罗非昔布可以只抑制COX-2而不抑制COX-1，不影响正常PG的合成，可以减少胃黏膜受损伤，又可抑制炎症疼痛的作用。

H.pylori阴性的溃疡大多为阿斯匹林或非阿斯匹林的非甾体抗炎药（NSAIDs）引起，称NSAIDs溃疡。NSAIDs可以引起溃疡已成定论。第58页/共117页NSAIDs的胃肠道安全性比较

DavidHenry等对7种NSAIDs的胃肠道副作用相关文献进行荟萃分析。结果表明，不同的NSAIDs对胃肠道并发症的危险性有很大的差别。在常规剂量下，如将布洛芬对胃肠道相对危险度定为1.0，那么其余6种药则在1.63～3.21之间，它们依次为：阿司匹林(1.63)，双氯芬酸(1.73)，萘普生(1.78)，吲哚美辛(1.88)，酮洛芬(2.45)，吡罗昔康(3.21)。GarciaRodriguez等人的流行病学资料则将常用的NSAIDs胃肠道副作用的相对危险度进行排序，结果显示：布洛芬始终如一地保持它的低胃肠道风险性，而吡罗昔康风险性最高。各类药物常用的NSAIDs胃肠道副作用的相对危险度的排序为：布洛芬、阿司匹林、双氯芬酸、萘普生、吲哚美辛、酮洛芬、吡罗昔康。第59页/共117页NSAIDs溃疡临床特点

胃溃疡多于十二指肠溃疡，溃疡较大、多发，多见于胃体大弯侧和胃窦部，可有食管溃疡或复合溃疡，多为难治性，易发生并发症。常为无痛性，多以严重出血或穿孔首发（50%-80%）。由于NSAID具有镇痛作用，故常为无痛性溃疡。第60页/共117页NSAIDs溃疡的高危因素

多种因素可增加NSAID溃疡及并发症发生的危险性,下列几项为应用NSAID的高危人群,临床上要予以重视①有消化性溃疡病史者，无论此时是否正在服用NSAID；②老年人尤其是70岁以上者；③大剂量NSAID的应用，或联合使用两种NSAID；包括NSAID和小剂量阿司匹林联用；④疗程过长；⑤同时服用抗凝剂华法林；⑥同时服用糖皮质激素；⑦严重伴随病；⑧高酸分泌；⑨H.pylori感染第61页/共117页应注意的几点:①近年来小剂量的阿斯匹林常用于预防血管病变，剂量虽小，但可以引起溃疡和出血。

阿斯匹林发生溃疡和出血与使用的剂量和用药时间长短有关，阿斯匹林抑制COX-1的时间可延续很长。

阿斯匹林抑制COX的持续时间：325mg为7-8天，80mg约为5天；有H.pylori感染时，持续的时间更长。

②阿斯匹林引起的溃疡出血，血小板抑制似为引致出血的重要原因，在发生出血时，应用PPI可使胃内pH大于6，对血小板凝聚和血浆凝结有利，同时，蛋白酶水解纤维凝块的作用处于不活动状态。而H2受体拮抗剂达不到pH大于6的水平。(英国消化内镜学会)

第62页/共117页NSAIDs所致消化性溃疡的防治重视高危因素对NSAIDs的选择应尽可能停用NSAIDs或减少NSAIDs剂量NSAIDs引起的胃黏膜可被胃内升高的pH所抑制用PPI治疗，胃或十二指肠溃疡的愈合可能不受或较少受到继续服用NSAIDs的影响，故当未能中止NSAIDs治疗时，应选用PPI进行治疗，高剂量H2受体拮抗剂一般为常规剂量的2倍.第63页/共117页

诊断溃疡

建议停用NSAID或阿司匹林停用NSAID维持NSAID

任何抗溃疡药物PPI4~8周（H2-RA或PPI）内镜复查胃溃疡的内镜复查胃溃疡的愈合情况愈合情况

未愈合愈合

如果溃疡愈合，可考虑停用NSAID维持治疗可考应用高选择性COX-2抑制剂虑COX-2抑制剂的应用说明：有关NSAID溃疡的治疗总结见图，由于H.pylori在NSAID溃疡中的作用尚不确定，故图中未列入H.pylori

检测和根除。第64页/共117页非H.pylori非NSAIDs溃疡病因和发病机制此型溃疡罕见，可能与应激等因素有关。ICU的重症患者常合并应激性溃疡，是引起消化道出血的危险因素。

应激性溃疡:如失血、休克等发生的病理生理是胃十二指肠黏膜的血流减少，黏膜缺血、低血流以及缺血再灌注后的自由基损伤（最基本条件）；胃腔内H+向粘膜内的反向弥散（必要条件）应用抑酸剂使胃内保持pH大于4，可以预防应激性溃疡的发生。

情绪因素:恐惧、焦虑、紧张导致迷走神经兴奋,Ach释放增加,胃肠道分泌增加,K+和H+分泌增加。第65页/共117页H.pylori和NSAID已被公认为PU两个主要病因，但并非所有溃疡均为H.pylori和NSAID所致。有证据表明，随着H.pylori感染率的下降，非H.pylori和NSAID相关溃疡的比例正逐渐增加。由于目前检测H.pylori的许多方面敏感性均未达到100%，容易漏诊，而NSAID或阿司匹林又是患者可随意获得的非处方药，患者常遗忘或隐瞒NSAID服用史，因此，对于这类溃疡的病因仍应首先考虑H.pylori和NSAID。此外还应考虑一些少见的高酸分泌、高胃泌素分泌综合征以及克罗恩病、甲状旁腺功能亢进症等胆汁反流也可能是非H.pylori和非NSAID溃疡的病因。第66页/共117页治疗在非H.pylori和非NSAID溃疡中，对于Zollinger-Ellison综合征的治疗；当难以找到溃疡的病因时的治疗在以胆汁反流为主要病因的患者的治疗卓-艾综合征：胃窦G细胞增生或分泌胃泌素的肿瘤引起的高胃泌素血症伴大量胃酸分泌，引起的多发性，难治性消化性溃疡。第67页/共117页质量泵抑制剂在消化性溃疡中的应用和进展第68页/共117页1、质子泵的结构、功能和作用机制结构功能作用机制第69页/共117页2、几种PPI介绍奥美拉唑（OM）①由人体小肠吸收，95%与血浆蛋白结合，平均半衰期为60min；②人体研究，OM80%代谢产物由肾脏排出，20%由粪便排出，由尿内排出的原药小于1%；③其代谢产物排出受肾功能影响，但由于其代谢产物不具备OM的药理作用，所以肾功能不者不必减量；④肾透析液中不能测出OM，所以透析患者也不需加量；⑤不易透过血脑屏障，对中枢神经系统无影响；⑥首次服用F为35%，多次服用可提高F；⑦OM剂型不可随意破坏，否则影响疗效，如胶囊在pH6时才溶解；⑧宜空腹服用，食物可明显影响吸收速度第70页/共117页兰索拉唑（Lan）

①人体研究，Lan的血液中半衰期为1.3-1.7h；②老年人半衰期为2h左右，严重肝病半衰期为7h；③约14%-23%药物以羟基化和非羟基化形式排出，尿中不能排出原型药物；④口服Lan后抑酸作用与剂量呈正相关，口服Lan30mg第一天的酸排量为50%；⑤胃蛋白酶原分泌也受抑制，但当剂量大于60mg/d，其抑酸作用不再加强。第71页/共117页泮托拉唑（Pan）

①平均半衰期为1.3h；②药物的98%与血浆蛋白结合，主要在肝内代谢，代谢产物由肾排出，极少的原型药物由肾排出；③肾功能受损者老年人对药物代谢的影响不太明显；④严重肝病会影响本药代谢，由于Cmax仅增高50%左右，因此一般不需改变剂量。第72页/共117页埃索美拉唑（Eso）

①OM是R型和S型两种光学异构体的混合物（1：1），而Eso是单一的S型异构体。S型异构体其F和血浓度较OM的R型为高，所以药效也高而持久；

②Eso全部由肝细胞色素P450酶代谢，由于S型在肝内的内生清除率较R型为低，所以其血浓度高而持久；

③本品口服吸收比较一致，个体差异较小，；

④肾功能不全与轻中度肝损害不需减量，严重肝损患者酌情减量；

⑤本品治疗酸相关性疾病疗效优于OM。

第73页/共117页雷贝拉唑（Rab）①作用强，抑酸作用比OM强3倍；②作用快：因本药的解离系数最大；（Rab5.0OM4.0Lan3.8Pan3.0）实验证明：应用PPI后几乎完全抑制H+-K+-ATP酶，所需时间Rab5min;OM30minLan30minPan45min③Rab的代谢以非肝细胞细胞色素P450酶代谢为主，因此药物间的相互作用影响极小；④个体差异小。第74页/共117页药代动力学比较药代动力学呈线性F受抗酸药影响受食物影响个体差异OM否渐增不知否大Lan否稳定是是大Pan是稳定否轻度小第75页/共117页药物间相互作用华法令苯妥英钠地高辛安定避孕药茶碱OM血浓度半衰期F半衰期无无Lan血浓度血浓度无无血浓度血浓度Pan无无无无无无有报道OM代谢受酮康唑的抑制，因酮康唑可明显抑制OM磺基化合物的形成。

第76页/共117页3、关于PPI在临床应用中的几点看法一般讲，消化性溃疡的治疗要求pH＞3，GERD治疗要求pH＞4，H.pylori感染治疗要求pH＞5，消化道出血的要求pH＞6，按上述要求，合理使用PPI均能达到治疗要求，因此疗效均较好。但Rab及Eso的症状缓解速度优于其他3类。第77页/共117页不良反应与PPI的选择

①总的看来，PPI的ADR较少，患者在短疗程或长疗程中对药物的耐受性均较好。一般不良反应以便秘、腹泻、呕吐、头晕等多见，发生率为0.5%~3%，且程度较轻，大多不需停药或减量；

②对老年人及肾功能不全患者一般不需减量使用；

③对肝功能中度损害者，一般不需减量，由于多种PPI均通过肝脏细胞色素P450（CYP）代谢。OM主要经过CYP2C19代谢，Lan主要经过CYP2C19和CYP3A4代谢，Pan主要经过CYP2C19代谢。因此在重度肝损害患者使用PPI时，应适当注意观察或选用Rab，因为后者代谢主要途径为非细胞色素P450酶。第78页/共117页④在酸相关性疾病疼痛明显，为迅速缓解症状时可选项用抑酸作用迅速的Rab或Eso；⑤与有关药物合用时应合理选药、避免引起药物相互干扰，由于Rab是非酶代谢，所以无药物间相互干扰；⑥若临床上出现疗效不佳，应考虑受CYP的基因多态性造成的个体差异，Rab最少受此基因多态性的影响；⑦大量实验与临床资料证实PPI与类癌无必然联系。应用PPI后胃液中细菌数量增加，但亚硝胺含量并未见增加。第79页/共117页PPI与H.pylori治疗：目前临床上PPI已用作H.pylori根除治疗并作为三联或四联疗法中的主要药物之一。使用PPI的H.pylori根治方案多为7-10天疗法，根除率达85%-90%。第80页/共117页自学内容

①

抗酸药

上世纪70年代前主要依赖抗酸药和抗胆碱药

抗酸药代表药物（均少用）:胃舒平

(含氢氧化铝、三硅酸镁、氧化镁)

第81页/共117页铝碳酸镁药理作用：中和胃酸；吸附和结合；粘膜保护；促进胃粘膜内表皮生子释放。药物相互作用：与酸性药物合用，抗酸活性下降；影响或干扰其它药物的吸收如四环素、环丙沙星、氧氟沙星、含铁药物、抗凝药、地高辛、H2RA

等。第82页/共117页抗酸药不能有效缓解胃炎症状抗酸药（如铝镁制剂）主要作用是中和吸附胃酸，仅适用于胃酸分泌增加的患者抗酸药（如铝镁制剂）无促进胃肠动力作用，对动力障碍无效有些抗酸药(阿托品)通过阻断乙酰胆碱与受体的结合而减少胃酸的分泌，但胃酸减少过多不利食物的正常消化；同时会松弛消化道平滑肌，减弱胃肠运动，因此对动力障碍性的疾病不利

1.莫剑忠等上海第二医科大学附属仁济医院消化科

2.杭州医学高等专科学校校报，2001，22（6）：313第83页/共117页②抗胆碱药代表药物：阿托品、普鲁苯辛。壁细胞和外分泌腺体以M1受体为主，抑制胃酸分泌，抑制胃肠运动等。第84页/共117页③H2RAH2RA

是消化性溃疡病治疗中的一个里程碑。代表药物西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、罗沙替丁和尼扎替丁。与组胺选择性竞争结合壁细胞上的H2

受体，抑制食物，组胺及胃泌素引起的胃酸分泌。西米替丁：200mg，早、中、晚餐时服用，400mg睡前再服用雷尼替丁：150mg，每日2次。法莫替丁：20mg，每日2次。第85页/共117页近有认为：晚间一次服用一日量，白天不服药，仍可达到相同疗效。即西800mg，雷300mg，法40mg。由于夜间胃酸较多，白天进食可稀释胃酸故胃酸酸度不会很高。第86页/共117页H2RA均经肝代谢，主要由肾排。阻断心肌的H2受体，可引起心动过缓、传导阻滞和房室分离；药物通过血脑屏障过多时，阻断中枢CNS的H2而出现乏力、头痛、烦躁、定向障碍、肌肉抽搐等。第87页/共117页西米替丁第一个进入临床。其不良反应：①恶心、呕吐、便秘、或腹泻；②可逆性肾毒性；③肝毒性；④对骨髓的抑制用；⑤抗雄激素作用；⑥可透过血脑屏障，出现精神错乱、语言不清、乏力、头痛等中枢作用。本品为肝药酶抑制剂，合用心得安、苯妥英钠、苯二氮卓类、茶碱类、华法林，可使后者的血药浓度升高。第88页/共117页西米替丁的抗雄性激素的作用，可引起男子乳房发育、阳痿、性欲减退、精子减少、停药后可恢复。第89页/共117页雷尼替丁（呋喃硝胺）：为长效的H2RA作用强于西米替丁5-8倍，本品与西米替丁不同点：①对内分泌激素几乎无影响，②分子量大，不易通过血脑屏障，很少引起精神症状，③与肝细胞色素P450的亲和力小，因而不干扰华法林、安定、茶碱等在肝中的代谢。第90页/共117页法莫替丁：作用强于雷尼替丁6-10倍。对胃酸的抑制作用能维持12h以上，不抑制雄激素不影响肝功不抑制肝药酶第91页/共117页罗沙替丁和尼扎替丁是两种新的H2RA，对肝药酶几乎无作用，因此与大多数药物无相互作用。(注意混淆于替扎尼定-中枢性肌松药)第92页/共117页④丙谷胺：为胃泌素受体拮抗剂，少用。⑤

80年代，H+-k+-ATP酶抑制剂（PPI）问世，抑酸作用强大持久。代表药物：奥美拉唑、兰索拉唑，雷贝拉唑，泮托拉唑第93页/共117页奥美拉唑本药呈弱碱性，由血液吸收进入壁细胞后，特异性浓集于分泌管和管泡内；在酸性条件下，该药分为次磺酰胺，后者与H+-k+-ATP酶（质子泵）的-SH结合，不可逆抑制于壁细胞分泌胃酸终末步骤中的关键酶的活性，壁细胞内的H+不能转移至胃腔，胃酸合成受阻，作用长达72小时。新酶生成后，壁细胞才恢复泌酸功能。（该酶4天即完成更新1次，故副作用少）F为35%第94页/共117页此外：显著抑制基础胃酸分泌以及组胺和食物等

刺激引起的胃酸分泌。血药浓度已检测不出时仍能发挥作用。奥美拉唑最早应用于临床，是治疗胃、食

管反流性疾病的首选药物。本品有酶抑作用，如双香豆素、安定、苯妥英钠、华法林、硝苯地平、茶碱，其T1/2可延长。

第95页/共117页临床应用十二指肠溃疡卓-艾综合征胃溃疡反流性食管炎静注可用于消化性溃疡的急性出血第96页/共117页

新品种：兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑

不直接作用于质子泵，活性代谢物发挥

作用，生物利用度进一步提高。

兰索拉唑在壁细胞微管的酸性环境中，

形成亚磺酸胺，泮托拉唑被激活为环次

磺胺。

第97页/共117页兰索拉唑继奥美拉唑后一种新的PPI；结构很相似，均为苯并咪唑环，本药在吡啶环上多了一个氟，亲脂性强，亲和力强。抑酸作用显著，本药对乙醇性胃粘膜损伤及酸分泌亢进为主要原因的十二指肠溃疡优于法莫替丁或奥美拉唑。第98页/共117页雷贝拉唑苯并咪唑类；抑酶作用具有可逆性；抑酸作用强于奥美拉唑；与奥相比：本药更快地更彻底地与酶分离，从而更快地实现胃酸分泌抑制作用的恢复。第99页/共117页泮托拉唑该药在酸性环境中比同类药更为稳定；与质子泵高度的选择性：该药被激活后仅与质子泵上活化部位的两个点结合，（而奥和兰则显示更多的与活化无关的结合位点）；F为80%；对P450的抑制作用弱，不易与其它药物发生相互作用。第100页/共117页综上所述

抑酸剂

H2RA和PPI

是最主要药物。

抗胆碱能药和促胃泌素受体阻断药疗效不理想，已很少应用。

第101页/共117页

特别指出：PPI

对持续服用NSAID的胃溃疡、难治性溃疡

及十二指肠溃疡的治疗效果优于H2RA。

是目前抑制胃泌素瘤病人胃酸分泌和溃疡

愈合最有效的药物。

控制胃、十二指肠溃疡出血，作用需在

pH＞6时才发挥。第102页/共117页H2RA的最长作用为4h，而奥美拉唑的持续时间2-3天，英国消化内镜学会制定的出血诊疗指南：推荐PPI，快速升高pH＞6.0，并能持续维持（而H2RA不能可靠和恒定升高pH＞6.0）第103页/共117页⑥增强粘膜防御力的药物（胃粘膜保护药）：目前主要有：前列腺素E类；硫糖铝铋剂：胶体次枸椽酸铋、胶体果胶铋；氨基酸类药物谷氨酰胺。第104页/共117页

硫糖铝

硫糖铝是硫酸蔗糖和氢氧化铝的复合物，无抗酸作用。

机制：

酸性条件下分解，八硫酸蔗糖分子带阴电荷，凝聚成糊状粘稠物，粘附在粘膜表面；

与炎性组织的蛋白质结合形成大分子复合物，覆盖溃疡面，阻止胃酸、胃蛋白酶和胆汁酸对溃疡的渗透。

第105页/共117页

促进胃黏膜液和碳酸氢盐的分泌，促使前

列腺素的合成

激活巨噬细胞，刺激