疾病状态下的药代动力学演示文稿

疾病状态下的药代动力学演示文稿1现在是1页\一共有96页\编辑于星期二（优选）疾病状态下的药代动力学现在是2页\一共有96页\编辑于星期二临床药代动力学的由来苯巴比妥减弱氯丙嗪的睡眠作用

——发现药物代谢酶的诱导作用士的宁所致痉挛死亡的性别差

——药物代谢酶活性的性别差

3

早期药物疗效的差异主要来源于人体对药物的敏感度

之后药物作用和毒性反应的差异更多的来源于作用部

位的药物浓度——药动学的差异引言现在是3页\一共有96页\编辑于星期二研究和学习的意义对自身健康的重视

对于治疗过程生活质量的提高

患者自身对医疗知识水平的提高医疗体制的改革，保险制度的规范化

提高药物治疗的有效性保证患者用药的安全性

重视治疗费用的经济性4现在是4页\一共有96页\编辑于星期二

临床药代动力学的定义

临床药代动力学是应用药代动力学的原理，研究人体对药物的作用，阐明药物及制剂在人体内的吸收、分布、代谢、排泄的规律，以及内部因素（生理、病理和遗传）、外部因素（药物剂型、给药方式和饮食）与药效之间的相互关系。对患者实施个体化药物治疗，以期达到药效的个体差异最小化，毒副反应发生率最低化。5现在是5页\一共有96页\编辑于星期二66模型框图药时曲线给药方式恒速静脉点滴静脉注射血管外给药恒速静脉点滴静脉注射血管外给药ka药代动力学表达形式现在是6页\一共有96页\编辑于星期二药动学方程（一室模型）7静脉注射持续点滴口服给药现在是7页\一共有96页\编辑于星期二

★吸收速率常数（ka

）

★生物利用度（F）

★

分布容积（Vd=D/C）

★消除速率常数

（ke）

★半衰期（t1/2=0.693/ke）

★全身清除率（Cltot=k0/Css）

8药代动力学的基本参数

现在是8页\一共有96页\编辑于星期二药物的体内过程

吸收(Absorption)分布(Distribution）代谢(Metabolism）

排泄(Excretion)9引言现在是9页\一共有96页\编辑于星期二10药物的体内过程分布代谢吸收排泄现在是10页\一共有96页\编辑于星期二

人体对药物吸收过程的影响肠胃蠕动速度

11机体对药物体内过程的影响

机体局部的因素胃肠内的pH值首过效应胃排空速度吸收面积、血流量、药物浓度对药物解离度的影响代谢酶的量和活性对药物作用的影响现在是11页\一共有96页\编辑于星期二

不同的给药途径，其吸收速度顺序

吸入速度：舌下直肠肌注皮下口服皮肤12由于局部血流的不同，导致药物的达峰时间不同现在是12页\一共有96页\编辑于星期二胃肠道的pH值

药物的被动吸收均以分子状态通过膜屏障

大多数药物为有机弱酸或弱碱，解离度影响药物的吸收解离度与药物所处环境的pH值

13弱酸性药物弱碱性药物HA=H++A-BH=H++B-现在是13页\一共有96页\编辑于星期二

例如：甲磺丁脲为弱酸性pKa=5.4

血液中的pH=7.4

胃液中的pH=1.4

在两种体液分子浓度相同时，血液中的离子浓度是胃液的多少倍14血液中10pH-pKa=[A-][HA]10pH-pKa=[A-][HA]10=1000010010=0.01100胃液中100万倍现在是14页\一共有96页\编辑于星期二巴比妥类药物（pka=7）中毒时，为了加速药物的排泄，我们可采什么方法？

151、碱化血液和尿液2、口服活性炭（活性炭加在山梨醇

溶液中）现在是15页\一共有96页\编辑于星期二16胃肠道pH胃1-2十二指肠5-6空肠6-7回肠7-8结肠6-7胃肠道的pH值现在是16页\一共有96页\编辑于星期二首过效应

药物在经过吸收过程中进入循环前，由于代谢酶的作用而消失，以及与p-AG特异性结合后，重新泵回吸收部位不能进入循环系统，使药物吸收率的明显降低的现象。

可分为：

①肠道首过效应5-FU

②肝首过效应大多数从肝脏代谢的药物

③肺首过效应氯仿

17现在是17页\一共有96页\编辑于星期二药物代谢酶乙酰羟基洋地黄毒甙，普鲁卡因脱羟酶阿司匹林，氯贝丁酯，匹氨西林酯酶乙醇醇脱氢酶氨基水杨酸，异烟肼、磺胺类药乙酰化酶地昔帕明N-脱甲基酶炔雌醇CYP450、硫酸转移酶氟西泮、非那西丁CYP450异丙肾上腺素，扑热息痛硫酸转移酶吗啡、睾丸素葡萄糖醛酸转移酶环孢霉素、奥索地平CYP3A418肠内代谢的药物现在是18页\一共有96页\编辑于星期二

P-gp是多药耐药基因（MDR1）的表达产物，分子量为170000，是ATP结合式转运体家族重要成员。存在于肠上皮细胞、血脑屏障、内皮组织、肝细胞和肾小管的细胞膜上。

其在肠壁细胞膜内与药物结合后，再通过肠壁将进入肠壁细胞的药物释放于肠道内，减少药物在肠内的吸收。

例如减少地高辛、环孢霉素的吸收增加紫杉醇的外排19P-糖蛋白现在是19页\一共有96页\编辑于星期二胃排空速度(GER)因素GER因素GER1、胃内容量4、药物的摄入小↑抗胆碱药↓大↓↓麻醉性镇痛药↓2、饮食组分胃复安↑脂质↓↓5、体位（侧卧位）↓蛋白↓6、精神紧张↑高淀粉↓7、疾病高渗透压↓↓急性腹痛↓↓酒精小量↑开腹手术↓↓

大量↓胃溃疡↓冷水↓十二指肠溃疡↓3、胃内pH上升↑头疼↓外伤、疼痛↓20现在是20页\一共有96页\编辑于星期二膜屏障血浆蛋白体液的pH局部的血流速度21

对于分布的影响现在是21页\一共有96页\编辑于星期二血液组织的屏障

血脑屏障（BBB）

血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。只有脂溶性高的小分子药物才能通过血脑屏障，当有炎症发生时，增加小分子物质的通透性。同时也有载体的参与,如像p-糖蛋白的存在,使泵入的药物重新泵出来,

BBB对于保护脑组织有重要的意义

22现在是22页\一共有96页\编辑于星期二胎盘屏障

胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障可经口服吸收的药物几乎都能通过胎盘屏障进入胎儿，只是进入程度和速度的不同脂溶度、分子大小是主要影响因素(MW600易通过；>1000不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解胎盘有代谢（如氧化）药物的功能转运方式主要以简单扩散

23现在是23页\一共有96页\编辑于星期二血-眼屏障

血-关节囊屏障24现在是24页\一共有96页\编辑于星期二25蛋白结合率

可逆性

药物的结合型与游离型呈动态平衡结合物的药理活性暂时消失，储存于血液中特异性低

血浆蛋白可以与不同的药物结合，不同的药物的蛋白结合率有

明显的差异竞争性

药物间或药物与内源物间的蛋白结合可能出现竞争和置换饱和性现在是25页\一共有96页\编辑于星期二血浆白蛋白

血浆白蛋白的浓度存在着明显的个体差异，且白

蛋白浓度与药物的非结合型药物浓度无相关性。

α1-酸性糖蛋白

其浓度仅为白蛋白的1/50-1/60，容易引起饱和，

因此，对于与α1-酸性糖蛋白结合的药物更易该引起

游离药物浓度变化26现在是26页\一共有96页\编辑于星期二白蛋白结合——酸性药物1酸性糖蛋白或脂蛋白结——碱性药物球蛋白——许多内源性物质及维生素等27选择性结合现在是27页\一共有96页\编辑于星期二特殊组织的结合

碘甲状腺

硫喷妥钠脂肪

四环素骨骼

地高辛心肌28现在是28页\一共有96页\编辑于星期二药物代谢过程酶的作用（蛋白的量和活性）

脂溶性药物

第一相反应（氧化、还原、水解反应）

第二相反应（葡萄糖醛酸化、硫酸化、氨基酸化、乙酰化、谷胱甘肽化）

水溶性代谢产物

尿和胆汁排泄29现在是29页\一共有96页\编辑于星期二30药物氧化代谢

细胞色素P450单氧化酶系非微粒体酶单胺氧化酶现在是30页\一共有96页\编辑于星期二31CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6CYP2E1现在是31页\一共有96页\编辑于星期二细胞色素P450代谢酶的特点主要存在于微粒体内少数存在于其它核膜中在肝脏的活性特别强为其它脏器的3-30倍其中CYP3A活性在小肠也特别高分子多样性同一类酶有多个分子种类只氧化脂溶性药物基质特异性差一种酶可代谢多个药物一个代谢途径可有多个酶参与活性可被多个化合物诱导活性容易被其它化合物所抑制32现在是32页\一共有96页\编辑于星期二人类肝药酶活性的影响因素影响因素活性的变化低蛋白饮食低下高蛋白饮食增加高龄低下-不变妊娠低下-不变吸烟增加一些水果蔬菜增加甲状腺功能低下低下肝硬化低下肾病不变-低下癌症不变-低下糖尿病不变-低下33现在是33页\一共有96页\编辑于星期二

药物的排泄尿中排泄

肾小球滤过（40埃）肾小管分泌肾小管再吸收胆汁中排泄

代谢产物的硫酸化葡萄糖醛酸化等排泄后在肠道吸收——肠肝循环非胆的消化道排泄

唾液胃液胰液肠液

其它途径

汗腺乳腺

34现在是34页\一共有96页\编辑于星期二35局部血流速度现在是35页\一共有96页\编辑于星期二36综上所述，影响药物的体内药代动力学主要原因在于：

1）肝脏代谢酶活性2）肝血流的变化3）血浆中药物蛋白结合率；4）药物局部环境的pH5）肾脏血流的变化现在是36页\一共有96页\编辑于星期二疾病状态下的药代动力学

肝病肾病循环系统疾病内分泌系统疾病37现在是37页\一共有96页\编辑于星期二肝病状态下的药代动力学38现在是38页\一共有96页\编辑于星期二主要内容肝脏的生理结构疾病状态下的病理过程与药代动力学相关因素药动学参数与肝功检查值对于肝病患者用药时的注意点肝病状态下的药代动力学39现在是39页\一共有96页\编辑于星期二肝脏的解剖位置40现在是40页\一共有96页\编辑于星期二肝脏的组织学结构41现在是41页\一共有96页\编辑于星期二肝内血流（胆汁）走向42毛细胆管胆小管胆管现在是42页\一共有96页\编辑于星期二肝外胆道43现在是43页\一共有96页\编辑于星期二肝脏的血液供应及血流动力学

肝脏是体内实质器官中血供最为丰富，代谢率最高的器官，

血流量约占心血流量的25%，约为1-1.3ml/min/g肝重，全身

血量约每两分钟流经一次肝脏的血流量主要受肝动脉和门静脉双重供应，肝动脉占

25%,门静脉占

75%肝脏的血流也受体液、神经和肝血窦内压力等因素的调

节。

当病态时，门脉和肝动脉的的血流比例可能发生变化。门

静脉和肝动脉间有一定的代偿互补机制，门静脉的血供可

以相当程度地补偿肝固有动脉的供给，但肝动脉不能完全

补偿减少的门静脉血流44现在是44页\一共有96页\编辑于星期二作用于肾上腺素受体的血管活性药物对肝血流的影响药物机制作用肾上腺素兴奋α1、α2及β1、β2受体小剂量扩张肝动脉、缩门静脉，大剂量收缩肝动脉、肝窦，减少肝血流量去甲肾上腺素兴奋α1，α2及β1受体缩肝动脉、门静脉及肝窦，减少肝、肠、脾血流量异丙肾上腺素兴奋β1、β2受体扩肝动脉及肠、脾容量血管，对门静脉无直接作用阿拉明兴奋α1，α2及β1受体肝动脉、门静脉的阻力血管及容量血管均收缩多巴胺兴奋多巴胺及α1、β1受体小剂量扩张容量血管，大剂量缩肝动脉、门静脉酚妥拉明非选择性拮抗α受体阻止肝动脉、门静脉收缩酚苄明相对选择阻断α1受体全身动脉和门静脉压下降，肝窦扩张柳丁胺醇选择性兴奋β2受体剂量依耐性肝动脉扩张普萘洛尔非选择性拮抗β受体降低肝动脉及肝窦的扩张反应45现在是45页\一共有96页\编辑于星期二肝脏的主要生理功能肝脏的造血功能

当造血需要增加过高超过骨髓造血能力的时候，肝脏可以补偿性造血内分泌功能

肝脏存在APUD细胞又产生胰岛素、绒毛膜促性腺激素及促肾上腺皮质激素等细胞，也可以提供一些激素合成的底物肝脏的免疫功能

肝脏存在的枯否细胞，肝内的内皮细胞和Pit细胞及含有的IgG、IgA、IgM等多种分泌细胞为肝脏的免疫功能发挥作用营养物质代谢功能合成胆汁功能

蛋白质合成功能生物转化功能46现在是46页\一共有96页\编辑于星期二肝脏与药物的代谢相关的功能胆汁分泌起着重要的作用肝细胞分泌的胆汁达600-1200ml/天,是促进脂类的消化和吸收是磷脂和胆固醇合成的重要场所在蛋白质的合成和分解过程中起着重要作用

除了合成自身的蛋白质以外，还合成大部分血浆蛋白质,占全身总蛋白量的40%以上另外，组织中含有丰富的氨基酸代谢酶，氨基酸代谢活跃生物转化（包括药物、毒物、外来物）47现在是47页\一共有96页\编辑于星期二反应辅酶或结合物细胞内定位第一相反应氧化反应细胞色素P450NADPH.O2

微粒体胺氧化酶黄素辅酶线粒体脱氢酶类NAD+

线粒体或胞液还原反应NADH或NADPH内质网水解反应胞液或微粒体第二相反应结合反应转葡糖醛酸酶活性葡糖醛酸(UDPGA)微粒体转硫酸酶活性硫酸(PAPS)胞液谷胱甘肽转硫酶谷胱甘肽(GSH)胞液乙酰基转移酶乙酰CoA胞液酰基转移酶甘氨酸线粒体甲基转移酶S-腺苷甲硫氨酸(SAM)胞液与微粒体肝的生物转化反应48现在是48页\一共有96页\编辑于星期二49常见肝脏疾病病毒性肝炎（甲、乙、丙、丁、戊型）免疫性肝炎药源性肝炎脂肪肝肝硬化肝癌临床表现

黄疸、肝肿大、门脉高压、腹水、肝性脑病和肝衰竭现在是49页\一共有96页\编辑于星期二慢性病毒性肝炎是指既往有乙型、丙型、乙型重叠丁型肝炎病毒感染半年以上，并有肝炎临床表现者。组织学检查可显示不同程度的肝细胞坏死和炎症乙型肝炎病毒进入靶细胞胞浆后侵入肝细胞核，在体内复制的病毒经单核/巨噬细胞吞噬、加工、递呈进而激活免疫应答反应，诱发肝脏的免疫病理损伤丙型肝炎病毒进入细胞后的复制过程，可直接损伤肝细胞，同时诱导免疫病理损伤，以及机体对病毒的某些病毒成分发生的自身免疫反应50常见肝病现在是50页\一共有96页\编辑于星期二根据肝组织的损害程度分级（慢性肝炎）轻度表现为门管区炎症，有中性细胞和浆细胞浸润，肝小叶保持完整，肝小叶内可有轻度肝细胞变性或点状坏死中度炎症可见门管区扩大，有大量淋巴细胞和浆细胞浸润，炎性细胞浸润至门静脉周围，使肝界板破坏，侵入肝小叶。肝细胞可有嗜酸性变，气球样变等改变，肝小叶受累范围和程度不匀，常成灶性分布，结缔组织增重症时，肝细胞坏死融合成带形成桥接坏死，这种病变多发展成肝硬化51现在是51页\一共有96页\编辑于星期二52肝功能不全的分级方法1、采用生化指标，常用指标ALT或AST、ALP、BIL2、Child-Turcotte（CT)评分3、Child-Turcotte-Pugh（CTP)评分4、Mayo评分5、ModelforEnd-stageLiverDisease（MELD）评分------朱珠等，肝功能不全分级方法概述，中国药师；2012：15（3）：418现在是52页\一共有96页\编辑于星期二自身免疫性肝炎（AIH）定义：是一类以自身免疫反应为基础，以高丙种球蛋症、高血清自身抗体为特征肝脏炎症性病变。

病理：门管区大量浆细胞浸润，并向周围肝实质侵入行程界板炎症是主要特征。肝小叶内可见点状或片状或碎片状坏死，病情进展时也可出现桥接坏死，但门管区炎症一般不侵犯胆管系统，无脂肪变性及肉芽肿，除最轻症外几乎所有的AIH都存在不同程度的的纤维化，严重病例可有肝硬化。当用免疫抑制剂治疗炎症可以改变，可恢复到正常至静止期53现在是53页\一共有96页\编辑于星期二药物源性肝炎定义是指在使用某种或几种药物后，由药物本身或其代谢产物而引起的不同程度的肝损害发病机制

*

药物代谢异常

I相反应中，最重要的肝药酶P450酶，受许多因素的影响，解毒的速度变慢或毒性诱导酶速度加速；II相反应中还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等绝对或相对不足影响药物毒性代谢产物的生物转化，产生肝毒性

*

免疫反应药物或代谢产物与肝内某些特异性蛋白结合成抗原诱导免疫应答，导致肝脏免疫病理损伤

*

遗传因素，CYP450多态性影响药物或毒性代谢产物转化速度，导致毒物蓄积，产生肝脏损伤54现在是54页\一共有96页\编辑于星期二脂肪性肝病定义以肝细胞脂肪变性和脂肪蓄积为病理特征，无过量饮酒史的临床综合征，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化

单纯性脂肪肝

肝细胞脂肪变>30%，无明显炎症、坏死和纤维化，视可见脂肪病变

的多少分为轻、中、重

脂肪性肝炎

以肝细胞大泡性脂肪变为主，肝细胞呈气球样变，甚至伴有不同程

度的坏死，小叶内混合性炎症细胞浸润，是进展为肝硬化的关键期

脂肪性肝纤维化和肝硬化肝腺泡形成广泛窦周纤维化，继而出现局灶性或广泛门静脉周围纤

维化，再出现局灶性或广泛桥接纤维化，而后出现脂肪性肝硬化55现在是55页\一共有96页\编辑于星期二肝硬化定义是有不同原因引起的慢性、进行性、弥漫性，在肝细胞广泛变性和坏死基础上产生肝纤维组织弥漫性增生，并形成再生结节和假小叶，导致肝小叶正常结构和血管解剖的破坏，至晚期出现肝功能衰竭，门脉高压，和多种并发症的肝病肝脏

在肝细胞坏死的基础上，小叶结构塌陷，弥漫性纤维化及肝脏结构破坏，代之以纤维包裹的异常肝细胞结节。根据结节的形态可分为：小结节型肝硬化（酒精性和淤血性）、大结节型肝硬化（慢性乙肝、丙肝继发的肝硬化)和大小结节混合型肝硬化(α1-AT缺乏症，有些Wilson病和一些乙肝继发的肝硬化）脾

常中等肿大，门静脉压增高，脾慢性淤血，脾索纤维组织增生所致56现在是56页\一共有96页\编辑于星期二胃肠道

由于门脉高压，食管、胃底和直肠粘膜下层静脉曲张、淤血。胃肠粘膜常因淤血、水肿而增厚，常伴有慢性炎症肾脏

乙肝引起的肝硬化由于乙肝抗原-抗体循环免疫复合物形成的免疫损伤，造成膜增殖性和系膜增殖性肾小球肾炎和肾小球硬化。门脉的增高使肾小球入球动脉痉挛，随着肾小球血流量的减少，可导致肾小管变性坏死，由于肝硬化时胆红素在肾小管沉积，胆栓形成，引起肾小管变性、坏死，导致急性肾功能衰竭57现在是57页\一共有96页\编辑于星期二肝病的临床特点初发时较为隐蔽

在一般的生化检查中,指标并无明显的异常，但实际上多有不同程度的肝细胞损坏临床的表现从几乎无症状到肝功能衰竭检验结果往往同临床表现有些差异

58现在是58页\一共有96页\编辑于星期二59黄疸

黄疸是由血液中的胆汁色素、胆红素的不正常增高引起的皮肤、巩膜的黄色改变。

其原因是由于在胆汁的分泌和排泄过程受到阻碍，过量的胆红素逆流入血所致。

肝细胞发炎或其他异常可阻碍胆红素分泌入胆管，导致血中胆红素水平升高；另一方面，肝外胆管由于结石或肿瘤阻塞和较为少见的大量红细胞破坏，也可引起高胆红素血症。血浆中总胆红素＞34mol/L时出现显性黄疸大量的游离胆红素存在于血浆中，与药物竞

争结合蛋白，使药物游离浓度增高，影响药

物代谢

常见临床症状现在是59页\一共有96页\编辑于星期二60肝肿大肝脏增大（肿大）意味着肝脏病变。

但实际上，许多肝病病人的肝脏还是在正常大小范围，甚至有缩小。肝大通常无临床表现，但如果肝脏增大明显，可引起腹部不适，如胀满感。如果发现肝增大迅速，可有触痛，临床上通常通过腹壁触摸肝脏来了解肝脏的大小和质地，判断肝脏病变。

通常肝炎症、脂肪浸润、充血或早期胆管梗阻而增大的肝脏触之柔软，肝硬化时增大的肝脏触之较硬且不规则，而肝癌则表现为局限性肿块。

现在是60页\一共有96页\编辑于星期二61

门脉高压症

最常见的导致门静脉高压的原因是肝硬化引起的

血流阻力增加。

门静脉高压导致静脉血管增多、变粗（叫做侧支血管）

以沟通门静脉系统和体循环。这些血管绕过肝脏运送血流，

因为这些旁路，正常时经肝脏分解、排泄物质得以直接进

入体循环。

门静脉高压导致的门静脉-体循环旁路，而使经肝脏代谢的药物不经肝脏代谢，直接进入体循环，而导致药物代谢速率下降，半衰期延长，可能出现药物疗效增加，甚至出现毒副反应现在是61页\一共有96页\编辑于星期二62腹水

腹水是液体在腹腔的聚积。腹水倾向于以长期（慢性）的形式存在，最经常发生于肝硬化，特别是酒精性肝硬化。非肝脏疾病如癌症、心衰、肾衰竭和结核病也可引起腹水。肝病患者，液体由肝、小肠表面漏出，往往由多种原因联合作用而致，包括门静脉高压，血管保留水分能力降低，管理体液的激素和化学物质变化等。

腹水的多少将影响到水溶系药物的分布容积。

现在是62页\一共有96页\编辑于星期二63肝性脑病

肝性脑病（也称做门静脉系统脑病、肝昏迷）是

由于严重肝病引起的，以代谢紊乱为基础、中枢神

经系统功能失调的综合症。由于肝损害，经由肝脏代谢或排泄的毒素，不能

被排除，同时，由于门静脉-体循桥的建立使某些毒素

可绕过肝脏进入体循环，毒素进入大脑而影响其功能。通常认为蛋白质降解产物，如氨的浓度增加，可

能是主要原因。肝性脑病通常是慢性肝病患者在一些增加肝功能

损害的事件触发，如急性感染或酗酒，消化道大出血，

进食过多蛋白，增加了血中蛋白降解产物的水平。另

外，某些药物，特别是某些镇静剂、止痛药和利尿剂

也可诱发肝性脑病。消除这些诱因，脑病可得到缓解。

现在是63页\一共有96页\编辑于星期二64肝功能衰竭肝功能衰竭(hepaticfailure)肝细胞受到广泛、

严重损害，机体代谢功能发生严重紊乱而出现的临

床综合征，简称肝衰竭。

临床表现：肝性脑病、腹水、黄疸、出血、

脑、肺水肿等任何类型的肝脏疾病，包括病毒性肝炎、肝硬

化、酒精或药物（如解热镇痛剂）性肝损害均可导

致肝功能衰竭。现在是64页\一共有96页\编辑于星期二65已有文献报道证实，肝脏疾病可以改变药物吸收和处置（PK），也可以改变其有效性和安全性（PD）

慢性乙肝病毒和丙肝病毒性肝炎，

急性丁型肝炎或急性戊型肝炎、

酒精性肝病药源性肝炎

原发性胆汁性肝硬化

黄疸

α1-抗胰蛋白酶缺乏症等肝病现在是65页\一共有96页\编辑于星期二肝细胞损害引起的生理功能障碍代谢障碍

糖代谢可导致低血糖蛋白代谢主要是低蛋白血症电解质代谢紊乱钠、水储留胆汁分泌和排泄障碍

可产生高胆红素血症和肝内胆汁淤积凝血功能障碍

凝血因子在肝脏的合成减少，同时激活的凝血因子，在肝脏灭活清除减少，可诱发DIC生物转化功能障碍

药物代谢障碍解毒功能障碍激素灭活减弱66现在是66页\一共有96页\编辑于星期二

肝功能损坏引起的药物体内过程的改变使药物的蛋白结合率降低67蛋白质合成的障碍出现低蛋白血症：

血浆胶体渗透压降低，导致水肿，使有效循环减少；

可引起转运蛋白减少，使药物的蛋白结合率降低，

代谢酶数量的减少，影响药物代谢生物转化功能障碍

酶的活性降低，使药物代谢降低胆红素代谢障碍现在是67页\一共有96页\编辑于星期二与药物代谢相关酶的活性的变化

急性肝病状态下几乎无变化，或仅轻度降低

慢性肝病特别是随着肝硬化程度的加重，药酶活性呈明显的降低

对于P450酶系以外的代谢酶即使在慢性肝病过程中活性降低也是轻微的

P450酶系以外的酶的活性仅有轻度降

低的倾向，比如象葡萄糖醛酸化、硫

酸化、乙酰化，醇羟基脱氢化的酶的

活性即使在慢性病态下降低也是轻微的。68现在是68页\一共有96页\编辑于星期二69CYP450酶系的含量的减少在脂肪肝、酒精肝炎和肝硬化时CYP的含量仅为正常肝的63%、36%和47%CYP450酶活性降低肝硬化时，总的CYP450酶活性和CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明显降低现在是69页\一共有96页\编辑于星期二70肝硬化导致肝清除率下降

肝硬化时由于肝细胞广泛被破坏，导致细胞内药物代谢酶的数量减少，和活性的降低，使肝脏的固有清除率（CLh，int）降低

肝硬化时，肝脏的血流也明显降低，导致肝的总的清除率（CLh）降低

肝硬化时半衰期延长的药物药物名称正常人（h）肝硬化（h）氯霉素4.610.45地西泮46.6105.6茶碱6.028.8现在是70页\一共有96页\编辑于星期二肝固有清除率肝脏对药物分子代谢的能力，通常用CLh，int肝清除率药物从在肝脏消除的量与血的流量呈正比（假设不考虑蛋白结合率），即71肝清除率与肝血流和其固有清除率有关现在是71页\一共有96页\编辑于星期二低（<0.2）中（0.2—0.7）高（>0.7）卡马西平阿司匹林心得安安定奎尼丁可卡因吲哚美辛可待因去甲丙咪嗪萘普生硝苯地平利多卡因硝基安定去甲阿米替林哌替啶苯巴比妥吗啡普鲁卡因胺尼古丁水杨酸硝酸甘油茶碱普萘洛尔华法林维拉帕米在肝脏代谢药物的肝固有清除率72现在是72页\一共有96页\编辑于星期二不同肝脏疾病患者服用安替比林的药动学参数肝脏状态CYP450(µmol/g)药动学参数t1/2(h)CL(ml/min)AUC(µg·h/ml)Vd(L/kg)正常12.66.5793550.57脂肪肝7.98.1584910.54酒精性肝炎4.522.32916810.47肝硬化5.928.91519650.46安替比林在肝脏的消除率在0.05以下，几乎不受血流的影响，是代谢依赖型药物，蛋白结合不太高，并且几乎不从肾脏排泄73现在是73页\一共有96页\编辑于星期二不同程度的肝病与CYP酶及药动学参数的关系74现在是74页\一共有96页\编辑于星期二肝硬化患者的氯苯丁酯的半衰期、清除率和游离型清除率的变化半衰期(h)血浆清除率（ml/min)全药物游离型正常人17.57.1243肝硬化患者19.67.8115氯苯丁酯是降脂类药物，蛋白结合率为90%以上，是代谢依赖型高蛋白结合率类药物75现在是75页\一共有96页\编辑于星期二

血浆蛋白结合率降低

肝功能障碍，低蛋白血症

※白蛋白

白蛋白30g/L时，无变化白蛋白30g/L时，逐渐降低

※α1-AG

浓度减低，结合率下降

内源物质蓄积，产生竞争性抑制

血中的游离脂肪酸、高胆红素、尿素结合力减弱，结合率降低76游离药物的增加明显增加药物中毒的危险现在是76页\一共有96页\编辑于星期二77

肝脏疾病对于肝固有清除率高药物和肝固有清除率低的药物在血中蛋白结合率的影响是不同的肝脏疾病对药物结合率的影响肝硬化对于肝固有清除率低的药物的影响更明显现在是77页\一共有96页\编辑于星期二肝病患者的药物与血浆蛋白结合率的变化药物

肝疾病

游离型药物增加率（%）

肝固有清除率高药物利多卡因AVH无哌替啶AVH无吗啡C15心得安C38肝固有清除率低药物

异戊巴比妥AVH/C38地西泮C65-210保泰松C400苯妥因AVH33

C40奎尼丁C300氯羟去甲安定C230丙戊酸AVH37

C260氯苯丁脂AVH无C290AVH：急性病毒型肝炎；C：肝硬化

78现在是78页\一共有96页\编辑于星期二肝硬化患者的血浆中游离型利多卡因与血浆酸性糖蛋白浓度的关系α1-AG(mg%)利多卡因游离型（%）a为轻度；b为中度；c为重度79现在是79页\一共有96页\编辑于星期二

肝脏血流的影响

肝血流的减少，对不同种类药物清除率的影响不同80现在是80页\一共有96页\编辑于星期二81肝硬化时肝血流减少的原因正常人肝血流为心输出量的1/4，约1.5L/min肝血流的75%由门静脉供给，25％来自肝动脉肝硬化时由于肝外侧枝循环的形成，门静脉血流的50－75％不经肝而进入大循环，导致肝血流量明显减少。现在是81页\一共有96页\编辑于星期二肝硬化时不同类型药物的清除率药物分类

药名肝清除率蛋白结合率肝硬化时的血浆清除率肝血流依赖型

心得安0.6-0.893

哌替啶0.6-0.960

利多卡因0.745-80固有清除率低且高蛋白结合率

苯妥英0.0390-~

甲苯磺丁脲0.0298-

华法林0.00399-固有清除率低蛋白结合率中等

茶碱0.0959

异戊巴比妥0.0361

安替比啉0.071082现在是82页\一共有96页\编辑于星期二肝清除率（CLh）与肝血流和蛋白结合率的关系当游离药物百分率fub>90%时，当游离药物百分率fub<10%时，CLh=fub·CLh，intQh为肝血流量，fub为游离药物百分率83Q为肝血流量、fu是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、CLint为内在清除率（1）（2）（3）现在是83页\一共有96页\编辑于星期二84对于蛋白结合率高的药物CLh=fub·CLh，int对于蛋白结合率低的药物：当CLh，int>>Q时，（2）式

CLH＝Q

为低蛋白率，血流依赖性药物