第九章化学治疗药第一部分

第九章化学治疗药第一部分第1页，共57页，2023年，2月20日，星期一第九章:化学治疗药讲授内容：第一节：喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药的分类喹诺酮类抗菌药的构效关系喹诺酮类典型代表药物第二节：磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺药物概述磺胺药物的发现磺胺药物构效关系磺胺药物选择性磺胺甲恶唑磺胺的分类抗菌增效剂（甲氧苄啶TMP）第三节：抗结核病药抗结核药物的分类利福平、利福喷丁异烟肼盐酸乙胺丁醇喹诺酮类药物第四节：抗真菌药概述抗真菌药物分类合成抗真菌药构效关系合成抗真菌药结构特点第2页，共57页，2023年，2月20日，星期一喹诺酮类药物抗结核活性的喹诺酮类药物具有以下结构特征；①C-1位环丙基取代，若进一步增加亲脂性其抗结核活性降低。②C-6、C-8位的氟原子取代，C-8位也可为甲氧基取代。③C7位为杂环取代，通常为哌嗪和吡咯的衍生物。莫西沙星(Moxifloxacin)、司氟沙星(Sparfloxacin)及Ciprofloxacin和Ofloxacin第3页，共57页，2023年，2月20日，星期一抗结核药物的分类抗结核药物可分为两类：一、合成抗结核药物代表药：异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇、喹诺酮类二、抗结核抗生素1、氨基糖苷类：链霉素(Streptomycin)和卡那霉素(Kanamycin)；2、大环内酰胺类：利福平(Rifamycin)及半合成的利福喷丁(Rifapentine)等；3、其他类抗生素：环丝氨酸(Cycloserin)和紫霉素(Viomycin)及卷曲(卷须)霉素(Capreomycin)等。第4页，共57页，2023年，2月20日，星期一磺胺的分类按作用时间分类短效磺胺磺胺异噁唑

中效磺胺磺胺嘧啶

长效磺胺磺胺地托辛

按作用部位分类按化学结构分类第5页，共57页，2023年，2月20日，星期一按化学结构分类N1取代-磺胺N4取代-磺胺N1，N4-取代磺胺第6页，共57页，2023年，2月20日，星期一按作用部位分类全身感染用磺胺磺胺异噁唑

肠道磺胺酞磺胺噻唑

局部感染用药磺胺醋酰钠

第7页，共57页，2023年，2月20日，星期一磺胺药物选择性磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢

人体可从食物中摄取FAH2（二氢叶酸）微生物对磺胺类药物都敏感

微生物靠自身合成FAH2

（利用PABA）一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续第8页，共57页，2023年，2月20日，星期一百浪多息(Prontosil)

可溶性百浪多息磺胺药物的发现【百浪多息】下一页第9页，共57页，2023年，2月20日，星期一磺胺药物的发现（基本结构）推断Prontosil在体内代谢成Sulfanilamide而产生抗菌作用理由：1、有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用2、无论是Prontosil还是Prontosilsoluble在体外均无效，只有在体内显效。3、从服药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺第10页，共57页，2023年，2月20日，星期一磺胺发现（合成与修饰）发现——磺胺早在1908年就被合成，仅作为合成偶氮染料的中间体发现——磺胺的飞速发展

磺胺醋酰(Sulfaxetamide)

磺胺噻唑(Sulfathiazole)第11页，共57页，2023年，2月20日，星期一磺胺药物概述磺胺药物作用:1、磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元

,使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制2、作用机制的阐明，开辟了一条从代谢拮抗寻找新药的途径3、从副作用发现新药发现了具有磺胺结构的利尿药、降血糖药目前磺胺类药物已很少使用,但降糖和利尿成为了主要用途氢氯噻嗪格列齐特第12页，共57页，2023年，2月20日，星期一抗真菌药物分类抗真菌抗生素结构第13页，共57页，2023年，2月20日，星期一抗真菌抗生素结构第14页，共57页，2023年，2月20日，星期一概述(抗真菌药)1、真菌感染多见于皮肤、指甲等浅部，俗称癣2、在机体的免疫功能低下，患重病或遭受严重创伤，在大量使用抗菌药使大部分细菌受抑制时，易发生真菌继发感染，这时真菌多侵入组织及内脏器官，为深部感染．3、抗真菌药的研究已有几百年历史，已有多种类型的药物可用于浅部真菌感染治疗，但对于深部真菌感染，由于病情重、疗程长，多年来只靠少数毒性较大的抗生素治疗，直到近年才发现高效低毒可用于全身抗真菌感染的合成药第15页，共57页，2023年，2月20日，星期一齐多夫定

结构中含有胸腺嘧啶环为逆转录酶抑制剂结构中含有叠氮基在临床上用于治疗艾滋病及与艾滋病有关的疾病习题第16页，共57页，2023年，2月20日，星期一习题[50-53]A.

利巴韦林B.酮康唑C.克霉嗖D.齐多夫定E.阿昔洛韦50.结构中含有三氮唑环的药物为(A)51.结构中含有胸腺嘧啶环的药物为(D)52.结构中含有鸟嘌呤环的药物为(E)53.结构中含有咪唑环和哌嗪环的药物为(B)第17页，共57页，2023年，2月20日，星期一阿昔洛韦1、属于核苷类抗病毒药2、又名无环鸟苷3、作用机理与抗代谢有关4、用于治疗疱疹性角膜炎和生殖器疱疹等5、结构特点：含鸟嘌呤，羟乙氧甲基9-（2-羟乙氧甲基）鸟嘌呤第18页，共57页，2023年，2月20日，星期一利巴韦林1、为广谱抗病毒药物2、属于核苷类化合物3、结构特点：一个三氮唑；一个呋喃核糖基，一个甲酰胺基利巴韦林又名：三氮唑核苷病毒唑第19页，共57页，2023年，2月20日，星期一合成抗真菌药结构特点合成抗真菌药结构特点习题第20页，共57页，2023年，2月20日，星期一合成抗真菌药结构特点习题30.具有下列化学结构的药物为(D)

A.克霉唑B.氟康唑C.酮康唑D.咪康唑

E.益康唑31.具有下列化学结构的药物为(D)

A.益康唑B.咪康唑C.克霉唑D.酮康唑E.氟康唑32.氟康唑在分子结构中含有(B)A.二氯苯基 B.1,2,4一三唑基 C.哌嗪基 D.氯苯基E.氯苯基甲基第21页，共57页，2023年，2月20日，星期一合成抗真菌药构效关系氟康唑酮康唑合成抗真菌药构效关系习题第22页，共57页，2023年，2月20日，星期一合成抗真菌药构效关系习题86.抗真菌药的构效关系是(ABC)A.芳烃基一般为一卤或二卤取代苯B.分子中都至少含有一个唑环(咪唑或三氮唑)C.唑环1位氮原子通过中心碳原子与芳烃基相连D.芳烃上以CF3取代时,活性最强E.以三唑环替代咪唑环可使活性降低29.在合成类抗真菌药结构中,必要的基团是(E)A.分子中至少含有一个哌嗪环B.分子中至少含有一个吡咯环C.分子中至少含有一个羰基D.分子中至少含有一个吡唑环E.分子中至少含有一个咪唑或三氮唑第23页，共57页，2023年，2月20日，星期一盐酸乙胺丁醇⑴分子中有两个手性碳原子,但只有三个对映异构体⑵药用为R,R-构型,右旋光性，右旋体的活性是内消旋体12倍，是左旋体200-500倍⑶本品氢氧化钠溶液与硫酸铜作用，生成深蓝色络合物⑷体内代谢途径为氧化,羟基氧化为醛,进而氧化为酸⑸抗菌机制可能为与二价金属离子如Mg2+结合,干扰RNA的合成盐酸乙胺丁醇习题第24页，共57页，2023年，2月20日，星期一盐酸乙胺丁醇习题20.下列叙述中不符于乙胺丁醇的是(C)A.分子中有两个手性碳原子,但只有三个对映异构体B.药用为R,R-构型,右旋光性C.与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物显红色,在pH7.5时形成两分子螯合物D.体内代谢途径为氧化,羟基氧化为醛,进而氧化为酸E.抗菌机制可能为与二价金属离子如Mg2+结合,干扰RNA的合成第25页，共57页，2023年，2月20日，星期一异烟肼1、水解性：在酸或碱存在下,水解生成异烟酸和游离肼,游离肼的毒性大影响水解因素：光、重金属、温度、pH

等可加速水解反应；2、还原性：⑴与氨制硝酸银试液作用生成氮气和金属银沉淀；⑵在酸性溶液中与溴酸钾作用生成溴化钾及氮气，用于含量测定3、配位反应：与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物显红色，pH7.5时形成两分子形成螯合物4、缩合：可与香草醛缩合5、口服后迅速吸收，食物及耐酸性药物可干扰其吸收,故应空腹服6、主要代谢物为N-乙酰异烟肼

7、与链霉素、卡那霉素和对氨基水杨酸钠等合用可减少耐药性的产生（作用机制尚不清楚）含有酰肼基、吡啶环异烟肼习题异烟肼的构效关系异烟肼还原性异烟肼体内代谢第26页，共57页，2023年，2月20日，星期一异烟肼体内代谢第27页，共57页，2023年，2月20日，星期一异烟肼还原性肼具有还原性,弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮第28页，共57页，2023年，2月20日，星期一异烟肼的构效关系第29页，共57页，2023年，2月20日，星期一异烟肼习题23.下列叙述中哪项与异烟肼不符(D)A.含有酰肼基,和吡啶环B.可与香草醛缩合C.与氨制硝酸银一起可产生氮气和金属银D.与铜离子形成螯合物,pH7.5时一分子异烟肼与铜络合,酸性条件下两分子异烟肼与一个铜离子络合E.与链霉素、卡那霉素和对氨基水杨酸钠等合用可减少耐药性的产生21.加氨制AgNO3试液能生成金属银沉淀的药物为(D)A.

乙胺丁醇B.利福喷汀C.甲氧苄啶D.异烟肼

E.呋喃妥因27.下列叙述中哪项与异烟肼不符(E)A.在酸或碱存在下,水解生成异烟酸和游离肼,游离肼的毒性大B.光、重金属、温度、pH等可加速水解反应C.食物及耐酸性药物可干扰其吸收,故应空腹服D.主要代谢物为N-乙酰异烟肼E.作用机制为抑制结核菌的对氨基苯甲酸的合成

第30页，共57页，2023年，2月20日，星期一利福平、利福喷丁利福平、利福喷丁习题结构第31页，共57页，2023年，2月20日，星期一结构第32页，共57页，2023年，2月20日，星期一利福平、利福喷丁习题19.下列叙述中哪项与利福平不符(C)A.为鲜红色或暗红色结晶性粉末B.遇光易变质,水溶液易氧化而损失效价C.为利福霉素C8引人4-环戊基哌嗪腙的半合成抗生素D.遇亚硝酸易被氧化成暗红色的酮类化合物E.体内代谢产物为脱乙酰基利福平24.遇亚硝酸液被氧化成暗红色的药物为(A)A.利福平

B.异烟肼C.乙胺丁醇 D.呋喃妥因E.小檗碱26.下列叙述中哪项与利福喷汀不符(C)A.为半合成抗生素B.结构中含有1,4-萘二酚结构C.C-8位为4-甲基哌嗪腙D.遇亚硝酸液易被氧化成暗红色的酮类化合物E.抗结核作用比利福平强2-10倍第33页，共57页，2023年，2月20日，星期一磺胺甲恶唑[结构特点]：结构中含有甲基异恶唑环结构中含有磺酰氨基氨基与磺酰氨基在苯环上互为对位注意：

与甲氧苄啶制成复方制剂称为复方新诺明与甲氧苄啶以5:1

比例配伍,抗菌作用可增强数倍至数十倍磺胺甲恶唑习题磺胺类似物磺胺药物通性第34页，共57页，2023年，2月20日，星期一磺胺药物通性芳香第一胺1．显弱碱性2．易氧化失效3．重氮化-偶合反应4．希夫碱反应苯环溴代反应磺酰胺基1．显弱酸性2．铜盐反应若为取代杂环1．显弱碱性2．与生物碱沉淀试剂反应磺胺鉴别第35页，共57页，2023年，2月20日，星期一磺胺鉴别药物鉴别试剂磺胺嘧啶磺胺甲恶唑磺胺异恶唑磺胺醋酰钠重氮化-偶合反应亚硝酸钠/盐酸碱性β-萘酚猩红色↓猩红色↓猩红色↓猩红色↓希夫碱反应二甲氨基苯甲醛/盐酸黄色↓（希夫碱）黄色↓（希夫碱）黄色↓（希夫碱）黄色↓（希夫碱）成铜盐反应硫酸铜试液/氢氧化钠黄绿色→紫色草绿色淡棕色→暗绿色蓝绿色与生物碱沉淀试剂反应碘化铋钾试液碘-碘化钾试液红棕色↓红棕色↓红棕色↓红棕色↓第36页，共57页，2023年，2月20日，星期一磺胺类似物第37页，共57页，2023年，2月20日，星期一磺胺甲恶唑习题17.下列叙述中与磺胺甲恶唑不符的是(A)A.结构中含有甲基恶唑环B.结构中含有磺酰氨基C.

氨基与磺酰氨基在苯环上互为对位D.与甲氧苄啶制成复方制剂称为复方新诺明E.与甲氧苄啶以5:1比例配伍,抗菌作用可增强数倍至数十倍第38页，共57页，2023年，2月20日，星期一抗菌增效剂（甲氧苄啶TMP）[结构特点]：2，4-嘧啶二胺3，4，5-三甲氧苄基[作用]：为磺胺增效剂，但本身对革兰阳性菌、阴性菌有抑制作用[几种抗菌增效剂区别]：1、乙胺嘧啶：为二氢叶酸还原酶抑制剂，但本身对细菌无抑制作用，含2，4-嘧啶二胺2、甲氧苄啶：为二氢叶酸还原酶抑制剂，但本身对革兰阳性菌、阴性菌有抑制作用3：丙磺舒：抑制有机酸的排泄，提高有机酸药物在血液中的浓度。与青霉素合用，降低青霉素的排泄速度，增强青霉素抗菌作用4、克拉维酸：为内酰胺酶的抑制剂抗菌增效剂（甲氧苄啶TMP）习题TMP与乙胺嘧啶结构TMP类似物第39页，共57页，2023年，2月20日，星期一TMP类似物第40页，共57页，2023年，2月20日，星期一TMP与乙胺嘧啶结构第41页，共57页，2023年，2月20日，星期一抗菌增效剂（甲氧苄啶TMP）习题11.下列药物中哪个不具抗菌作用(D)A.甲氧苄烷 B.替硝唑C.呋喃妥因D.乙胺嘧啶

E.磺胺甲恶唑12.与乙胺嘧啶属同一结构类型,同时作用机制也相同的药物为(D)A.丙磺舒B.甲氨蝶呤C.硝胺甲恶唑D.甲氧苄啶

E.诺氟沙星16.下列叙述中哪项与甲氧苄啶不符(C)A.结构中含有2.4-嘧啶二胺B结构中含有3,4,5-三甲氧苄啶C.

用为抗菌增效剂,本身并无抑菌作用

D.与磺胺甲恶唑制成复方制剂E.作用机制为抑制二氢叶酸还原酶87.含有磺酰胺基的药物为(CDE) A.呋喃妥因 B.甲氧苄啶

C.磺胺甲恶唑 D.呋噻米 E.氯噻酮第42页，共57页，2023年，2月20日，星期一磺胺药物构效关系1、对氨基苯磺酰胺为必需基团（作用机制：抑制二氢叶酸合成酶）2、磺酰胺上最好是拉电子基团3、磺胺药物的酸性解离常数与抗菌强度有关，Pka=6.5-7.0抑菌最强磺胺药物构效关系习题磺胺类药物作用机制第43页，共57页，2023年，2月20日，星期一磺胺类药物作用机制叶酸结构磺胺作用机制说明第44页，共57页，2023年，2月20日，星期一磺胺作用机制说明Wood-Fields学说：1、磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗；干扰了细菌的酶系统对PABA利用，使其蛋白质合成受阻，因此有抑菌作用2、FolicAcid（叶酸）为微生物生长中必要物质；构成体内叶酸辅酶的基本原料；PABA是体内合成叶酸的原料Bell-Roblin学说磺胺类药物能和PABA竞争性拮抗。由于结构极为相似分子大小电荷分布第45页，共57页，2023年，2月20日，星期一叶酸结构第46页，共57页，2023年，2月20日，星期一磺胺药物构效关系习题14.磺胺类药物的作用机制为(B)A.二氢叶酸还原酶抑制剂B.二氢叶酸合成酶抑制剂C.抑制D-丙氨酸多肽转移酶,阻止细菌细胞壁的形成D.抑制DNA旋转酶E.干扰DNA的复制与转录15.下列叙述中哪项与磺胺类药物的构效关系不符(B)A.磺酰氨基与氨基在苯环上必须是互为对位B.苯环上有取代基时,有时可增强活性C.氨基上若有取代基需是在体内易被酶解或还原为伯氨基的才有效D.磺酰氨基上N-单取代为拉电子基团时可增强活性E.磺胺类药物的制菌活性与化合物的解离常数(pka)有密切关系,pka值在6.5-7.0时抑菌作用最强85.下列各项中与磺胺类药物的构效关系相符的是(ABCE)A.N1以拉电子的取代基取代可提高活性,Nl若为双取代则丧失活性B.氨基与磺酸胺基在苯环上必须互为对位C.苯环若以其他环系取代则抗菌活性降低或消失D.苯环上磺酸胺基邻位若有取代基则可提高活性E.解离常数pka对这类化合物的抗菌活性有显著的影响第47页，共57页，2023年，2月20日，星期一喹诺酮类典型代表药物喹诺酮类药物共性吡哌酸诺氟沙星环丙沙星氧氟沙星1、难溶于水、乙醇2、显两性，溶于酸、碱3、在室温下相对稳定，但在光照下可分解4、3、4位为羧基和羰基，极易与金属离子如：钙、铁、锌形成螯合物，降低了其抗菌活性，同时使体内金属离子流失，注意：这类药物不要和牛奶同时服用5、代谢方式：其一：大多数药物3位羧基与葡萄醛酸结合。其二：代谢反应发生在哌嗪环上，使3′碳原子发生羟基化，进一步氧化在酮第48页，共57页，2023年，2月20日，星期一氧氟沙星1、氧氟沙星的左旋体为左氟沙星2、左旋体活性大于右旋体8-128倍3、左氟沙星与氧氟沙星相比具有三个方面优点：其一：活性是氧氟沙星的2倍；其二：水溶性好，是氧氟沙星的8倍，更易制成注射液。其三：毒副作用小4、母核是喹琳环与恶嗪环的并环形成稠合的三环5、遇光渐变色氧氟沙星左氟沙星氧氟沙星习题第49页，共57页，2023年，2月20日，星期一氧氟沙星习题5.下列叙述中哪项与氧氟沙星不符(E)A.母核是喹琳环与恶嗪环的并环形成稠合的三环B.分子中含有一个手性碳原子C.左旋体的抗菌活性大于右旋体8-128倍D.是现有上市的喹诺酮类药物中毒副作用最小的E.稳定性最好，遇光稳定,不分解变色第50页，共57页，2023年，2月20日，星期一环丙沙星1、为喹啉羧酸类2、第三代产品（有哌嗪环和氟原子）3、稳定性好，室温保存五年未见异常4、可口服5、90℃加热或1%溶液用强光12小时可检出哌嗪环开环和脱羧产物.1-环丙基-6-氟-1.4-二氢-4-氧代-7(1-哌嗪基)-3-喹啉酸又名：环丙氟哌酸注意：掌握命名环丙沙星习题第51页，共57页，2023年，2月20日，星期一环丙沙星习题4.下列叙述中与环丙沙星不符的是