第二十章解热镇痛抗炎药

第二十章解热镇痛抗炎药第1页，共53页，2023年，2月20日，星期一内容提要

1.解热镇痛药的药理作用、作用机制及常见不良反应(1)解热镇痛药的药理作用(2)作用机制(3)常见不良反应

2.非选择性环氧酶抑制药

包括水杨酸类、苯胺类、吲哚类、芳基乙酸类、芳基丙酸类、烯醇酸类、吡唑酮类、烷酮类、异丁芬酸类等

第2页，共53页，2023年，2月20日，星期一内容提要

3.选择性环氧酶-2抑制药

包括塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等。

4.抗痛风药

痛风药物按药理作用分为以下几类：(1）抑制尿酸合成的药物如别嘌醇；(2）增加尿酸排泄的药物如丙磺舒、苯磺吡酮、苯溴马隆等；(3）抑制白细胞游走进入关节的药物如秋水仙碱等;(4）一般的解热镇痛抗炎药物如NSAIDs等。第3页，共53页，2023年，2月20日，星期一教学基本要求学习目标

1.掌握：解热镇痛抗炎药的共性，掌握阿司匹林的药理作用、临床应用、不良反应及药物相互作用

2.熟悉：解热镇痛抗炎药的分类和各代表药物，熟悉对乙酰氨基酚的药理作用、临床应用、不良反应

3.了解：其他解热镇痛抗炎药的作用特点、临床应用及不良反应第4页，共53页，2023年，2月20日，星期一解热镇痛抗炎药(NSAIDS)【定义】是一类具有解热、镇痛作用，且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。其抗炎作用与糖皮质激素不同，故称为NSAIDS。共同的药理作用NSAIDS作用机制：抑制体内环氧化酶（环加氧酶，PG合成酶，COX),阻止PG合成挥发解热、镇痛、抗炎作用。第一节概述第5页，共53页，2023年，2月20日，星期一

解热镇痛药的化构不同，但药理作用、作用机制及常见不良反应相似

一、共同药理作用

1.解热作用【发热】

当外热原(病原微生物、内毒素等)进入机体后→刺激中性粒细胞产生和释放内热原（白三烯）→作用于下丘脑前部→PG合成与释放↑→刺激体温调节中枢→调定点上移→体温↑。第6页，共53页，2023年，2月20日，星期一图：解热镇痛药的解热机制

第7页，共53页，2023年，2月20日，星期一

发热是机体的一种防御反应，也是诊断疾病的依据之一。因此，不宜见热就解。由于T过高能消耗体力，并引起头痛、失眠、惊厥等，解热对症疗法很有必要。

对小儿、年老体弱慎防虚脱。【发热】

当外热原(病原微生物、内毒素等)进入机体后→刺激中性粒细胞产生和释放内热原（白三烯、脂氧素、羟基环氧素）→作用于下丘脑前部→PG合成与释放↑→刺激体温调节中枢→调定点上移→体温↑。第8页，共53页，2023年，2月20日，星期一作用机制：抑制中枢环氧化酶(COX),阻止PG的合成从而发挥解热作用。

其解热作用的强弱与抑制COX活性呈正相关。【特点】1.降低发热病人的体温，对正常人体温无影响。与氯丙嗪不同，氯丙嗪直接抑制下丘脑体温调节中枢的调节功能，在物理降温配合下，可降低发热和正常体温。2.作用部位：在中枢。通过抑制体温调节中枢，主要影响散热。第9页，共53页，2023年，2月20日，星期一解热镇痛药与氯丙嗪的解热特点区别:解热镇痛药:1.不受环境影响。2.使发热病人T降低至正常，而对正常人T无影响。3.抑制环氧化酶(COX)，阻止PG合成，从而使T调定点下移至正常（散热增加）。氯丙嗪:1.降温作用受环境温度影响，环境温度越低，降温效果越明显。2.在物理降温配合下，可使正常人T和病理性T降低至34。C以下3.阻断DA受体，抑制下丘脑T调节中枢，可使散热增加，产热减少。

第10页，共53页，2023年，2月20日，星期一【特点】1.对轻、中度疼痛，慢性钝痛疗效佳，

2.对内脏绞痛、创伤性剧痛无效。

3.镇痛时不产生欣快感，无耐受性、无呼吸抑制。

4.作用机制：抑制炎症部位PG合成。减轻PG致痛作用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。

5.作用部位:在外周。2.镇痛作用第11页，共53页，2023年，2月20日，星期一药物效能

适应范围作用部位成瘾性

作用机制呼吸抑制

镇痛药

强大急性锐痛（剧痛）（严重创伤、烧伤、战伤、骨折等）中枢有激动阿片受体，模拟内源性阿片样活性物质，抑制Ｐ物质释放。抑制解热镇痛药

中等强度慢性钝痛（牙痛、神经痛、肌肉痛、痛经等）外周无抑制环氧化酶(COX)

，阻止ＰＧ合成，降低感受器对痛觉增敏介质及致痛物质的敏感性。不抑制镇痛药与解热镇痛药镇痛作用特点比较第12页，共53页，2023年，2月20日，星期一2.痛的产生及镇痛作用

第13页，共53页，2023年，2月20日，星期一

大多数解热镇痛药都有抗炎、抗风湿作用，用药后能使炎症的红、肿、热、痛反应减轻或消退，其抗炎作用亦是与抑制外周前列腺素合成有关。3.抗炎作用

炎症时释放PG、组胺、BK、5-HT，慢反应物质A（SRS-A）、白三烯等炎症介质，这些介质相互作用共同引起血管舒张、毛细血管通透增加、炎性渗出增多，导致局部红、肿、热、痛等一系列炎症反应。第14页，共53页，2023年，2月20日，星期一【机制】本类药物通过抑制环氧化酶（COX）→抑制PG合成，产生抗炎、抗风湿作用。

PG是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎致痛物质有增敏作用。

1.对风湿性关节炎、类风湿性关节炎具有良好的对症治疗作用；

2.对急性风湿性关节炎有明显的退热、止痛、抗炎、消肿效果，但无病因治疗作用，不能根治，只能延缓和减轻器质性损害的发生。第15页，共53页，2023年，2月20日，星期一4.其他

（1）防治血栓形成

NSAIDs可抑制COX,减少血栓素A2(TXA2)形成,从而抑制血小板聚集和血栓形成。

（2）抗肿瘤作用

对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用。

①抑制PGs的合成，

②激活半胱氨酸天冬蛋白激酶（胱冬肽酶，aspase-3和caspase-9），诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，以及抗新生血管形成等有关。第16页，共53页，2023年，2月20日，星期一（3）预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化等作用。①抑制环氧化酶（COX）→抑制PG合成；②清除过量的氧自由基，抑制组织损伤。第17页，共53页，2023年，2月20日，星期一

近年来发现COX有两种同工酶，简称COX-1与COX-2，两者为同分异构体。

COX-1存在于血管、胃和肾等组织，可参与血管张力的调节等一些生理反应。

COX-2则存在于炎症组织中，由细胞因子和炎症介质诱导产生。目前认为NSAIDS抑制COX-1是引起不良反应的毒理学基础，抑制COX-2是NSAIDS是挥发药理效应的基础解热、镇痛、抗炎作用与抑制COX2，使PG合成减少有关。二、解热镇痛抗炎药作用机制第18页，共53页，2023年，2月20日，星期一二、解热镇痛抗炎药作用机制

NSAIDS的抗炎作用主要与其抑制COX的活性，抑制PGs的生成有关。除此之外，可能尚有其他作用机制参与。

NSAIDS既可抑制COX的活性，又可清除过量的氧自由基从而抑制组织损伤。阿司匹林已证明具有抑制转录因子表达，从而抑制炎症介质基因转录。第19页，共53页，2023年，2月20日，星期一膜磷脂的代谢途径第20页，共53页，2023年，2月20日，星期一NSAIDs对COX的选择性作用

NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的机制：

1、对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；

2、对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。第21页，共53页，2023年，2月20日，星期一三、常见不良反应包括

1.

胃肠道反应；

2.过敏反应；

3.肝损害；

4.肾损害；

5.心血管系统反应；

6.血液系统反应

7.CNS反应等。第22页，共53页，2023年，2月20日，星期一防治或降低NSAHID不良反应的发生：（1）寻找安全有效的NSAHID；（2）研制NSAHID新型制剂，如NO-aspirin具有良好的抗炎、抗血栓作用，将成为治疗风湿性、类风湿性关节炎的理想药物第23页，共53页，2023年，2月20日，星期一第二节非选择性环氧酶抑制药

一、水杨酸类二、苯胺类三、吡唑酮类四、有机酸类（一）吲哚类（二）芳基乙酸类（三）芳基丙酸类（四）烯醇酸类（五）烷酮类（六）异丁芬酸类第24页，共53页，2023年，2月20日，星期一阿斯匹林(乙酰水扬酸,Aspirin)（一）水杨酸类

【体内过程】

1.PO易吸收，其吸收率和溶解度及胃肠pH有关。

很快被胃肠粘膜、血浆、RBC及组织中的酯酶水解成水杨酸，asipirin的血浆浓度低。吸收后以水杨酸盐形式分布于全身各组织中，与血浆蛋白结合率高达80%～90%。2.主要经肝药酶代谢，大部分代谢物质与甘氨酸或葡萄糖醛酸结合，由肾排泄；第25页，共53页，2023年，2月20日，星期一3.可通过血脑屏障及胎盘屏障；

4.尿液的pH变化对其排泄影响大。（1）在碱性尿中药物易排出。故同服碳酸氢钠可促其排泄。（2）在尿酸性中药物排出减少。小剂量(<1g)——恒比消除（按一级动力学消除），大剂量(>1g)——恒量消除（按零级动力学消除），大剂量水杨酸t1/2延长为15~30h，血浆中游离水杨酸增高，可出现中毒症状。第26页，共53页，2023年，2月20日，星期一【药理作用及临床应用】

1、解热、镇痛作用：解热镇痛疗效明显可靠,可用于感冒发热、头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、痛经等。2、抗风湿作用：aspirin抗风湿作用强,

较大剂量（3~4g/d）治疗急性风湿性关节炎,疗效迅速确实,亦可作为鉴别诊断。用药后病人在1~2天内关节肿胀缓解，发热减轻,脉搏减慢，血沉降低,病人感觉全身好转。

是治疗风湿性及类风湿性关节炎首选药。阿斯匹林（Aspirin)

第27页，共53页，2023年，2月20日，星期一3、抑制血小板聚集、防止血栓形成。小剂量（25～75mg/d或50～100mg/d）可用于预防脑血栓及心肌梗死。【机制】

抑制环氧化酶（COX），使血栓素A2（TXA2）形成减少，从而抗血小板聚集及抗血栓形成。主要用于防止冠脉血栓、脑血栓的形成及急性心肌梗死等。第28页，共53页，2023年，2月20日，星期一图：阿斯匹林抑制血小板聚集作用机制示意图第29页，共53页，2023年，2月20日，星期一

注意：

阿斯匹林高浓度时能抑制血管壁中COX（PG合成酶），使PGI2合成减少，促进血栓形成。这是因为PGI2是TXA2的拮抗剂，它的合成减少可促进血栓形成。所以防止血栓形成宜采用小剂量（25～75mg/d）。5．治疗胆道蛔虫阿司匹林少量自胆道排出，蛔虫有“喜碱厌酸”的习性，用药后改变胆道内环境的pH值，可使虫体退出胆道，从而治疗胆道蛔虫。4.治疗川崎病用于小儿皮肤粘膜淋巴结综合征。第30页，共53页，2023年，2月20日，星期一【不良反应】

1.胃肠道反应

可引起恶心、呕吐、上腹不适,大剂量可诱发和加重溃疡及无痛性出血。

引起胃肠道反应的机制:（1）口服直接刺激胃粘膜，可致上腹不适、恶心、呕吐。（2）血药浓度高时刺激CTZ引起恶心、呕吐。（3）较大剂量抑制PG在胃粘膜合成，致胃溃疡与胃出血。阿斯匹林Aspirin第31页，共53页，2023年，2月20日，星期一防治：(1)采用饭后服；(2)同服抗酸药或选用肠溶片；(3)合用米索前列醇，可减少溃疡的发生率;(4)胃溃疡者禁用。第32页，共53页，2023年，2月20日，星期一

2.凝血障碍

延长出血时间,对严重肝损害,凝血酶原过低,维生素K缺乏及血友病人可引起出血,故这些病人应避免使用。3.过敏反应

以荨麻疹和哮喘最常见。哮喘的发生与抑制PG合成有关，故有哮喘史者禁用。肾上腺素对“阿斯匹林哮喘”无效，可用糖皮质激素治疗。

阿斯匹林Aspirin第33页，共53页，2023年，2月20日，星期一

4.水杨酸反应

大剂量服用可出现眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力下降等症状。

处理：停药,并静滴碳酸氢钠,以促进药物排泄。

5.瑞夷综合征。

6.肾损害。阿斯匹林Aspirin第34页，共53页，2023年，2月20日，星期一【药物相互作用】1.本药与双香豆素合用，因蛋白置换作用，可使游离型双香豆素的血浓度提高，增强其抗凝血作用，易致出血；2.本药与肾上腺皮质激素合用，可使激素抗炎作用增强，但可诱发和加重溃疡；3.本药与口服降糖药（甲磺丁脲）合用，可增强其降血糖作用，易致低血糖反应。4.与呋噻米合用，可使后者排泄减慢，易致蓄积中毒。第35页，共53页，2023年，2月20日，星期一复方阿司匹林（AspirinCo.APC）

本品由阿司匹林0.22g、非那西丁0.15g、咖啡因0.025g组成。

临床用于发热、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛、月经痛等。不良反应同阿司匹林。因含非那西丁可致肾损害及肾功能衰竭，故不能长期应用。双水杨酯1.可用于感冒发热、头痛、术后疼痛及神经痛；2.对急、慢性风湿性关节炎、类风湿性关节炎、软组织风湿痛等均有一定疗效。

第36页，共53页，2023年，2月20日，星期一贝诺酯（扑炎痛，Benorilate）托美丁（托麦丁，灭痛定，Tolmetin）两药均可用于急、慢性风湿性关节炎、类风湿性关节炎、风湿痛、感冒发热、头痛、术后疼痛及神经痛等。

第37页，共53页，2023年，2月20日，星期一二、苯胺类对乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛、醋氨酚）

对乙酰氨基酚为非那西丁的体内代谢产物，非那西丁毒性大（损害肾脏及致高铁血红蛋白症），已不单独应用。第38页，共53页，2023年，2月20日，星期一【特点】1.无抗炎、抗风湿作用；2.解热作用和阿斯匹林相似，镇痛较弱；3.常用于感冒发热、头痛等；4.胃肠反应较轻，凝血障碍很小；5.过量（成人1次10～15g）可致急性中毒,肝损伤甚至肝坏死。第39页，共53页，2023年，2月20日，星期一不良反应多:1．胃肠道反应

2．钠水潴留

3．过敏反应

4．肝、肾损害

5．甲状腺肿大和黏液性水肿第40页，共53页，2023年，2月20日，星期一三、有机酸类抗炎药（一）吲哚类吲哚美辛（消炎痛ndometacin）【特点】1.为最强的COX（PG合成酶）抑制药之一，有显著解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用

2.对炎性疼痛有显效，对非炎性疼痛无效；

3.用于其他药物不能耐受或疗效不佳的风湿性、类风湿性关节炎的患者，对强直性脊椎炎、骨关节炎、癌性发热亦有效。

第41页，共53页，2023年，2月20日，星期一4.不良反应多：（1）胃肠反应，（2）CNS症状，（3）造血系统症状，（5）过敏反应。第42页，共53页，2023年，2月20日，星期一（二）芳基乙酸类：双氯芬酸；（三）芳基丙酸类：布洛芬（异丁苯丙酸Ibuprofen）【特点】1.解热作用较阿司匹林弱，镇痛、抗炎作用较强，主要用于风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等。2.对胃肠道刺激小，病人易耐受3.偶见视力模糊及中毒性弱视，应停药。第43页，共53页，2023年，2月20日，星期一（四）烯醇酸类：吡罗昔康（炎痛喜康，Piroxicam

）【特点】

1.镇痛、解热、抗炎、抗痛风作用较强，速效、强效、长效；2.用于风湿性及类风湿性关节炎，对急性痛风、腰肌劳损、肩周炎、痛经等亦有效。美洛昔康（meloxicam)、氯洛昔康（lomoxicam),两药对COX-2具有高度选择性抑制作用和很强的镇痛抗炎作用。用于术后疼痛、坐骨神经痛、强直性脊椎炎等。第44页，共53页，2023年，2月20日，星期一（五）烷酮类：萘丁美酮（nabumetone）用于治疗类风湿性关节炎，有较好的疗效。（六）异丁芬酸类：舒林酸（sulindan）为吲哚乙酸类在体转内化为磺基代谢物才具有解热、镇痛、抗炎作用，其效价强度不及吲哚美辛，但不良反应较低。第45页，共53页，2023年，2月20日，星期一七、吡唑酮类保泰松（布他酮，phenylbutazone，butazolidin）、羟布宗（羟保泰松，oxyphenbutazone，tandearil）、非普拉宗（feprazone）【特点】1.抗风湿作用强而解热作用较弱，用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎；

2.促进尿酸的排泄，可用于急性痛风；

3.毒性大，不良反应多，已少用。第46页，共53页，2023年，2月20日，星期一第三节选择性环氧化酶-2抑制药

塞来昔布(celecoxib)

【药理作用】具有抗炎、镇痛和解热作用。【机制】抑制COX-2的作用较COX-1高375倍，为选择性的COX-2抑制药。在治疗剂量时对人体内COX-1无明显影响，也不影响TXA2的合成，但可抑制PGI2合成。第47页，共53页，2023年，2月20日，星期一塞来昔布(celecoxib)

【临床应用】

1、用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗，

2、用于手术后镇痛、牙痛、痛经。

【不良反应】胃肠道反应、出血和溃疡发生率均较其他非选择性非甾体抗炎药低。

第48页，共53页，2023年，2月20日，星期一罗非昔布（rofecoxib）为果糖的衍生物。有高度选择性抑制COX-2的