江南大学农药残留

江南大学农药残留第1页/共189页农药残留及控制

PesticideResidueandcontrol第2页/共189页国内外的残留超标事件第3页/共189页（1）山药和多菌灵

1998年，英国调查了山药中多菌灵的残留水平，调查显示75%的产品中多菌灵残留量超过最大残留限量第4页/共189页（2）英国梨子非法矮壮素阳离子1998年，英国梨子中发现含有受管制的杀虫药矮壮素阳离子。第5页/共189页（3）欧洲巧克力中的林丹1998年英国在欧洲市场出售的73%的高质量巧克力中发现含有林丹（Lindane），林丹是从巧克力的制造原料可可果中带入的。1,2,3,4,5,6-六氯环己烷，工业品六六六第6页/共189页（4）牛奶中的林丹林丹（Lindane）是一种在高脂质食物中普遍存在的疏水性含氯有机物。

1995年6月英国牛奶中发现林丹，原因：英国(在甜菜种植中)在继续使用那些农药部分残留物在环境中的保持时间很长第7页/共189页（5）莴苣中的乙烯菌核利vinclozolin抑菌剂vinclozolin用于控制生菜中的细菌。一种雄激素受体抑制因子影响男孩的性发育影响精子的生成和男性的第二性状一些欧洲国家，包括法国，仍然在使用这种药剂第8页/共189页国际农残标准第9页/共189页日本肯定列表制度2006年5月29日，日本食品残留农业化学品肯定列表制度正式实施。这个至少涉及300种农产品、796种农业化学品（农药、兽药、饲料添加剂）、53862个限量标准的制度，被称为“世界上最苛刻的农残比”制度。第10页/共189页Positivelistsystem

什么是食品中农业化学品残留“肯定列表制度”？“肯定列表制度”是日本为加强食品(包括可食用农产品，下同)中农业化学品(包括农药、兽药和饲料添加剂，下同)残留管理而制定的一项新制度。该制度要求：食品中农业化学品含量不得超过最大残留限量标准对于未制订最大残留限量标准的农业化学品，其在食品中的含量不得超过“一律标准”，即0.01毫克/公斤。第11页/共189页第12页/共189页

2006年6月2日，我国输日甜豌豆在日本厚生劳动省接受监控检查时因查出含氟硅唑0.06ppm，被勒令回收。我国甜豌豆成为肯定列表实施后首件超标的农产品，日本新农残检测标准的实施对中日农产品贸易的影响在这一事件中初次显露。

此后，我国鳗鱼、干青梗菜、大粒花生、冷冻木耳、天然活泥鳅等陆续被检出药残超标。第13页/共189页各地对日农产品出口也“频频告急”：山东是我国农产品对日输出大省，去年全年对日出口农产品价值26.4亿美元，居全国首位。目前山东蔬菜类产品对日本出口减少1/3，成为受肯定列表制度冲击最大的品种。鲜或冷藏的卷心菜、菜花、甘蓝，其出口值为13万美元，同比下降61.9％；鲜或冷藏洋葱、青葱、大蒜、韭葱的出口值为223万美元，同比下降52.3％；冷冻蔬菜的出口值为282万美元，同比下降44.2％。第14页/共189页第15页/共189页日对我松茸、花生实施农药残留命令检查

日本厚生劳动省通知我驻日使馆经商处，称已于9月29日和10月2日起分别对我出口日本的松茸及其简单加工品、大粒花生实施乙草胺残留命令检查。

日方近期在对我上述商品进行进口抽查时，分别发现两批乙草胺超标，检出值分别为松茸0.69PPM、0.04PPM，花生0.04PPM、0.03PPM、0.03PPM、0.08PPM，该农药在松茸和花生中的残留限量值均为0.01PPM一律标准。第16页/共189页欧盟最新农残标准自2006年起，欧盟开始实施更为严格的农药残留检测标准，对检测农药残留的项目和残留量进行了大幅度的增加和提高。8月1日起，欧盟将茶叶“农残”受检项目自原来的193项增加至211项，茶叶内硫丹的限量由原来的每千克30亳克改为每千克0.01毫克，限量的标准提高了3000倍！对211项之外的“农残”项目则采用“默认标准”，其限量值为每千克0.01亳克。第17页/共189页

我国目前仅制订了137种农药的477项残留限量标准，98种兽药658项残留限量标准，还有391种农药、155种兽药没有残留检测方法标准，与日本“肯定列表制度”的差距极大。蔬菜、水果及制品、水产品、食用菌、茶叶、谷物均是日本实施“肯定列表制度”制度后我出口风险较高的大类商品。

第18页/共189页本章主要内容第一节农药残留的类型及原因农药的分类及危害农药污染食品的途径超标原因分析食品中农药残留的控制途径第二节农药污染物的安全性评价原理农残最高允许剂量MRL标准的获得毒物学评价流行病学评价第19页/共189页一、农药的定义和分类第一节农药残留的类型及原因第20页/共189页农药的定义农药是指用于预防、消灭或者控制危害农业、林业的病、虫、草和其他有害生物以及有目的的调节植物、昆虫生长的化学合成或者来源于生物，其他天然物质的一种物质或者几种物质的混合物及其制剂。第21页/共189页不同的国家对农药的含义和范围也不完全相同如美国将农药和化学肥料合称为“农业化学品”（Agriculturalchemicals）欧洲多称为“农业化学品”（Ａgsicltsals）德国则称之为“植物消毒剂”（Ｐhytosanitse）日本称为“农药”，但其范围包括灭敌生物商品（称为“灭敌农药”）。第22页/共189页按其用途分为:杀虫剂杀菌剂除草剂植物生长调节剂粮食熏蒸剂第23页/共189页按其化学组成分为:有机氯有机磷有机氟有机氮有机硫有机砷有机汞氨基甲酸酯类。另外还有氯化苦、磷化锌等粮食熏蒸剂。第24页/共189页农药的毒性农药除了可造成人体的急性中毒外，绝大多数对人体产生的慢性危害，多是通过污染食品的形式造成。某些农药对人和动物的遗传和生殖造成影响，产生畸形和引起癌症等方面的毒素作用。

第25页/共189页1、有机氯农药容易在人体内蓄积慢性毒性作用，主要表现在侵害肝、肾及神经系统，动物实验证实有致畸、致癌作用我国1983年停止生产，1984年停止使用这类农药第26页/共189页滴滴涕：减少了蛋壳的厚度，从而降低了小鸟的孵出率二恶英：进入机体后几乎不被排泄、沉积在肝脏和脂肪组织中。属于剧毒物质，毒性比氰化钾高50—1000倍，致癌毒性比黄曲霉毒素高10倍，会引起基因突变，影响繁殖力和智力发育。第27页/共189页2、有机磷农药早期的高效高毒品种：对硫磷（1605）、甲拌磷（3911）、内吸磷（1059）后期使用得较多的为高效低毒低残留的品种，如：乐果、敌百虫、杀螟松、倍硫磷毒性极低的马拉硫磷、双硫磷、氯硫磷、锌硫磷、碘硫磷、地亚农、灭蜈松第28页/共189页急性毒性：有机磷农药化学性质不稳定，分解快，在作物中残留时间短。抑制血液和组织中胆碱酯酶的活性，引起乙酰胆碱在体内大量积聚而出现一系列神经中毒症状，如神经功能紊乱、出汗、震颤，精神错乱、语言失常等。第29页/共189页主要表现为植物性食物残留，尤其是含有芳香物质的植物如：水果、蔬菜，特别是叶菜类如小白菜、大白菜、鸡毛菜、甘蓝、芹菜、韭菜、芥菜、花菜、绿花菜、茼蒿、枸杞菜和黄瓜等第30页/共189页3、有机汞农药杀菌剂，在土壤中的半衰期为10～30年西力生(氯化乙基汞)赛力散(醋酸苯汞)富民隆(磺胺汞)谷仁乐生(磷酸乙基汞)我国已于1971年规定有机汞农药不生产、不进口、不使用。第31页/共189页有机汞农药进入土壤后逐渐被分解为无机汞，可长期保留在土壤中；能转化为甲基汞被植物再吸收。食品中的汞90%以上是以甲基汞的形式存在的。第32页/共189页有机汞的毒性：主要侵犯神经系统和肝脏急性汞中毒：口内金属味、烦渴、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等；慢性汞中毒：以头痛、失眠、恶梦等神经系统的症状为主。第33页/共189页4、拟除虫菊酯类农药氰戊菊酯溴氰菊酯氯氰菊酯杀灭菊酯(速灭杀丁)苄菊酯〔敌杀死〕甲醚菊酯起源于菊花第34页/共189页一类仿生合成的杀虫剂，是改变天然除虫菊酯的化学结构衍生的合成酯类。天然除虫菊酯是古老的植物性杀虫剂，是除虫菊花的有效成分，其化学结构到20世纪40年代才被研究确定，此后，开始了类似物质的合成研究。1949年，美国的M.S.谢克特等合成了第一个商品化的类似物丙烯菊酯。在50～60年代，又有一些类似化合物陆续研制成功，通称为合成拟除虫菊酯。第35页/共189页特点拟除虫菊酯是一类能防治多种害虫的广谱杀虫剂，其杀虫毒力比老一代杀虫剂如有机氯、有机磷、氨基甲酸酯类提高10～100倍。第36页/共189页第37页/共189页第38页/共189页拟除虫菊酯类农药是中枢神经毒剂，不抑制胆碱酰酶。能够改变神经细胞膜钠离子通道的功能，使神经传导受阻，出现流涎、痉挛、共济失调等症状。第39页/共189页5、氨基甲酸酯类农药西维因、杀灭威、速灭威、叶蝉散等除草剂：敌草隆、敌稗在作物上的残留时间为4d，在动物的肌肉和脂肪中的明显蓄积时间约为7d残留量很低第40页/共189页氨基甲酸酯类杀虫剂进入人体内，在胃中酸性条件下可与食物中的亚硝酸盐和硝酸盐反应生成亚硝基化合物，具有致癌性。第41页/共189页氨基甲酸酯类农药和有机磷农药一样是一种抑制胆碱酯酶的神经毒物。*与胆碱酯酶不发生化学反应，与胆碱酯酶形成的疏松复合体能迅速分解，而使胆碱酯酶恢复活性，因此中毒症状消失快，无迟发性神经毒性。第42页/共189页6、植物生长调节剂作用：促进农作物生根、生长、开花、结果矮化植物调节产期提高作物产量和品质节省管理成本第43页/共189页分类生长素赤霉素细胞分裂素脱落酸乙烯生长延缓剂第44页/共189页案例：1997年5月，47例食用西瓜发生食物中毒报告中发现，潜伏期20—40min，症状为头晕，头痛，视力模糊，口唇舌根麻木，胸闷，心悸，多汗，恶心，呕吐，腹痛腹泻，体温不升高或略升高第45页/共189页7、除草剂2，4-滴(苯氧羧酸类)除草醚(二苯醚类)敌稗(酰胺类)氟乐灵(二硝基苯胺类)西玛津(均三氮苯类)。第46页/共189页除草剂主要通过植物吸收，并进行降解和蓄积，造成对食品的污染例如，杀草块可引起动物白内障百草枯可引起人肺部的病理变化第47页/共189页8、杀菌剂多菌灵杀菌剂在蔬菜和水果中常使用在蔬菜中多菌灵杀菌剂用量少，使用次数少，半衰期短，故一般不存在残留第48页/共189页（１）化学保护剂：又称保护性杀菌剂，是指杀死各种病菌的孢子或抑制病菌侵入植物体内的一类药剂①

二硫化氨基甲酸盐类，如福美锌、代森锰等；②

取代苯类，如百菌清、五氯硝基苯等；③

三氯甲硫基类；如克菌丹、灭菌丹等；④

有机磷类，如绿稻宁类等；⑤

胍类，如双胍盐等；⑥

氨基磺酸类，如敌锈钠、敌磺钠等；⑦

二甲基亚苯胺娄，如乙烯菌核利等；⑧

醌类，如四氯对醌、二氯蔡醌等；⑨

杂环类，如叶枯净、哒菌清、拌种哆等第49页/共189页（二）内吸性杀菌剂

①三氮唑类，如三环唑、三唑酮等；②有机磷类，如异瘟净，三乙膦酸铝等；③苯并咪唑类，如多菌灵、麦穗宁等；④丁烯酰胺在，如萎锈灵、氟致胺等；⑤革酰胺类，如甲霜灵等；⑥三氟乙酰胺类，如双胺灵等；⑦嘧啶类，如乙菌定等；⑧取代甲醇类，如粉唑醇等；⑨吗啉类，如十三吗啉等；⑩吡啶类，如啶斑肪等。第50页/共189页（三）抗菌素

多抗霉素、春雷霉素、叶枯散，灭瘟素

第51页/共189页二、农药污染食品的途径第52页/共189页农药在生产和使用中，可经呼吸道、皮肤等进入人体，主要是通过食物进入人体，占进入人体总量的90%左右。其污染食品的主要途径有：

第53页/共189页1、喷洒作物：为防治农作物病虫害使用农药，直接污染食用作物，但农药的在食用作物上的残留受农药的品种、浓度、剂型、施用次数、施药的方法、施药的时间、气象条件、植物的品种以及生长发育阶段等多种因素的影响。

第54页/共189页2、植物根部吸收：据研究证实，喷洒农药后有40～60%的农药降落在土壤中，土壤中农药可通过植物的根系吸收转移至植物组织内部和食物中，土壤中农药污染量越高，食物中的农药残留量也越高，但还受植物的品种、根系分布等多种因素的影响。

第55页/共189页

3、空中随雨雪降落：喷洒农药后，有一小部分以极细的微粒漂浮于大气中，长时间随雨雪降落到土壤和水域，也能造成食品的污染。

第56页/共189页4、食物链富集：农药对水体造成污染后，使水生生物长期生活在低浓度的农药中，水生生物通过多种途径吸收农药，通过食物链可逐级浓缩，尤其是一些有机氯农药和有机汞农药等。这种食物链的生物浓缩作用，可使水体中微小的污染而导致食物的严重污染。

第57页/共189页水产品中含有的农药残留主要是撒施在农田或生活环境中的农药冲至池塘、河流中，通过生物富集在水生植物体内(水草、藻类)浓缩起来。鱼虾等取食了这些被农药污染的低等生物，农药又在鱼虾体内积累。大鱼主要以小鱼、虾为食，农药又在大鱼体内蓄积。第58页/共189页生物富集和食物链可使农药的残留浓度提高至数百倍到数万倍如果河流中的DDT为1，水生植物体内的DDT就可达265倍，小鱼体内达的达500倍，大鱼体内就会达80000倍，水鸟体内则高达850000倍。第59页/共189页5、运输和贮存中混放：食品在运输中由于运输工具、车船等装运过农药未予清洗以及食品与农药混运，可引起农药的污染。食品在贮存中与农药混放，尤其是粮仓中使用的熏蒸剂没有按规定存放，则也可导致污染。

第60页/共189页三、蔬菜特性对农药残留的影响第61页/共189页1、对于种植环境土壤中长期累计的农药，不同的蔬菜种类对农药的吸附能力不同．根菜类的吸附能力较强叶菜类次之茄果菜类的吸附能力最差第62页/共189页例如：莴笋、萝卜、韭菜、菠菜、甘蓝、白菜等品种对土壤中残留农药的吸附能力较强。第63页/共189页2、对于蔬菜生产过程中施用农药来讲叶菜类对残留农药的吸附能力强于瓜果菜类和根菜类。第64页/共189页四、超标原因第65页/共189页使用高毒禁用农药浓度过高或用药过量不重视蔬菜上市前的安全间隔期蔬菜病虫抗性增强第66页/共189页例子1：农民自己总结的所谓经验是用“好药”、勤喷药，从花期开始，无论虫害轻重，每5—7d就喷一次药，直到来收完毕。小青菜、小白菜等叶菜，往往是今天喷药，明天就采收上市，不考虑安全间隔期。第67页/共189页五、引起残留差异的原因1、农药的理化性质2、作物类型和部位3、施药方法、剂量和时期4、环境因子第68页/共189页1、农药的理化性质蒸气压高的农药(如DDV），容易挥发、降解快，残留量较低。蒸气压低的农药，性质稳定(如DDT）、易在植物体的蜡质层和动物脂肪体中积累。水溶性大的农药，易被雨水淋失，因而容易被植物根部吸收传至叶片果实和籽粒中第69页/共189页2、作物类型和部位（1）在相同施药条件下，主要取决于可食部位表面积的大小。在叶莱、牧草等叶用作物上的原始沉积量比黄瓜、茄子、番茄等果菜类大得多。第70页/共189页（2）植物不同部位农药残留量不同，杀螟硫磷在葡萄果皮中的残留量为98％．果肉中残留量为2％；DDT在苹果的果皮中残留量为97％，果肉中残留量为3％。第71页/共189页目前使用的大多数农药脂溶性都比较强，易沉积在作物表面很快进入蜡质层不易消失。这些农药多积累于果皮、蔬菜的表皮、糠和麦麸中，因此除去农产品的外皮，可除去大部分的残留农药。第72页/共189页3、施药方法、剂量和时期飞机喷雾残留量大，残留量与施药次数成正比。作物上施药越接近收获期，残留量越大。第73页/共189页4、环境因子光照、温度可使农药降解土壤中的农药可被微生物降解和随水淋溶。第74页/共189页食品中农残的控制国家管理措施农残监控实施依据农残MRL标准第75页/共189页TheSafetyAssessmentofFoodContaminantsandPesticideResidues

第二节食品污染物和农残的安全性评估第76页/共189页chemicalContaminants

化学污染物1、Contaminants污染物

Unintentionallycomeintocontactwithfoodsorproductsfromwhichfoodismanufactured，suchasheavymetalsandtoxinsofmoldfungi指在生产食品的过程中无意混入食品（或产品）中的一些化合物，包括重金属和霉菌毒素等。第77页/共189页2、Pesticideresidues农药残留Infoodsofanimalorvegetableoriginderivefromchemicalcompoundsintentionallyappliedtofoodsorfoodproducts指出于某种目的而有意识地用于食品及其产品的化学物质，使用后其残存于生物体、食品(农副产品)和环境中的微量农药原体、有毒代谢物、降解物和杂质等。第78页/共189页Theoretically,theyshouldbeeliminatedcompletely.

理论上，应该彻底清除掉。Technically,thisisnotachievable

技术上，无法做到。Theonlywaysolving:theiramountsshouldbekeptaslowasrationallypossible唯一解决途径：只能尽可能地将含量降低，即将残留物浓度降低到不会危及消费者健康的水平。第79页/共189页Theobjectiveofthesafetyevaluation

安全性评估目的todeterminetherelevanceoftheresultsofanimalstudiesforhumans

确定动物试验的结果与人体效应之间的关系thehealthriskatthedoseleveltheconsumermaybeexposedto

消费者可能的摄入剂量对健康的危害第80页/共189页thequestion存在问题howthehealthriskofasubstancecanbedescribedandquantifiedatthesedoselevels,

如何描述并量化某种物质在某些剂量水平下造成的健康危害第81页/共189页Howtosolveit?解决途径：toxicology

毒理学第82页/共189页毒理学动物实验Target:differenttoxicotogicalendpoin研究目标：各种不同毒性程度Object:theentireanimal,microorganisms,ortissueandcellcultures研究对象：动物、微生物或组织及细胞Result:extrapolationofanimaldatatohumans研究结果处理：将在动物体内产生的效应外推到人体当中第83页/共189页Principlesofextrapolation外推的依据

assumedthat,ingeneral,themechanismsofactionobservedinanimalscanalsobeexpectedtobepresentinhumans.

假定：动物体内的作用机制也可能存在于在人体内第84页/共189页physiologicalandbiochemicalsimilaritiesbetweenthespeciesaretobeexpectedatleastamongmammals

物种系统发育具有连续性（包括人体），至少哺乳动物在生理和生化上具有相似性noprinciplequalitativedifferencesbetweenthereactionsinducedinanimalsandhumans.

结论：动物体内和人体中的反应没有原则性差异第85页/共189页

TOXICOLOGICALEVALUATION

毒物学评价

第86页/共189页TheADIConcept

一、ADI的概念

第87页/共189页definition定义theADIorTDIisdennedasanestimateoftheamountofapesticideresidueorcontaminant,expressedonabodyweightbasis,thatcanbeingesteddailyoveralifetimewithoutinvolvinganappreciablehealthrisk,substancesthataccumulateinthebodyinspecificorgansshouldbeverycarefullyevaluated.

以体重为基础，评估人一生中每天可摄入的但不至于会对健康造成可觉察危害的农药残留或污染物的数量

单位：mg/（kgbw·d）第88页/共189页BasicADI/TDI值的确定1、NOELofanimaltests

动物试验确定NOEL值2、determinationADI/TDIofnoncarcinogenicchemical

确定没有致癌效应化合物的每日可接受摄入量（ADI）或每日容许摄入量（TDI）

第89页/共189页Thesafetyevaluationofasubstanceisitsmostimportantaspect.

毒物学评价的最重要内容：Identificationoftoxiceffectsthatmayoccurinhumansundercertainexposureconditionsandtheirprobability评估某种物质的安全性，即评价在一定的暴露环境中，该化学物可能对人体产生的毒性以及产生毒性的可能性。第90页/共189页Themostimportantstep

安全性评价中最重要的一个步骤：Thedeterminationofano-observed-effectlevel(NOEL)baseduponaconsiderationoftheavailabletoxicologicaldata以可能的有效毒性数据为基础确定一个无作用剂量值（NOEL）

第91页/共189页acuteoralstudies

经口急性毒性试验DatafromacuteoralstudiesarerarelyconsideredrelevantfortheestablishmentofaNOEL.

不能用来确定NOELGenerallytheyareusedto:

一般用来确定：indicatetypesoflexicologicaleffects毒性类型thepotentialtargetorgans可能的靶器官

thedegreeofabsorption吸收程度第92页/共189页long-termstudies长期试验particularlong-termtoxicity特殊长期试验Carcinogenicity致癌性试验multigeneration传代试验{第93页/共189页Puoposeoflong-termstudiesessentialpartofthetoxicologicaldata

得到基本的毒性数据thetoxiceffectisidentified确认毒性效应adose-effectrelationship建立剂量-----效应关系establishmentofaNOEL确定NOEL值第94页/共189页short-termstudies短期试验Morespecificeffectsareinvestigated

观察比较特殊的效应e.g.,teratogenicity致畸性

neurotoxicity神经毒性

mutagenicity致突变性

第95页/共189页Invitrostudies体外试验usefulfordeterminingthemechanismoftoxicity确定毒性机制e.g.,covalentbindingtocellularmacromolecules

与细胞大分子的共价结合affinitytocertainspecificreceptormacromolecules

与某些特定的受体大分子的亲和作用

第96页/共189页Demandforanimals

测定NOEL值对实验动物的要求themostsensitivespeciesisusedtodetermineaNOEL.

选用最敏感的物种humansarenotassensitiveasthisspecies.人体的敏感度低于该类物种第97页/共189页ThedeterminationofaNOELmaybebasedon

能确定NOEL值的实验1、long-termstudies长期实验2、short-termstudiesinrodentspeciesornonhumanprimates

啮齿类或非人类的灵长类动物的短期试验第98页/共189页

NOELsdeducedfromlong-termstudiesarehigherthanthosefromshort-termstudies

长期试验确定的NOELs值高于短期试验的Cause解释：Oftentheunderlyingmechanismsarenotclear,butthisphenomenonmayarisefromadaptation,resultinginthedisappearanceofaneffectafterlong-termexposure.由于长期暴露后某种效应会消失，也就是说这种现象可能是适应性的结果。第99页/共189页theprecisionoftheNOELismainlydeterminedbythreevariables:

影响NOEL值准确性的三个因素：1.Sensitivityofthetoxicologicalendpoint

毒性终点的灵敏度2.Sizeofthegroupstudied试验组的大小3.Incrementbetweendosesortheslopeofthedose-responsecurve

剂量间的增量或剂量----效应曲线的斜率第100页/共189页Doseselectionlong-termstudy

长期试验的剂量选择thehighdoselevelshouldbesufficientlyhightoelicitsignsoftoxicitywithoutcausingexcessivemortality

高剂量：应该很高，即能够诱发毒性症状，但又不会造成极端致命性的剂量e.g.,a10%bodyweightreduction例如，能使体重减少10%的剂量。第101页/共189页Themiddledoseshouldbesufficientlyhightoelicitminimaltoxiceffects,oritshouldbesetmidwaybetweenthehighandlowdoses.中等剂量：也应该很高，能够诱发产生最小毒性症状，或者说该剂量水平应该位于高剂量和低剂量之间。第102页/共189页ifsignificantdifferencesexistinthetoxicokineticormetabolicprofileofthetestsubstancebetweenthehighandlowdoses,anadditionaldoseshouldbeincludedinthestudy若待试物质在高剂量和低剂量之间的毒性动力学或代谢特征存在明显差异，应该增设一个剂量水平。第103页/共189页1、Thesensitivityofthetoxicologicalendpoint

毒性终点的灵敏度dependsontheextentofthephenomenonobservedinthecontrolgroup.

以对照组中观察到的现象而定第104页/共189页Sensitivitymaybeincreasedifbiochemicalmarkersareusedsuchasenzymeinductionforperoxisomepro[iteratorsorenzymeinhibitionfororganophosphateinsecticides.使用生化标记物（例如，过氧化物酶增殖扩散诱导物或有机磷酸酯杀虫剂的抑制物），可以提高灵敏度

Thesemoresensitiveparametersmustbetrueindicatorsoftoxicphenomena

并可作为毒性大小的指示剂第105页/共189页2、thesizeofanimalgroups试验组的大小playsarelativelyminorroleindeterminingtheNOELintoxicitystudies.

如果供研究的动物数目在毒性试验正常范围内，那么在确定NOEL时，试验组大小对结果的影响是次要的。第106页/共189页3、incrementofdosage

剂量间的增量或剂量----效应曲线的斜率TheobservedvalueoftheNOELismoredependentontheincrementofdosagethanonthegroupsize.

观察值NOEL并不取决于试验组中动物的数目，而更取决于剂量间的增量。Inreality,theNOELisanobservedvalue,whichisnotderivedfromtheresponsepartoftheavailabledata.NOEL实际上是一个观察值，并不是试验数据推算结果第107页/共189页safetyfactors

ADI/TDI值确定时的安全系数TheNOELequivalenttothe"safeintake"foranimalsisthendividedbyasafetyoruncertaintyfactortoallowforpossibledifferencesbetweenthetestspeciesandhumansandforpossibledifferenceswithinthehumanpopulation.

将动物试验结果外推到人体时，需除以一个安全系数（即不确定因子）。第108页/共189页Cause原因：1）differencesinanimalsandhumans

供试验的物种与人体之间存在的种群差异2）differencesinindividuals

人与人之间存在的个体差异第109页/共189页afigureof100isapplied.

将安全系数默认为100*increasingfactor安全系数需增大的情况：1、morerelevantdataareavailable

得到了较多的相关数据2、chronicstudieshavenotbeenperformed

还没有完成慢性毒性试验3、toxicologicaldataaremissing

缺少毒性数据

第110页/共189页*decreasingfactorduringauniformspeciesresponse安全系数需降低的情况：具有相同的物种效应时第111页/共189页Factorseffectonsafetyfactors

安全系数的影响因素Differencesintoxicokineticsandonsusceptibilityforboththeanimalspeciestestedandforhumans供试物种和人体的毒性动力学以及敏感性差异第112页/共189页ADI值的说明NormallytheentireagerangeofthehumanpopulationiscoveredbytheADIADI以人类整个年龄范围而确定TheAD1carriesnoguaranteeofabsolutesafetyADI并不能保证绝对的安全

NewknowledgeshouldalwaysleadtoreevaluationofanADI

随着知识的不断更新，应该及时更新、核定ADI值第113页/共189页Specialininfants

特例：婴幼儿的ADI/TDI值TheestablishmentofanADI/TDIforpesticidesorcontaminantsthatarelikelytobepresentinmilkandcerealsusedforinfantfoodsshouldbebasedontoxicologicalevaluationinveryyounganimals评价婴儿食品安全性时，应该用幼小动物为实验对象进行的毒性评估，从而确定ADI/TDI值。Additionalfactorisneeded(normally10)采用附加安全系数（一般取10）Why？第114页/共189页newbornandveryyounginfantsmaybeparticularlysensitivetotheharmfuleffectsofforeignchemicals

新生儿和婴幼儿对外来化学物特别敏感第115页/共189页Thecause:1)lackofdevelopmentofenzymaticdetoxifyingmechanisms

新生儿和婴幼儿的酶促解毒还没有发育好2)incompletefunctionofexcretoryorgans

排泄器官的功能还不够完善3)incompletedevelopmentofphysiologicalbarrierssuchastheblood-brainbarrier

生理阻挡层（如血液----大脑阻挡层）还没有发育好第116页/共189页4)ageneralvulnerabilityofrapidlygrowingtissuesthatisparticularlyimportant,forexample,withregardtothedevelopingnervoussystem

正快速生长的重要组织最易受伤害，如发育中的神经系统第117页/共189页Differencesbetweenadultandfetus

胎儿与成年人的差别1、thefetusismoresensitivethanadults

胎儿比成年人更易感染肿瘤第118页/共189页2、insomecasesadultsaremoresensitivethanyoungoffspring.

在某些情况下成年人比婴幼儿更敏感。Forexample,certainnitrosaminesarebioactivatedbythesameenzymesthataregenerallyresponsiblefordetoxifyingothercompounds.Butthesearefullyexpressedafewmonthsafterbirth

有一种酶，既能生物激活某些亚硝胺，也能解毒其他成分，但只在婴儿出生后几个月内有活性，随后就不存在了。第119页/共189页3、Pesticidesandcontaminantsmayreachthefetusbyplacentaltransferandmayalsobetransferredtothenewbornpostnatallywiththebreastmilk.

母乳喂养的婴儿可能会摄入高剂量化合物第120页/共189页Cause原因：thehalogenatedaromatichydrocarbonsthataccumulateinfat,maybeviabreastmilk.某些化合物（尤其是脂肪组织中蓄积的卤化芳香烃）主要通过乳汁分泌途径进行排泄e.g.,dioxinsinhumanmilkexceedtheADI

母乳中存在的二氧芑第121页/共189页Carcinogenicity

二、致癌性

第122页/共189页Ifacontaminantorapesticidehasbeenfoundtobeananimalcarcinogen,itisextremelydifficulttoshow

如果某种污染物或某种农药是某种动物的致癌物，那么很难确定:whatdoseissafeforhumans

何种剂量对人体是安全的

todeterminetherisksatthedosestowhichhumansareexposed

这种物质在人体暴露剂量下的风险第123页/共189页Thecharacteristicofhumancancer

人体癌症的产生具有:irreversibility不可逆性

frequency频繁性Regulatorydecisionmakingwithregardtochemicalcarcinogensisusuallyandappropriatelydifferentforcarcinogeniceffectsthanforothertoxicendpoints.

制定法规时通常是依各种致癌效应而定第124页/共189页Carcinogenicitystudies

致癌试验lownumbersofanimals较少的实验动物highdosesofacarcinogen高剂量致癌物maximumtolerabledose配给最大忍受剂量（MTD）第125页/共189页twogroupsofcarcinogens

致癌物的分类Genotoxic遗传毒性致癌物Nongenotoxic非遗传毒性致癌物第126页/共189页GenotoxicCarcinogens

（一）遗传性毒性致癌物

第127页/共189页Structure-activityrelationshipsappeartoprovideareasonablygoodbasistopredictcarcinogenicityforsomecategoriesofcompounds,whicharecharacterizedbyspecificstructures.依靠化学物结构----活性关系预测具有特定结构化学物的致癌性Ithasalsobecomeclearthatastrongassociationexistsbetweenmutagenicityandtheextentandsitesoftumorigenicity.

致肿瘤原所处范围及位置影响诱变性第128页/共189页Fourstagesofcancer

形成癌症的四个阶段引发(initiation)促进(promotion)发展(progression)转移(metastasis)第129页/共189页引发(initiation)irreversible(evensmalldoseshaveanirreversibleandthusanadditiveeffect)

不可逆(即使只有非常少的剂量也会造成不可逆效应)adose-relatedphenomenon与剂量有关doesnotexhibitareadilymeasurablethreshold

不存在阈值(阈值指当所用的剂量低于该值时不会产生某种效应)第130页/共189页Dose剂量Lowdosesofinitiatingcarcinogensthuspresentalowbutdefinedrisk.

低剂量的致癌引发物表现出明显的低程度危害。Theextentofthisriskcannotbedeterminedbutonlyassessedwithvariousmethodsofextrapolation.

无法测定，只有采用各种外推手段进行评估第131页/共189页Theconditionofinitiation

引发的条件irreversibilityand"fixation"ofinitiationbycelldivision

细胞分裂可造成引发过程的不可逆性及“固化”

theprocessmustoccurwithinarelativelyshorttimeofreplicativeDNAsynthesisandcelldivision

只有DNA复制和细胞分裂在很短的时间内完成，引发作用才会真正起作用。第132页/共189页Damagedgenes损伤的基因1、Keygenesinvolvedintheregulationofcellgrowthanddifferentiation

参与控制细胞增殖和分化的关键性基因2、rasfamilyprotooncogenesandthep53tumor-suppressorgeneras族原遗传致癌基因和p53肿瘤抑制基因第133页/共189页Forexample,applicationofthegenotoxindimethylbenzanthracene(DMBA)tomouseskinisfrequentlyassociatedwithaspecificmutationincodon61oftheH-rasoncogene.例如，将二甲基苯并蒽(DMBA)作用于小鼠皮肤时专门使H-ras遗传致癌基因密码子61产生突变。第134页/共189页Causesofcancer

癌症发生原因1、mutationsinoncogenesortumorsuppressorgenes.

遗传致癌基因或肿瘤抑制基因突变2、Thesemutationsresultinalterationsintheexpressionofthegeneorinthestructureofthegeneproducts

再导致基因表达或遗传因子生成物的结构产生变化

第135页/共189页Goodexamplesofcontaminantswithaninitiatingaction

具有引发作用的典型污染物moldmetafaolites霉菌毒素mutagensrelatedtocookingoffoods与食品烹饪有关的诱导剂N-nitrosamines亚硝胺

第136页/共189页oxygenradicals氧自由基partofnormalregulatorycircuitsandthecellularredoxstateistightlycontrolledbyantioxidants

正常机体循环的一部分

AnoveralllevelofoxidativeDNAdamageisdetectableundernormalconditions,andthemammalianorganismmustbeabletocontroltheexpressionofsuchlesions.

正常条件下哺乳动物的有机组织能修复DNA氧化性损伤第137页/共189页ThecellisprovidedwithgeneralorspecificDNArepairenzymesthatenableittocleanupitsDNAbeforereplication,orthemajorityofoxidadveDNAdamageisintheoperationalpanoftheDNA

如果某些化合物的氧化还原循环产生更多的氧自由基，那么就会破坏细胞的氧化还原作用内稳态。第138页/共189页hydroxylradical羟基自由基Thehighlyreactivehydroxylradical,ifproducedincloseproximitytothegenomicDNA,hasthecapabilitytoinduceoxidativeDNAlesionswithmutagenicpotential.如果在染色体DNA邻近产生具有高度活性的羟基自由基:引起DNA氧化性损伤具有致突变潜力第139页/共189页misreplication(replicationofoxidativelyattackedDNA)

DNA的错误复制

（复制氧化性损伤的DNA）Pointmutations产生点突变cellsarefunctionally损害细胞机能Damagedcelldysfunction,death,ortumorigenesis

导致细胞的机能失调、死亡或肿瘤的形成

第140页/共189页Examples:例子1、o-Phenylphenol防霉剂邻苯基苯酚afungicideusedforpostharvestapplicationonsomecitrusfruits用于收获后的柑桔类水果Tumorsoftheurinarybladderareinducedbyitslong-termadministrationtorats.大鼠的长期试验表明能导致尿膀胱肿瘤。Theincidenceofbladdertumorswasproportionaltotheamountofphenylhydroquinone,aredox-cyclingmetaboliteofo-phenylphenol膀胱肿瘤的发生率与其氧化还原循环的一种代谢物----苯氢醌的量成比例第141页/共189页2、pentachlorophenol农药五氯苯酚carcinogenicinmice在小鼠试验中表现出致癌性Itispartlymetabolizedtotetrachlorobenzoquinone,whichisabletoproduceoxidativedamageinnuclearDNA.代谢产物四氯化氢醌（也叫作四氯苯对氢醌）会氧化性损伤核心DNA。第142页/共189页3、hexachlorbenzeneandlindane

六氯（代）苯和高丙体六六六Thesamemaybetrueforhexachlorbenzeneandlindane,whicharemetabolizedtosimilarintermediates.

中间代谢物与五氯苯酚的相类似，具有与五氯苯酚相类似的毒性。第143页/共189页NongenotoxicCarcinogens（二）

非遗传毒性致癌物

第144页/共189页Commonfeature共同特征growthresultingintumorpromotion

细胞增殖initiatedcells已被引发细胞→clonalexpansion无性膨胀→cellularhyperplasia细胞增殖Cause促进因素：

growthfactors生长因子

hormones激素第145页/共189页Promotion

癌症形成的第二阶段———促进Promotionisanoperationallydefinedstageofcarcinogenesacceleratedformationoftumors

指加速了肿瘤的形成reversible

可逆的

第146页/共189页Theresultsofpromoters

促进的直接结果Afterafewcyclesofcelldivision,thepresumptiveearlyclonalprogenyofaninitiatedcellcanbeidentified.

细胞分裂经过几个循环后，就可以形成引发细胞的早期无性后代enhancethenetgrowthofinitiatedcells

提高引发细胞的净增长率

第147页/共189页Cell-to-cellcommunicationviagapjunctionsisanimportantfactorinsuppressingtumorigenesis

阻碍细胞间在间隙汇合处进行的信息交换

Promotiondoesnotimmediatelyornecessarilyleadtothegenerationofmalignantcells.

促进并不一定或者立刻导致恶性细胞的产生

第148页/共189页Promotionisfrequentlyassociatedwith:

癌症促进过程的关联因素enzymeinduction酶的诱导Hyperplasia细胞增殖tissuedamage组织损伤

第149页/共189页Goodexamplesofcarcinogenswithoutinitiatingactivity

没有促进作用的致癌物chlorinateddioxins(PCDDs)氯化双二芑furans(PCDFs)氯化呋喃formedduringcombustionprocesses

形成于氧化过程by­productsofcertainpesticides

是某些农药的副产物第150页/共189页havetheabilitytoalterthepatternofgrowthanddifferentiationofanumberofcellulartargets.

毒性作用：改变一部分耙细胞的生长和分化方式Thepotencyandfundamentallevelatwhichthesecompoundsactonbiologicalsystemsappeartobeanalogoustoseveralwell-studiedhormones

潜在毒性及其对活组织的作用：与若干激素的作用相类似

第151页/共189页TCDD化合物四氯二苯并-p-二恶英（tetrachlorodibenzo-p-dioxin）

mosttoxic,by­productsofcertainpesticides

除草剂中一种剧毒的杂质，毒性最强

servesasareferencecompoundwithregardtotoxicityequivalence

作为毒性当量的参比物

第152页/共189页Theircarcinogenicityhasbeendemonstratedinlaboratoryanimals,andtheymostlikelyactaspromoters.

能够诱导肿瘤形成

noreasonscanbegivenwhythisshouldnotbethecasewhenhumansareexposedtohighdoses.

但暴露于高剂量下的人体没有产生癌症第153页/共189页NaturallyPresentCarcinogens天然存在的致癌物

basedoncalculationsofcarcinogenicpotencytorodentsandthelevelsdemonstratedtobepresentinfood,thoseagentshadaconsiderablygreaterpotentialtoinducecancerinhumansthandidresiduesofmanycarcinogenicpesticides.

与许多致癌性杀虫剂的残留物相比，这些天然存在的致癌物可在人体内产生更明显的潜在致癌效应。

第154页/共189页CumulativeCarcinogenicEffects

多重致癌效应

combineddietaryadministrationof19organophosphoruscompoundsandoneorganochlorinepesticide,someofwhichhadacarcinogenicpotential,eachatADIlevels,didnotenhanceratliverpreneoplasticlesiondevelopmentinitiatedbydiethylnitrosamine.

19种有机磷化合物和一种有机氯杀虫剂混合实验证明没有多重效应

thepresentlyappliedsafetyfactorapproachisappropriateforkeepinghumanfoodsafe.

目前所采用的安全系数方法能保证人类食品的安全性第155页/共189页ReproductiveandDevelopmentalToxicity

三、生殖和发育毒性

第156页/共189页Muitigenerationstudiescanprovideevidencethatallreproductivefunctionsarenormal.

多代遗传试验能够探知有害的生殖作用Thetestisabletodetecteffectsbutisunabletodiscriminatetheoriginofadversereproductiveeffects.

不能确定造成生殖危害的原因

第157页/共189页Thepotentialofachemicalforreproductivetoxicityisdetermined

潜在生殖毒性的测定方法

Byitsintrinsicabilitytoaffectthedevelopingorganism

测定影响发育生物体的内在能力bythemagnitude,duration,andtimingofexposureduringembryonicandfetaldevelopment

测定胚胎和胎儿形成期暴露的量值持续时间频率

第158页/共189页criticalperiod

发育关键时期usuallybetween3and12weeksofgestationinhumans,

人类一般是在妊娠期的3到12周之间第159页/共