易栓症的检验

易栓症的检验第1页/共69页易栓症的分类

遗传性（基因突变）获得性抗凝蛋白缺陷抗磷脂抗体综合征抗凝血酶(AT)缺陷蛋白C(PC)缺陷恶性肿瘤（Trousseau综合征）蛋白S(PS)缺陷凝血因子增加老龄凝血因子缺陷PNH、PDMFVLeiden创伤与围手术期

FII20210A妊娠与产褥期异常纤维蛋白原血症制动、经济舱综合纤溶蛋白缺陷避孕药、激素异常纤溶酶原血症组织纤溶酶原激活剂(tPA)缺乏

PAI-1增加代谢缺陷高同型半胱氨酸血症多为幼年发病，反复发作，有血栓家族史。第2页/共69页一、遗传性易栓症

由于遗传性抗凝血因子缺乏或质异常、凝血和纤溶系统异常或代谢异常引起的血栓栓塞性疾病。第3页/共69页(一)几种主要易栓症第4页/共69页

1.抗凝血酶（AT）缺陷症1．临床表现：多下肢深、浅表静脉，髂，肠系膜静脉血栓，约半数肺梗塞

(PE)，少数脑梗塞，动脉血栓少见。85%患者＜50岁发病,

手术，妊娠，分娩，口服避孕药往往诱发血栓。杂合子可无临床表现。常染色体显性遗传。2、实验室检查：影象学检查（V彩色超声波、A/V血管造影、CT、MRI、肺V/Q显像。血浆AT活性（AT:C），AT含量（AT：Ag）蛋白C、蛋白S、D-二聚体、LA、ACL（-）。诊断：经影象学证实的A/V血栓，有或无阳性家族史，

AT:C降低；AT：Ag降低或正常。分型；

I型：AT蛋白合成障碍，AT:C与AT:Ag平行降低。

II型：AT结构与功能异常，AT:Ag正常，但AT:C降低。鉴别诊断：获得性AT缺乏(肝脏,肾脏病，DIC，药物，新生儿)。治疗：AT浓缩物,抗凝治疗第5页/共69页第6页/共69页2.蛋白C缺乏症

1、临床表现：杂合子50%患者＜40岁发病.,也可无症状。以静脉血栓多见，如DVT，PE，浅表静脉血栓性静脉炎。约20%患者发生A血栓或心肌梗死。纯合子型和混合型PC缺乏罕见，PC几乎测不出，常发生新生儿出生后即刻出现暴发性癜，微血管血栓，DIC及出血性皮肤坏死。2、实验室检查：PC:C；(发色底物法或血凝法),PC：Ag(火箭电泳法或ELISA)。3、诊断：血栓史，阳性家族史，

PC：C降低/或PC：Ag降低，4、鉴别诊断：获得性PC缺乏（肝脏病，DIC，严重感染，双香豆素，新生儿)。5、分型：

I型：PC合成减少或具有正常功能的PC减少,PC：C与PC:Ag平行性下降，

PC：C/PC：Ag>0.75.。

II型：肝脏合成的异常蛋白C功能缺陷,PC:Ag含量正常，PC:C明显下降，

PC:C/PC:Ag<0.75.治疗：同AT缺乏症，如用华法林，提前3天给予肝素或PC浓缩剂，血浆等治疗以提高PC浓度，防止发生出血性皮肤坏死。第7页/共69页第8页/共69页3.蛋白S缺乏症

1．临床表现：复发性深或浅静脉血栓(股，腓，肾，脾及肠系膜静脉)，肺梗塞。A血栓并非少见，M并可发生心肌梗死，脑梗塞。杂合子多30岁以前发病。纯合子出生后发生暴发性紫癜伴DIC，酷似纯合子PC缺乏症。

2．实验室检查：

PS:Ag：火箭电泳法或ELISA。

FPS：聚乙二醇(PEG)处理，沉淀；未经PEG处理测定的即为TPS。

PS：C测定：发色底物法。

3．诊断：静脉血栓史，阳性家族史，FPS，PS:C,和TPS降低。分型：

I型：PS:C(PS),游离PS:Ag(FPS),及总PS:Ag(TPS)均降低。

IIa型：TPS正常，FPS和PS:C降低；

IIb型：TPS,FPS均正常，PS：C降低。

4．鉴别诊断：获得性PS缺乏(口服避孕药，雌激素，抗凝药)，严重肝脏病，

DIC，HIV，妊娠，新生儿。

5．治疗：PC浓缩物；妊娠，分娩前后用肝素或低分子肝素预防血栓的发生。口服抗凝剂可诱发皮肤出血性坏死。第9页/共69页第10页/共69页4.活化蛋白C抵抗症活化蛋白C抵抗症(APC-R)为常染色体显性遗传，分纯合子和杂合子型，部分还可并存于蛋白C缺陷症者。临床表现以深静脉血栓形成为主，首次发病在18~53岁，在妊娠合并血栓形成的患者中，APC抵抗症有较高的发生率，可达60%。存在APC抵抗的患者。如其他基因或危险因子存在，可不发生血栓形成，患者APC抵抗试验结果阳性。第11页/共69页第12页/共69页第13页/共69页PulmonaryThromboembolismDeepVeinThrombosis静脉血栓栓塞(VTE)第14页/共69页AcuteDVTVenogram第15页/共69页静脈弁血流Free-FloatingThrombusEasyIsolation!FloatingThrombusHighRiskofPE！ObstructiveThrombusBloodFlowAdhesionofthrombustovenouswall(obstructive)Mainsymptomisinleg.第16页/共69页VTE的遗传性危险因素高加索人群中，最常见的遗传性危险因素为：三种抗凝蛋白缺乏：

蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏

VTE患者中的检出率10~15%。两种基因突变:

因子VLeiden突变凝血酶原G20210A突变

VTE患者中的检出率>50%。第17页/共69页VTE遗传性危险因素抗凝蛋白缺乏其他/未明APC-R(Geneticdefect?)APC-R(FVLeiden)中国汉族人群高加索人群其他/未明抗凝蛋白缺乏第18页/共69页肺栓塞(PE)第三种引起死亡的心血管疾病，位于冠状动脉疾病和中风之后西方国家导致死亡原因:产褥期手术后阶段Bounameaux,2003第19页/共69页中国人群DVTandPE-1997-2000-376VTE外周DVT325DVT其他部位5PE40(26withDVT)PE尸检6低于高加索人种84/100,000/年(Anderson1991)(LinHSetal,HongKongMedJ,2002,8,400-5)香港中国人VTE一年发病率每100,000人16.6Increasingactually?第20页/共69页PEinDVTpatients11.1–44.7%DVTinPEpatients42–66%>90%DVTinvolvelowerlimbs数据源于1741中国静脉血栓患者BycourtesyofZhaoYongqiang,PUMCH,Beijing第21页/共69页DVT患者抗凝蛋白缺乏情况（赵永强）nDeficientproteinsATPCPSTotalChinaMainland(Bai,2000)875(5.7%)8(9.2%)13(14.9%)26(29.9%)Taiwan(Shen,1997)853(3.5%)16(18.8%)28(32.9%)47(55.3%)Hongkong(Liu,1994)525(9.6%)9(17.3%)10(19.2%)24(46.1%)Japan(Suehisa,20011132(1.8%)9(8.0%)20(17.7%)31(27.4%)Europe(denHeijer,1996)26910(3.7%)15(5.6%)7(2.6%)32(11.9%)第22页/共69页高同型半胱氨酸血症定义为高于对照组90*

或>95#百分位水平。DVT患者中高同型半胱氨酸血症hyperhomocysteinemiaOddsRatioDVTControlChina(Qiu,2003)*15/69(21.7%)11/111(9.9%)2.5(Gao,2003)*21/33(63.6%)4/33(12.1%)9.5Holland(denHeijer,1996)#28/269(10.4%)13/269(4.8%)2.5第23页/共69页第24页/共69页(二)实验室诊断与监测第25页/共69页1.遗传性易栓症检验第26页/共69页第27页/共69页第28页/共69页第29页/共69页

2.易栓症治疗与实验室监测第30页/共69页遗传性易栓症

目标INR2.5推荐

抗磷脂综合征(APL)+VTE/PE(A级，1b度)

目标INR2.5

如INR2.0～3.0仍复发→INR3.5第31页/共69页(1)下肢深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）肝素能降低致命性PE和DVT复发率。LMWH与肝素同样有效。测APTT，调整剂量→2~4h，重复APTT。PE先溶栓，然后肝素。第32页/共69页肝素治疗剂量的监测普通肝素：APTT目标值为正常APTT的1.5～2.5倍为安全性和有效性范围。LMWH：APTT不敏感，不能用于剂量的监测。

第33页/共69页溶栓治疗动脉血栓：6小时内可采用。静脉血栓：一般不主张溶栓。溶栓治疗后6~12h检测凝血酶时间，控制在治疗前1.5倍为宜。第34页/共69页3.D-二聚体用于DVT/PE第35页/共69页«血栓栓塞病因学纵向调查»(LITE)研究DD(ELISA)基线与VT发病率的相关性?Cushman,Blood,2003,101,124321,690人(普通人群)1987-1993登记随访:8years963:基线DDVT:307NoVT:616第36页/共69页1-DVTandPE:一种血栓形成过程的两种状态=VTE2-

非侵袭性诊断工具的发展:-静脉压迫超声CUS-

DD3-

临床可疑指标80%可疑患者没有4-

高效、无侵袭性、确证的结果研究近10年DVT/PE诊断方法进展第37页/共69页用敏感、可靠和临床有效的方法解释DDDD>500ng/ml进一步观察

DVT/PEDICcancersepsiselderly,炎症,外科手术后…

OACefficacy500ng/ml………….排除VTE界值(0.5µg/ml)第38页/共69页临床可能性:临床评分低中高ELISAD-dimer或低敏感D-dimer阳性CUS无DVTnoRx

DVTRxELISAD-dimer阳性CUS阴性noRxCUS无DVT静脉造影Perrier,Lancet,1999,353,190Bounameaux,Hematol.J,2003,4,97DD在DVT

诊断中的判定规则CUS:压迫超声Perone,AmJMed,2001,110,33Rx:抗凝剂治疗Positive:>500ng/ml第39页/共69页第40页/共69页临床可能性:临床评分低中高ELISAD-dimerorlesssensitiveD-dimerELISAD-dimerpositiveCUSnegativenoRxpositiveCUSnoDVTV/Qscan或螺旋CTDVTRx如果可能性高行血管造影术CUSPerrier,Lancet,1999,353,190Bounameaux,Hematol.J,2003,4,97DD在PE

诊断中的判定规则Positive:>500ng/mlCUS:压迫超声Rx:anticoagulanttreatmentV/Qscan肺扫描通气

–灌注系数第41页/共69页第42页/共69页DD检测对于DVT患者排除PE是安全的LeGaletal.ArchInternMed.2006;166:176-801721例可疑PE患者：2项前瞻性多中心研究 Perrieretal.AmJMed.2004;116:291-9 Perrieretal.NEJMed.2005;352:1760-8

DD<500ng/ml

3个月随访DD阴性血栓形成患者无OAT需结合其他检测排除PE

敏感性,%(95%CI)特异性，％（95%CI)先前VTEn=308无明显VTEn=141149(15.9%)462(32.7%)

p<0.0010/450/4413.16.3100(97-100)100(99-100)27(21-33)41(38-44)但是,如果先前有TE，DD结果是阴性的人群数量较少第43页/共69页如今,«VTE诊断方法正趋于简单化

»(对策:DD唯一标准)PE诊断是«

过渡

»,归因于:

更好的临床可能性判定方法:临床评分

成像手段的进展DD检测的进展

检测质量,ELISA法或STALiatest检测法

了结检测的临床标准

新用途: -VTE复发危险的鉴定 -大约25%在DD<500ng/ml

可以安全阻断抗凝Bounameauxetal,CurrOpinHematol,2006,13,344-50Perrieretal,NEJM,2005,352,1760-8Bossonetal,JThrombHaemost,2005,3,93-9第44页/共69页第45页/共69页第46页/共69页第47页/共69页第48页/共69页第49页/共69页病例1、遗传性抗凝血酶缺乏症（I型）家系

先证者，男，45岁，反复双下肢肿痛，活动受限。多普勒彩色超声：左髂V、双下肢V血栓。实验室检查:PC；PS；Fg正常范围。

AT：A(%)AT：Ag(mg/L)先证者4597母亲4296弟弟43109姨母46114姨表妹47121参考值80～120215～360其他家系成员AT：A和AT：Ag均在正常值范围内。

AT基因外显子59833T→A无义突变→

Tyr363Stop(中华血液学杂志，2006，27：9，598）第50页/共69页

病例2、遗传性蛋白S缺陷症家系先证者，女，18岁，腹部阵发性绞痛，脐周压痛。多普勒彩色超声：肠系膜静脉血流信号减弱，疑肠系膜静脉血栓。腹CT检查：肠系膜静脉血栓形成。实验室检查:：PT12s，APTT33sFIB3g/L，

PC99%，FPS20%。

其他家系成员中有2人FPS降低。

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二、抗磷脂综合征(APS)

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Harris(1985年)描述的一组以反复动、静脉血栓或习惯性流产，及/或血小板减少为主要临床表现，伴患者血清中持续性抗磷脂抗体(APL/aPL)阳性的综合征。目前定义：APS是以动脉或静脉血栓及/或妊娠并发征为主要临床表现，且患者血浆中存在APL的综合征。属非炎症性自身免疫疾病。

血栓是最突出的临床表现,亦称“抗磷脂抗体血栓综合征(APL-T)”,是目前公认获得性血栓的主要原因。第53页/共69页狼疮抗凝物质(LA)

1952年Conley和

Hartmann：SLE患者血清中存在延长依赖磷脂的凝血试验的免疫球蛋白。

LA也可见于其他免疫性疾病，肿瘤，淋巴增生性疾病，感染，药物，甚至健康人，“狼疮样抗凝物”。

LA通过结合蛋白－磷脂复合物及抑制磷脂表面发生凝血反应干扰依赖磷脂的凝血过程起抗凝作用。由于凝血与抗凝过程均依赖磷脂的参与，因此，LA在体外产生抗凝效应;而在体内可抑制凝血过程促进血栓的形成。

LA并不直接抑制特异性凝血因子的活性，因此虽然体外试验中延长凝血时间，但LA阳性的患者临床很少出血，却往往合并血栓。第54页/共69页抗心磷脂抗体(ACL)

1983年Harris等和Coworkers发现某些无梅毒感染患者血清中有与磷脂起反应的抗体，引起假阳性反应，证明人体内存在抗心磷脂抗体(ACL/aCL)。此后发现不仅在狼疮，也存在于非狼疮患者中，且伴有动脉或静脉血栓栓塞，反复流产以及血小板减少，称之为“抗磷脂综合征”。

第55页/共69页(一)APS发病情况

多发生于年轻女性。多系统受累;症状复杂。涉及多学科（风湿、血液、妇产、神经、心血管、皮肤等科）的疾病，易漏诊与误诊。应提高对APS的认识与诊断水平。第56页/共69页(二)APS的临床症状

临床症状取决于受累的血管种类、部位、大小及血栓形成的急慢性过程。

1.血栓栓塞静脉反复下肢深静脉血栓（DVT）是最常见的临床表现(25%-59%)，肺栓塞（PVE,50%)，也累及肾脏、肝脏、视网膜静脉及腹部、盆腔、胸腔静脉。动脉约28%，引起相应的症状，50%以上脑梗塞、脑卒中，冠状动脉为23%（心肌梗死，缺血）。

第57页/共69页

2.产科病变胎盘血管血栓导致胎盘功能不全，引起习惯性流产、胎儿宫内发育迟缓，窘迫、死胎。持续性LA，ACA阳性与流产有明确的关系，5%-38%习惯性流产者APA(+)，正常妊娠妇女0.5%-2%阳性。高滴度,持续超过3-4个月常发生早妊期自发性流产，胎儿宫内发育迟缓，先兆子痫，早产，死胎。第58页/共69页

3.血小板减少多呈周期性，急性发作，约40%~50%APS患者血小板减少。

4.神经系统表现:脑卒中、短暂脑缺血。

5.皮肤表现。

6.心脏瓣膜疾病。第59页/共69页(三)APS的诊断与分型

第八届国际抗磷脂抗体综合征专题会议诊断标准具有至少下列一种临床表现及一项试验异常，且需排除其他自身免疫病、感染、肿瘤等。

1.临床标准