更年期诊治疗

更年期诊治疗第1页/共42页围绝经期的诊断治疗

Menopause:diagnosisandmanagement

第2页/共42页围绝经期综合征围绝经期是妇女从成年进入老年期所必须经过的阶段，1994年世界卫生组织定义围绝经期是指从临床特征、内分泌学及生物学上开始出现绝经趋势的迹象直至最后一次月经后一年，一般发生于45～55岁之间。一定义女性在这一时期中由于卵巢功能衰退，雌激素水平降低，出现以植物神经系统功能紊乱为主伴有神经心理症状的一组症候群，称为“围绝经期综合征”第3页/共42页2015年11月美国内分泌学会于《JClinEndocrinolMetab》发布了有关围绝经期治疗的最新指南，以下为该指南要点汇总：一围绝经期症状诊断二围绝经期健康因素三可缓解症状的激素治疗四VMS相关非激素治疗五绝经期泌尿生殖系统综合征治疗围绝经期综合征第4页/共42页推荐根据月经周期临床标准开展围绝经期相关诊断若患者有子宫切除手术史且双侧卵巢未被切除，或依然存在月经不足以确诊绝经，如果上述两类患者的治疗方案亟需绝经诊断，推荐根据血管舒缩性症状(VMS)情况做出推定诊断，必要时可复查相关实验室诊断指标，包括FSH及雌激素水平初步诊断围绝经期综合征StuenkelCA,etal.JClinEndocrinolMetab.2015Nov;100(11):3975-4011.第5页/共42页围绝经期的症状有哪些？月经模式异常：因卵巢功能的波动表现为月经周期不规则、经期延长、经量增多或减少。月经不规则是围绝经期过渡期的唯一标志。血管舒缩功能不稳定：主要表现为潮热和出汗。50%的妇女在卵巢功能开始衰退时出现阵发性轰热、出汗和心率加快症状，绝经期症状加重，发作频率增加，症状常持续1～2年，25%的妇女症状持续4～5年或更长。泌尿生殖道萎缩性变化：阴道上皮及尿道上皮萎缩所引起的阴道干涩、瘙痒、性交痛以及尿频、尿急、尿失禁、反复泌尿系统感染等。精神神经症状：注意力不集中、情绪波动大、疲乏无力、烦躁、失眠、抑郁、眩晕。长期雌激素缺乏相关疾病：骨质疏松、心血管疾病、阿尔兹海默病等。中华医学会妇产科分会绝经学组《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南(2012版)》第6页/共42页围绝经期激素水平围绝经期尽管仍然有月经出血，但FSH水平已升至绝经后水平（＞20IU/L），而LH仍在正常范围，雌二醇水平会出现轻度的升高，这种现象可由这个时期卵泡对升高的FSH水平的反应升高来解释。因此相对而言，雌激素水平并不低，缺乏的是孕激素，在这个过程中，卵巢功能是处于一种波动性下降中的。需要注意围绝经期妇女仍有意外妊娠的可能，除非FSH＞20IU/L和LH＞30IU/L。中华医学会妇产科分会绝经学组《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南(2012版)》第7页/共42页围绝经期健康因素

若患者在绝经过渡期就诊，推荐临床医生借此机会完善生活方式干预措施，包括骨骼健康、戒烟戒酒、评估心血管风险、定期接受肿瘤筛查。StuenkelCA,etal.JClinEndocrinolMetab.2015Nov;100(11):3975-4011.第8页/共42页1雌孕激素治疗HRT(Hormonereplacementtreatment)2心血管风险3静脉血栓栓塞4乳腺癌5制定MHT（Menopausalhormonetherapy,MTH)6自定义激素治疗7苯卓昔芬联用雌激素8替勃龙9MHT临床管理可缓解症状的激素治疗StuenkelCA,etal.JClinEndocrinolMetab.2015Nov;100(11):3975-4011.第9页/共42页雌孕激素治疗JCEM指南：若绝经期患者年龄<60岁，或绝经时间<10年且伴有无法忍受的VMS，如果上述患者无禁忌、无显著心血管风险与乳腺癌风险，同时患者愿意接受绝经后激素治疗(MHT)，推荐无子宫的患者接受雌激素治疗(ET)，子宫尚存的患者接受雌激素加孕激素治疗(EPT)。StuenkelCA,etal.JClinEndocrinolMetab.2015Nov;100(11):3975-4011.第10页/共42页雌孕激素治疗我国指南：HRT(Hormonereplacementtreatment)：主要指对卵巢功能衰退的妇女，在有适用证、无禁忌证的前提下，个体化给予低剂量的雌和（或）孕激素药物治疗。对于有子宫者需在补充雌激素的同时添加孕激素，称为雌、孕激素治疗，而对无子宫者则可采用单纯雌激素治疗。其治疗的总体原则为：个体化用药，采用最低有效剂量，不限制HRT期限，有子宫的妇女必须添加孕激素。中华医学会妇产科分会绝经学组《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南(2012版)》第11页/共42页我国指南：关于HRT的适应症及禁忌症适用证：1.为缓解绝经症状（血管舒缩症状、精神神经症状及与其相关的睡眠障碍等）的首选和最重要的治疗方法2.可改善泌尿生殖道萎缩相关的问题（如阴道干涩、疼痛、排尿困难、反复发作的阴道炎、反复泌尿系感染、尿频、尿急等）3.是预防绝经后骨质疏松的有效方法之一禁忌证：1.已知或怀疑妊娠

2.原因不明的阴道出血；即使只有1次绝经后出血也应该引起足够的重视。当绝经后妇女阴道超声提示子宫内膜厚度＞0.5cm或回声异常时应先排除子宫内膜的病变3.已知或怀疑患有乳腺癌；HRT可增加乳腺癌的复发，迄今为止，乳腺癌仍是HRT的禁忌4.已知或怀疑患有性激素依赖性恶性肿瘤5.患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病（最近6个月内）6.严重肝肾功能障碍7.血卟啉症和耳硬化症

8.脑膜瘤（禁用孕激素）第12页/共42页激素治疗缓解更年期症状

对于小于60岁、或停经10年以内，受到VMS症状困扰（伴或不伴其它绝经期症状），且无任何禁忌征或额外心血管疾病、乳腺癌风险，并愿意接受激素治疗（MHT）的更年期女性，建议对无子宫患者起始雌激素疗法（ET），对子宫保留患者起始雌激素联合孕激素疗法（EPT）1雌激素与孕激素疗法第13页/共42页激素治疗缓解更年期症状心血管风险

对于小于60岁、或停经10年以内的女性，应用MHT缓解更年期症状前，建议评估心血管疾病（CVD）的基线风险，并将此列入MHT选择与实践的考虑因素。（一般建议/低级证据）对于CVD高危女性，无论是否存在更年期症状，均建议应用非激素疗法缓解VMS。（一般建议/低级证据）对于CVD中危女性，建议将雌二醇经皮给药作为一线治疗，无子宫患者可使用单药，保留子宫者应联用微粒化孕酮1雌激素与孕激素疗法第14页/共42页二、激素治疗缓解更年期症状静脉血栓栓塞事件对存在静脉血栓（VTE）风险的女性进行MHT时，如无禁忌征，推荐以最低有效剂量非口服ET（强烈推荐/低级证据）；对保留子宫女性，推荐使用不影响凝血功能的孕激素（如孕酮、地屈孕酮）。1雌激素与孕激素疗法第15页/共42页二、激素治疗缓解更年期症状乳腺癌

1、对应用MHT缓解更年期症状的女性，建议评估乳腺癌的基线风险，并将其列入MHT选择与实践的考虑因素。

2、对处于乳腺癌中高风险的女性应用MHT缓解更年期前，建议优先选择非激素疗法缓解VMS。1雌激素与孕激素疗法第16页/共42页二、激素治疗缓解更年期症状个性化MHT

1、建议以共同决策的方式确定MHT药物选择、初始剂量、给药途径以及不同患者的个体化差异、风险和治疗目标。（未分级的最佳实践声明）

2、推荐使用经FDA或非美国家类似机构认可的MHT制剂，不推荐使用自定义复合激素。（未分级的最佳实践声明）1雌激素与孕激素疗法第17页/共42页替代治疗方案1）单纯雌激素周期疗法：①已子宫切除者采用连续用药方式；②妊马雌酮0.625mg/d（每月25天）2）雌-孕激素疗法：①序贯疗法（单纯雌激素周期疗法后，于第16-25天加孕激素10天，停药行经，3-6周期为1疗程）；②雌孕激素联合治疗（妊马雌酮0.625mg/d，甲羟孕酮2.5-5.0mg/d）第18页/共42页治疗3）雌-雄激素替代：①适用于单用雌激素更年期症状不能缓解者；②绝经前行双侧卵巢切除妇女；③骨质疏松预防和早期治疗；④性腺功能明显下降者；⑤雌激素配合甲睾酮5.0-10mg，1次/d，共21天，重复用药3-6周期；⑥利维爱1.25-2.5mg，1次/d4）单用孕激素替代：①周期性使用孕激素适用于绝经过度期，而连续性短期使用孕激素适用于绝经后症状重，需要用HRT但又存在雌激素禁忌症的妇女；②醋酸甲羟孕酮10mg/d第19页/共42页2015TES：最新更年期患者诊疗思路第20页/共42页2015TES：最新更年期患者诊疗思路第21页/共42页治疗（二）其他治疗1.组织选择性雌激素受体调节剂（SERM）①对子宫内膜无刺激作用，不出现撤退性出血，对下生殖道有轻度雌激素效应；②抑制骨质吸收，减缓骨质疏松症的发生；③用SERM（如爱斯妥凝胶，Estradilum）适用于糖尿病、肝病、心血管疾病及肥胖者；④常用雷洛昔芬，60mg/d，防治骨质疏松的效果肯定，但不能解除雌激素缺乏症状2.孕激素①周期性使用适用于绝经过度期（醋酸甲羟孕酮10mg/d，连用5-7天）；②连续短期使用（需用HRT但又存在雌激素禁忌症者）第22页/共42页治疗（二）其他治疗3.可乐定①宜用小剂量；②0.1mg/次，2次/d4.甲基多巴①成人初量125-250mg/次，2次/d；②每2-3天调整1次，最大量＜2.0g/d第23页/共42页二、激素治疗缓解更年期症状

对于保留子宫且无用药禁忌的女性，如存在绝经期症状，建议联合雌激素（CEE）/巴多昔芬（BZA）治疗，以缓解VMS并预防骨质流失。2雌激素联合巴多昔芬第24页/共42页二、激素治疗缓解更年期症状1、若患者难以忍受VMS症状或具有更年期综合症，且无禁忌症，推荐使用替勃龙作为MHT的替代治疗2、不推荐在MHT基础上加用替勃龙3、不推荐有乳腺癌史的女性服用替勃龙

3替勃龙中华医学会妇产科分会绝经学组《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南(2012版)》第25页/共42页替勃龙7-甲基异炔诺酮（商品名：利维爱）。其代谢产物与雌、孕激素受体及雄激素受体结合，从而产生雌孕激素活性和弱的雄激素活性。由于其在不同的组织中产生不同的激素的作用，替勃龙也被称为组织选择性雌激素活性调节剂。其在骨骼、大脑以及阴道中产生雌激素作用，而在子宫内膜和乳腺组织中则无雌激素作用，故有子宫的绝经后妇女，应用该药时不必再加用其他孕激素。该药的另一个突出特点是对抑郁和焦虑情绪具有明显的改善作用，可以增加性欲、减轻性交疼痛。推荐用量：通常适用于绝经后一年的妇女，每日2.5mg口服3个月，后可改为每日1.25mg长期服用。中华医学会妇产科分会绝经学组《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南(2012版)》第26页/共42页雌激素

（1）口服途径：结合雌激素（倍美力）和戊酸雌二醇（补佳乐，1mg/粒）。倍美力：用于HRT历史最长，已有近70年。HRT剂量也是以此药作为参照（通常将每日口服0.625mg倍美力或与之相当的剂量称为标准剂量）。该药临床应用范围广，凡是雌激素缺乏或需要雌激素治疗且无禁忌证者均可应用，但对甘油三酯明显升高为主的血脂异常者不适用戊酸雌二醇（补佳乐）：戊酸雌二醇来源于大豆及薯蓣，是微粒化和酯化的雌二醇第27页/共42页（2）非肠道途径：又可分为经皮吸收雌激素和阴道局部应用雌激素。经阴道用雌激素对阴道干涩、性交疼痛以及萎缩性阴道炎等泌尿生殖道萎缩症状效果较好目前对于经阴道用雌激素是否具有全身作用尚存在一定的争议，2007年北美绝经学会立场声明指出，局部应用低剂量雌激素不能减轻血管舒缩症状，也不能降低骨质疏松性骨质的危险。现认为短期经阴道使用小剂量雌激素无需添加孕激素，但是根据我国相关指南，建议长期使用时仍需检测子宫内膜目前常用的药物有雌三醇乳膏（欧维婷），结合雌激素软膏（倍美力软膏），普罗雌烯阴道胶囊或乳膏，氯喹那多-普罗雌烯阴道片。经皮吸收雌激素避免了肝脏的首过效应，生物利用度高，总摄药量低，不影响血浆总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白，对于以甘油三酯增高为主的血脂异常、有糖尿病和高血压且需要应用雌激素的患者更安全。与口服雌激素相比，经皮吸收雌激素深静脉血栓或肺栓塞发生的风险极低，对于那些需要长期应用雌激素治疗、有肝胆功能障碍或血栓形成高危因素的患者具有独到的优点。目前常用的药物为半水合雌二醇贴（商品名：松奇），每周更换一次，该贴剂持续1周保持有效浓度，除去贴剂后，雌二醇可在24h内恢复基础水平第28页/共42页雌激素对于缓解潮热出汗症状和预防骨质疏松症而言，全身用药，包括口服雌激素和经皮雌激素均可达到满意的疗效；对于有肝胆功能障碍或血栓形成高危因素的患者经皮雌激素更有优势；对于仅存在阴道局部症状的患者，建议阴道局部用药。第29页/共42页孕激素HRT中使用的孕激素以口服制剂为主，又分为天然制剂和合成制剂。（1）天然制剂：微粒化黄体酮（琪宁，100mg/粒；益马欣，50mg/粒），因其体内代谢产物具有催眠和镇静作用，故建议睡前使用。（2）合成制剂：孕酮和17α羟孕酮衍生物。最接近天然孕酮：地屈孕酮（达芙通）；较接近天然孕酮：醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮）；最高效的孕激素：左炔诺孕酮。国际绝经学会（IMS）2007年关于激素治疗的建议中提出「与合成孕激素相比，微粒化孕酮或地屈孕酮与雌激素（口服或皮下给药）联合用药治疗4年（甚至长达8年）后不增加甚至降低乳腺癌的风险」中华医学会妇产科分会绝经学组《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南(2012版)》第30页/共42页复方制剂服用简单方便，患者依从性好，其配方可满足临床大多数患者的要求，但因无法灵活调节剂量，故不便于个体化用药。目前常用的复方制剂可分为两类：（1）雌孕激素连续联合制剂—倍美罗、安今益（2）雌孕激素周期序贯制剂—克龄蒙、芬吗通复方制剂中华医学会妇产科分会绝经学组《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南(2012版)》第31页/共42页激素治疗缓解更年期症状治疗期间的检测：MHT期间如出现持续、不规律出血，推荐及时评估以排除盆腔病变，特别是子宫内膜增生和癌症应告知患者，在EPT期间及中断后，乳腺癌可能风险增加，强调坚持与年龄相适应的乳腺癌筛查的重要性为达到实现治疗效果的最短MHT治疗时间，并对患者个体进行风险评估，建议每年至少重新审查一次MHT方案对于原发性卵巢功能不全（POI）、早熟、早绝经且无用药禁忌征的年轻妇女，建议采用MHT，直至预期的自然绝经时间激素治疗患者的临床管理第32页/共42页激素治疗缓解更年期症状停止MHT建议采用共同决策的方法，为拟停止MHT患者选择逐步撤药或突然停药。激素治疗患者的临床管理第33页/共42页患者开始HRT后的随诊频率一般为首次用药后1个月、3个月和6个月，以后则为每年一次。乳腺疼痛和阴道出血是影响患者依从性的最重要因素。一般在用药的最初阶段会比较明显，随用药时间延长可逐渐好转，对症状明显者也可使用一些对症处理的药物。应根据每次的随访结果确定是否提高检查频率及是否继续HRT。我国指南：如何随访中华医学会妇产科分会绝经学组《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南(2012版)》第34页/共42页非激素治疗VMS对仅存在轻微潮热的绝经后女性，建议采取关闭恒温器、多层衣服、避免饮酒及辛辣食物、降低体重和减轻压力等方法，而不推荐药物。第35页/共42页非激素治疗VMS对禁忌或不接受MHT的中重度VMS女性，建议使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)/5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SN