第三章抗生素的概述

第三章抗生素的概述第1页，共54页，2023年，2月20日，星期一讨论：

人体来源药物的前景和问题，如何解决？人体组织器管制药的法律问题和伦理问题其它原料的进一步开发现代生物技术的进一步应用时间：下次课，20-30分钟进行讨论，同学们回去自行查找与上述问题相关的资料，观点突出，内容出新，关注前沿。第2页，共54页，2023年，2月20日，星期一第三章抗生素（antibiotics）第3页，共54页，2023年，2月20日，星期一第一节抗生素概述及其合理使用第4页，共54页，2023年，2月20日，星期一抗生素是生物在其生命活动过程中产生的、在低微浓度下能选择性的抑制他种生物机能的化学物质。低微浓度相对分子质量低次级代谢产物生物合成抗生素定义一、抗生素概述第5页，共54页，2023年，2月20日，星期一耐药性差异毒力

最小抑菌浓度（MIC）防突变浓度（MPC）抗菌谱antibacterialspectrum胞内浓度组织浓度药物后效作用医疗用抗主素药效评估的条件难使病原菌产生耐药性具有较大的差异毒力低低广高高久第6页，共54页，2023年，2月20日，星期一抗生素的发现1928年弗莱明发明青霉素，1941年上市，标志着人类进入抗生素时代第7页，共54页，2023年，2月20日，星期一1944年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基糖苷类有10余个品种。1952年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发展；60～70年代以来，

β-内酰胺及喹诺酮类开发和应用，抗菌药物“大爆发”。目前投入市场超过200种。抗菌药物“大爆发”第8页，共54页，2023年，2月20日，星期一美国报道

尽管强有效的抗菌药物使用于临床，1980~1992年感染性疾病总的死亡率增加39%呼吸道感染的死亡率增加20%败血症的死亡率增加83%第9页，共54页，2023年，2月20日，星期一信号和警示△“抗生素时代”（1941-1975）已经结束！我们将回到“抗生素前时代”！△多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！（Post-antibioticera）第10页，共54页，2023年，2月20日，星期一二、抗生素的合理使用第11页，共54页，2023年，2月20日，星期一

案例1:

2006年3月，北京一知名医院收治了一名普通的咳嗽患者，尽管医生给他用了多种类型的抗生素，仍然没能挽回他年轻的生命。细菌培养发现，病人体内感染的病菌对各种抗生素均耐药。医生分析，这是由于长期不合理使用抗生素造成的后果——因为他有一个特别的生活习惯。患者每天在单位食堂吃饭，顾虑单位食堂不干净，可能会有一些细菌在里面，所以每次吃完饭都要吃两粒抗生素，天天吃，日积月累，最后就出了问题。第12页，共54页，2023年，2月20日，星期一案例2某社区卫生服务站接待一患咽炎患者，患者仅有咽痛，不发烧，肺部也无阳性体征。既往有慢性咽炎史。医生开出头孢曲松2克，2/日静脉点滴，连续使用7天。一位女性患者因颈椎病来社区站就诊，医生给予头孢拉啶3克，2/日静脉点滴，连续使用10天。医生告知疼痛就是发炎，给予头孢拉啶的目的是为了消炎。第13页，共54页，2023年，2月20日，星期一（一）滥用抗生素的原因1、医生自身因素

2、医药知识因素3、患者自身因素

4、食品因素

第14页，共54页，2023年，2月20日，星期一（二）优化抗生素治疗策略尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情、抗菌药物特点制订强调综合治疗，提高机体抵抗力强调个体化给药第15页，共54页，2023年，2月20日，星期一抗菌药物的合理应用适应症明确合适的抗菌药物抗菌药物的使用得当：早期、适当剂量、适当疗程、给药方法正确等用药期间严密监测疗效及副作用等反应根据疗效、副作用及病情等作适当调整综合治疗第16页，共54页，2023年，2月20日，星期一1抗生素定义2医用抗生素药效评估的条件3抗生素的合理使用滥用原因优化抗生素治疗策略第17页，共54页，2023年，2月20日，星期一第二节抗生素的分类第18页，共54页，2023年，2月20日，星期一一、根据抗生素的生物来源分类

微生物是产生抗生素的主要来源，其中以放线菌产生的为最多，真菌次之，细菌又次之。来源于高等植物和动物的不多。

(一)放线菌产生的抗生素(二)真菌产生的抗生素(三)细菌产生的抗生素(四)植物及动物产生的抗生素第19页，共54页，2023年，2月20日，星期一二、根据抗生素的作用对象分类(一)抗感染抗生素(二)抗肿瘤的抗生素(三)抗降血脂抗生素第20页，共54页，2023年，2月20日，星期一丝裂霉素

由链霉菌提取，化学结构具有苯醌、乙酰亚胺基及氨甲酰三个活性基团，作用与烷化剂相似，与DNA链形成交联，抑制DNA复制，对RNA也有抑制作用。属细胞周期非特异性药物。静注后迅速进入细胞内，肌肉、心、肺、肾中浓度较高。主要在肝代谢，由尿排出，24小时尿排出约35%。主要用于各种实体肿瘤如胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和癌性胸、腹水等。

第21页，共54页，2023年，2月20日，星期一三根据抗生素作用性质分类I类繁殖期杀菌药，如青霉素，头孢菌素类；II类静止期杀菌药，如链霉素，多黏菌素；III类速效抑菌药如大环内酯类，氯霉素，林可霉素；IV类慢效抑菌药如磺胺类。

第22页，共54页，2023年，2月20日，星期一四、根据应用范围分类医用抗生素:农用抗生素兽用抗生素工农业产品防霉防腐用抗生素实验试剂专用抗生素食品保藏用抗生素第23页，共54页，2023年，2月20日，星期一乳酸链球菌素又称尼生素（Nisin），是一种多肽抗生素。食品保藏用抗生素。食品功能与用途食品功能与用途瑞士型奶酪防止梭状芽孢杆菌的生长酸(泡)菜提供有利于发酵的竞争物牛奶延长产品的货架期啤酒抑制由乳酸菌引起的腐败番茄汁满足低热加工的要求果汁酒控制由乳酸菌引起的腐败罐装食品控制由嗜热腐败菌引起的平盖酸败第24页，共54页，2023年，2月20日，星期一五、根据抗生素的作用机制分类(一)抑制细胞壁合成的抗生素

如青霉素、瑞斯托菌素(Ristocetin)等；(二)影响细胞膜功能的抗生素

如多烯类抗生素-制霉菌素；(三)抑制核酸合成的抗生素

如影响DNA结构相功能的博来霉素、丝裂霉素C及柔毛霉素等；(四)抑制蛋白质合成的抗生素

如四环素及氯霉素等；(五)作用于能量代谢系统。如抑制电子转移的抗霉素(Antimycin)、抑制氧化磷酸化作用的短杆菌肽S(Gramicidin

S)和寡霉素(Oligomycin)等。第25页，共54页，2023年，2月20日，星期一六、根据抗生素的获得途径分类

天然抗生素，四环素类、大环内酯类。半合成抗生素生物转化和酶工程抗生素基因工程抗生素第26页，共54页，2023年，2月20日，星期一七、根据抗生素的生物合成途径分类根据生物合成途径．可将临床上使用的一些抗生素分为下列几个类群。(一)氨基酸、肽类衍生物1．简单的氨基酸衍生物：如环丝氮酸、重氮丝氨酸；2．寡肽抗生素：如青霉素、头抱菌素等；3．多肽类抗生素：如多粘菌素、杆菌肽等；个多肽大环内酷抗生素：如放线菌素等；4．含嘌呤和嘧啶基团的抗生素；如曲古霉素,嘌呤霉素等;(二)糖类衍生物1．糖苷类抗生素：如链霉素、新雷素、卡那霉索和巴龙霉素等；2．与大环内酯连接的糖苷抗生素：如红霉亲、碳霉素等。．(三)以乙酸、丙酸为单位的衍生物1．乙酸衍生物：如四环类抗生索、灰黄霉素等；2．丙酸衍生物：如红霉素等；3．多烯和多炔类抗生索；如制霉菌素、曲古霉索等。第27页，共54页，2023年，2月20日，星期一现在根据习惯的分类方法，将抗生素分为下列四类。

(一)β

—内酰胺类抗生素

(二)氨基糖苷类抗生素(三)大环内酯类抗生素(四)四环类抗生素八、根据抗生素的化学结构分类第28页，共54页，2023年，2月20日，星期一一、根据抗生素的生物来源分类二、根据抗生素的作用对象分类三根据抗生素作用性质分类四、根据应用范围分类五、根据抗生素的作用机制分类六、根据抗生素的获得途径分类

七、根据抗生素的生物合成途径分类八、根据抗生素的化学结构分类第29页，共54页，2023年，2月20日，星期一第三节抗生素工业生产及工艺一、抗生素工业的性质1、理论产量很难从物料衡算中计算出来2、抗生素的产量存在生物学变量3、后期提取精制工艺复杂第30页，共54页，2023年，2月20日，星期一二、抗生素的生产工艺过程菌种孢子制备发酵种子制备发酵液的预处理提取和精制成品包装产品检验使微生物大量分泌抗生素菌丝，金属离子，蛋白质等萃取法、离子交换法和沉淀法。树脂脱色，结品和重结晶，共沸蒸馏，盐析法，层析法

遵循药典第31页，共54页，2023年，2月20日，星期一第四节抗生素质量控制

一、性状是抗生素表观质量的一个重要指征。但往往与药品内在质量很有关系。二、鉴别试验鉴别与性状一起,用以确定药物的真伪。(1)功能团反应。(2)加酸碱或其它试剂的显色反应(3)与对照品同时进行薄层层析(4)根据不同环境下溶解度的差异(5)利用紫外吸收光谱(6)红外光谱图(7)利用特异性酶的灭活反应(8)利用(抗生素盐类反应一般选择2~5个试验,有时根据具体情况也可选用紫外吸收峰或红外谱及有关酸根或金属盐一般反应作为鉴别试验。第32页，共54页，2023年，2月20日，星期一三、一般项目的检查1、酸碱度一方面要适合临床使用的要求，一方面要使该抗生素处于最稳定状态。2、熔点（书中51,74,86）3、比旋度：检查抗生素纯度的一个重要指标

4、溶液的澄清度与颜色：是产品质量优劣的综合性指标

5、干燥失水或水分：此项检查对控制药品质量及其稳定性有很大关系,第33页，共54页，2023年，2月20日，星期一6、炽灼残渣：系检查无机杂质含量7、重金属:系指弱酸性(pH约为3)溶液中,能与硫化氢试液作用显色的金属杂质。7、异常毒性抗生素的异常毒性是用指定的容积配成规定剂量的药液经口服、静脉注射或者腹腔注射于实验动物，通常在48h内测定非药物本身引起的异常毒性反应，以死亡或者存活作为观察终点。8、热原将一定量的药液静脉注射入家兔体内，依据体温升高的程度来判断该药品种所含热原是否符合规定。9、降压物质10、无菌试验11、杂质：非毒性杂质和毒性杂质12、其他检查第34页，共54页，2023年，2月20日，星期一四、含量测定1、生物检定法至今仍一直被视为测定抗生素效价的经典方法并被各国药典所采用。它利用抗生素对微生物体所引起的药理作用进行检测。2、理化测定法第35页，共54页，2023年，2月20日，星期一五、抗生素质量的综合分析抗生素的综合分析是促进抗生素质量提高的一个重要手段。第36页，共54页，2023年，2月20日，星期一第五节抗生素生物效价测定方法第37页，共54页，2023年，2月20日，星期一按设计原理不同分为

管碟法一剂量法（标准曲线法：常用于原料生产的过程监控、中间体或半成品检验二剂量法（2·2法）：抗生素质量检验的常规方法三剂量法（3·3法）：主要用于标准品的标定多采用二剂量法，对于有争议结果，必须使用三剂量法测定的结果仲裁。中国药典（2005年版）收载了二剂量法和三剂量法。第38页，共54页，2023年，2月20日，星期一将抗生素标准品和供试品各稀释成一定浓度比例（2:1或4:1）的两种溶液，在同一平板上比较其抗药活性。取含菌层的双层平板培养基，每个平板表面放置4个小钢管，管内分别放入检品高、低剂量和标准品高、低剂量溶液。先测量出四点的抑菌圈直径，按公式计算出检品的效价。二剂量法第39页，共54页，2023年，2月20日，星期一管碟法测定抗生素效价原理和方法一原理

在一定的抗生素浓度范围内，对数剂量(浓度)与抑菌圈的表面积或直径成正比，可以得出一条曲线。

抗生素浓度换算成对数，则抑菌圈直径与抗生素浓度对数成直线关系第40页，共54页，2023年，2月20日，星期一（一）管碟法测定管碟法：是利用抗生素在含敏感试验菌的琼脂培养基中的球面扩散渗透作用，从而形成一定的抑菌圈。通过琼脂培养基，可观察并测量出抑菌圈的大小。第41页，共54页，2023年，2月20日，星期一（二）管碟法的材料

1材料

2培养基

3菌种

4标准品第42页，共54页，2023年，2月20日，星期一（三）实验过程

取内径90mm、高16—17mm的平底双碟；注入加热融化的培养基20ml，使在碟底内均匀摊布，放置水平台上使凝固，作为底层。另取培养基适量加热融化后，放冷至48－50℃（芽孢可至60℃），加入规定的试验菌悬液适量（能得清晰的抑菌圈为度。）二剂量法标准品溶液的高浓度所致的抑菌圈直径在18－24mm。

第43页，共54页，2023年，2月20日，星期一（四）抑菌圈的形成在平板底部四边，分别对角注明“SH”、“SL”和“TH”、“TL”标记第44页，共54页，2023年，2月20日，星期一当抗生素分子扩散到一定时间，在小钢管周围形成一个能有效的抑制试验菌生长的范围，也就是通常所说的抑菌圈。抗生素溶液的浓度不同，抑菌圈的大小亦不同(图)第45页，共54页，2023年，2月20日，星期一第46页，共54页，2023年，2月20日，星期一计算检品的效价求出W和VW=（SH+TH）-（SL+TL）V=（TH+TL）-（SH+SL）TH供试品高剂量的抑菌圈TL供试品低剂量的抑菌圈SH标准品高剂量的抑菌圈SL标准品低剂量的抑菌圈

第47页，共54页，2023年，2月20日，星期一计算出检品的效价求出logθ=（V/W）×logKK=M/mM——标准品高单位总量m——标准品低单位总量θ供试品和标准品的效价比Pr=Ar×θPr供试品效价Ar标准品效价

第48页，共