积极控制血糖新策略

积极控制血糖新策略第1页，共44页，2023年，2月20日，星期一

中国已跃居全球第二位糖尿病高发病率国家仅次于印度

中国2004年及2006年的调研均提示仅1/4患者达到A1C≤6.5%第2页，共44页，2023年，2月20日，星期一IDMPS2006T2DM

全球基线数据–2007EASD壁报交流

单纯OAD治疗者达总体的66.9%单纯胰岛素治疗仅13.8%两者联合占15.7%根据降糖药的治疗分类

第3页，共44页，2023年，2月20日，星期一积极治疗2型糖尿病“Wedon’tstartinsulinearlyenough,oruseitaggressivelyenough”“我们在胰岛素的使用上并没有做到真正的早期应用，使用过程中也不够积极…”第4页，共44页，2023年，2月20日，星期一020406080100改变治疗方案的比例当患者A1C>8%，改变现有治疗方案的比例临床惰性－“当需要时没有进一步积极治疗”饮食66.6%磺脲类35.3%二甲双胍44.6%联合治疗18.6%当起始胰岛素治疗时,病人一般A1C>8%长达5年A1C>7%长达10年BrownJ,etal.DiabetesCare.;27:1535-40,2004.第5页，共44页，2023年，2月20日，星期一020406080100改变治疗方案的比例当患者A1C>8%，改变现有治疗方案的比例临床惰性－“当需要时没有进一步积极治疗”饮食66.6%磺脲类35.3%二甲双胍44.6%

联合治疗18.6%当起始胰岛素治疗时,病人一般A1C>8%长达5年A1C>7%长达10年BrownJ,etal.DiabetesCare.;27:1535-40,2004.需要尽快改为“下一步”治疗,避免“临床惰性”引起的高糖毒性!第6页，共44页，2023年，2月20日，星期一策略一:口服药控制不佳尽早下一步治疗基础胰岛素的及早使用首先控制空腹血糖(FixingFastingFirst)第7页，共44页，2023年，2月20日，星期一7698HbA1Ｃ

(%)10单一口服降糖药治疗饮食和锻炼口服降糖药联合治疗口服降糖药+

基础胰岛素单一口服降糖药治疗剂量递增糖尿病病程口服降糖药+

每日多次胰岛素注射传统的阶梯递序方案导致治疗时机的延迟CampbellIW.BrJCardiol2000;7:625–631.>10年第8页，共44页，2023年，2月20日，星期一7698HbA1Ｃ

(%)10单一口服降糖药治疗饮食和锻炼口服降糖药联合治疗口服降糖药+

基础胰岛素单一口服降糖药治疗剂量递增糖尿病病程

口服降糖药+

每日多次胰岛素注射CampbellIW.BrJCardiol2000;7:625–631.<5年XXX积极血糖控制：

--尽早启动基础胰岛素治疗(<5年)第9页，共44页，2023年，2月20日，星期一2008EASD/ADA共识:2型糖尿病高血糖控制指南诊断生活方式改变和二甲双胍HbA1c≥7%否是a+基础胰岛素

疗效最佳+磺脲类

比较经济+格列酮类b

无低血糖HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%否是a否是a否是a+格列酮类d强化胰岛素c+基础胰岛素c+磺脲类dHbA1c≥7%HbA1c≥7%否是a否是a胰岛素强化治疗+二甲双胍+/−格列酮类a。A1C达标（<7％）前应每3个月检测一次A1C水平，以后每6个月检测一次A1C水平。b.与增加体液潴留、充血性心力衰竭和骨折的风险有关。罗格列酮可能与增加心梗风险有关，吡格列酮可能与此无关。c详见胰岛素治疗的启动及调整法则。d.尽管3种口服药都能被使用，但基于降糖效应及治疗费用应最好使用胰岛素来启动并强化治疗+基础/强化胰岛素cDiabetologia（2008）51：8－11第10页，共44页，2023年，2月20日，星期一2007《中国2型糖尿病防治指南》第11页，共44页，2023年，2月20日，星期一空腹高血糖空腹血糖正常化三餐正常↓不需加餐时治疗三餐升高↓加上餐时治疗早餐后升高↓加早餐时治疗早晚餐后升高↓加早晚餐时治疗空腹血糖正常化是胰岛素个体化治疗的基石空腹血糖正常化→针对性地选择餐时治疗药物→个体化治疗,精细降糖,安全达标第12页，共44页，2023年，2月20日，星期一时间(h)400300200100066101418222血浆葡萄糖(mg/dL)2糖尿病人（未治疗）正常进餐进餐进餐20151050血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”AdaptedfromPolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.空腹血糖正常化是全天血糖控制的基础2糖尿病人（来得时治疗后）来得时®治疗后空腹血糖下降，餐后血糖“水落船低”第13页，共44页，2023年，2月20日，星期一来得时®组1N=1142NPH组1N=1162＋16％FBG变化(mg/dl)1。HershonKS,BlevinsTC,BlevinsTC,etal.EndocrPract.2004;10(1):10-17P＝0.0233

来得时®:有效实现空腹血糖达标FBG变化(mg/dl)预混胰岛素组2N=63＋43%T=24周来得时®+OAD组(N=67)P＝0.002

2.JankaHU,PleweG,BuschK.JAmGeriatrSoc.2007;55(2):182-188.与NPH荟萃分析与预混比较(>65y)第14页，共44页，2023年，2月20日，星期一策略二：选择理想的基础胰岛素A1C下降的绝对值A1C达标率胰岛素治疗剂量低血糖发生率方案的复杂程度评价胰岛素方案的标准第15页，共44页，2023年，2月20日，星期一NPH?–预混？–甘精？NPHPremixGlargine目前临床上起始胰岛素治疗的方案有：Regular/RapidInsulin短效/速效胰岛素？如何选择理想的基础胰岛素?第16页，共44页，2023年，2月20日，星期一甘精胰岛素vs.NPH

Treat-to-Target（n＝765）：

多中心，随机对照，1－2OAD控制不佳的T2DM，未曾用胰岛素，A1c在7.5%-10%。随机加上睡前注射来得时或NPH，治疗24周Glarginevs.NPHTreat-to-TargetA1C下降绝对值相似

:-1.7%vs.-1.7%

安全达标率提高25%的达标率(33.2%vs.26.7%,p<0.05)

低血糖发生率降低近60%的夜间低血糖发生率胰岛素剂量相似

:0.4-0.5IU/kgRiddleMC,etal,DiabetesCare.2003Nov;26(11):3080-6

第17页，共44页，2023年，2月20日，星期一NPH?–预混？–甘精？NPHPremixGlargine目前临床上起始胰岛素治疗的方案有：如何选择理想的基础胰岛素?Regular/RapidInsulin短效/速效胰岛素？第18页，共44页，2023年，2月20日，星期一020406061014182226hrs胰岛素剂量和进餐时间38U10U餐时反应Insulinconc.(mU/L)NPHbasalTotalinsulin复杂、不符合生理模式的治疗方案！餐后高血糖两餐间低血糖甘精胰岛素vs.预混胰岛素‘夜间低血糖’第19页，共44页，2023年，2月20日，星期一甘精胰岛素vs.预混胰岛素：LAPTOP研究

LAPTOP

来得时+OAD预混30Rp值HbA1c下降绝对值(%)-1.64-1.310.0003研究终点时空腹血糖mg/dL(mmol/L)115(6.4)133(7.4)<0.0001体重增加(Kg)1.42.1<0.08确证的低血糖‡(events/ptyr)4.19.9<0.0001研究终点的胰岛素剂量(IU)28.264.5-方案复杂性1.符合生理需要1.不符合生理需要

2.简单,方便2.复杂1.JankaHU,etal,DiabetesCare.2005Feb;28(2):254-9

一项多中心、开放研究(T=24周),

364例口服药(磺脲＋双胍)控制不佳的T2DM,随机增加甘精胰岛素qd或预混30Rbid第20页，共44页，2023年，2月20日，星期一010020030040004812162024hrs葡萄糖钳夹试验70/30Aspart甘精胰岛素血浆胰岛素浓度(pM)Luzioetal,Diabetologia2006甘精胰岛素vs.Aspart70/30第21页，共44页，2023年，2月20日，星期一甘精胰岛素vs.Aspart70/30：INITIATE28周,平行研究，233名OAD血糖控制较差随机加用甘精胰岛素qd或Aspart70/30

bid。

INITIATE

来得时+OADAspart70/30+OADp值HbA1c下降绝对值(%)-2.36-2.79<0.01研究终点时空腹血糖mg/dL(mmol/L)117(6.5)127(7.1)NS体重增加(Kg)3.55.4<0.01确证的低血糖‡(events/ptyr)0.73.4<0.05研究终点的胰岛素剂量(IU)51.378.5<0.05方案复杂性1.符合生理需要1.不符合生理需要

2.简单,方便2.复杂.Raskinetal,DiabetesCare2005;28:260-5第22页，共44页，2023年，2月20日，星期一APOLLO研究Lancet.2008Mar29;371(9618):1073-84甘精胰岛素(N=205)赖脯胰岛素(N=210)T＝44周A1C%FBG(mmol/L)HbA1c降幅相当显著降低空腹血糖△=0.157(95%Cl-0.008to0.322)p<0.0001赖脯胰岛素(N=210)甘精胰岛素(N=205)第23页，共44页，2023年，2月20日，星期一Lancet.2008Mar29;371(9618):1073-84APOLLO研究

甘精胰岛素赖脯胰岛素总体症状性低血糖夜间低血糖严重低血糖事件/患者-年

T＝44周各种低血糖发生率更少第24页，共44页，2023年，2月20日，星期一APOLLO研究总结OAD控制不佳的2型糖尿病患者添加一天一次长效甘精胰岛素治疗与一天三针赖脯胰岛素方案相比：降低HbA1c相当方案简单有效、更安全、更方便患者满意度更高、依从性更好因此，甘精胰岛素可以帮助病人克服起始胰岛素的主要障碍该研究结果提示：甘精胰岛素＋OAD推荐为T2DM胰岛素起始治疗的一线方案，并符合ADA/EASD共识推荐第25页，共44页，2023年，2月20日，星期一07版《中国2型糖尿病防治指南》指南明确了“理想的基础胰岛素”特性，来得时为最符合指南推荐的基础胰岛素：a.持续作用24小时b.平稳无峰c.低血糖发生率显著低第26页，共44页，2023年，2月20日，星期一如何选择理想的基础胰岛素?NPH?–预混？–甘精NPHPremixGlargine目前临床上起始胰岛素治疗的方案有：甘精胰岛素是最符合指南推荐的基础胰岛素！Regular/RapidInsulin短效/速效胰岛素？第27页，共44页，2023年，2月20日，星期一策略三：优化基础胰岛素治疗积极调整基础胰岛素剂量直至空腹血糖达标及时添加餐时胰岛素(基础＋餐时策略)第28页，共44页，2023年，2月20日，星期一临床研究FPG目标终点来得时®剂量(IU/kg)A1C下降幅度INSIGHT1≤100mg/dl0.41+0.28-1.64%Treat-to-Target2≤100mg/dl0.48+0.01-1.65%LANMET34.0-5.5mmol/l0.69+0.05-2.36%INITIATE4vs.Mix3080-110mg/dl0.55+0.27-2.4%INITIATE6Lantus≤100mg/dl个人组:0.64+0.05

集体组:0.60+0.05-2.0%积极调整来得时®剂量1-Diabet.Med.2006,23(7)736-42INSIGHT2-Diabetescare2003(26)3080treat-to-target3-Diabetologia2006(49)442-51LANMET4-Diabetescare2005(28)260INITIATEvs.Mix305-DiabetesCare2007(30)1364-9第29页，共44页，2023年，2月20日，星期一积极调整来得时®剂量1-Diabet.Med.2006,23(7)736-42INSIGHT2-Diabetescare2003(26)3080treat-to-target3-Diabetologia2006(49)442-51LANMET4-Diabetescare2005(28)260INITIATEvs.Mix305-DiabetesCare2007(30)1364-9临床研究FPG目标终点来得时®剂量(IU/kg)A1C下降幅度INSIGHT1≤100mg/dl0.41+0.28-1.64%Treat-to-Target2≤100mg/dl0.48+0.01-1.65%LANMET34.0-5.5mmol/l0.69+0.05-2.36%INITIATE4vs.Mix3080-110mg/dl0.55+0.27-2.4%INITIATE6Lantus≤100mg/dl个人组:0.64+0.05

集体组:0.60+0.05-2.0%锁定FBG正常化目标,积极调整来得时®剂量至0.4－0.7IU/kg第30页，共44页，2023年，2月20日，星期一DiabetesMetabResRev2007;23:257–264.基础+餐时治疗策略--持续血糖控制的阶梯性强化治疗第31页，共44页，2023年，2月20日，星期一Yki-JärvinenH,etal.Diabetologia2006;49:442-451.Glargine+MetforminNPH+Metformin血糖（mmol/l)161284 BB AB BL AL BDAD22.00 04.00BB=beforebreakfast;AB=afterbreakfast;BL=beforelunch;AL=afterlunch;BD=beforedinner;AD=afterdinner.LANMET研究启示:p=0.07p=0.0003预计可以将A1C下降0.2-0.4%即从7.1%降至6.9-6.7%基础＋1餐时剂量最大化直至FPG达标后，增加1针餐时胰岛素导入期25-36周p=0.0047第32页，共44页，2023年，2月20日，星期一分层筛选期

1–3周主餐晚餐午餐早餐入组前筛选

1–2周甘精胰岛素

+OAD入组标准2型糖尿病HbA1c>6.5–9%入组前已使用甘精胰岛素+OADs3个月以上FBG120mg/dL调整目标值:

2h

餐后血糖:135mg/dLFBG:100mg/dL治疗期24周随访1周主餐组(N=154)

甘精胰岛素+OAD+

一天一次谷赖胰岛素早餐组(N=162)

甘精胰岛素+OAD+

一天一次谷赖胰岛素随机2h-pp=2-hour餐后BGFBG=空腹血糖;OAD=口服降糖药OPAL研究:

基础胰岛素和口服降糖药联合单剂量谷赖胰岛素治疗2型糖尿病FerlinzKetal.Diabetologia,20007晚餐午餐第33页，共44页，2023年，2月20日，星期一FerlinzKetal.Diabetologia,20007OPAL研究:

基础胰岛素和口服降糖药联合单剂量谷赖胰岛素治疗2型糖尿病基线终点总体6.76.86.97.07.17.27.37.4HbA1c(%)7.36.9主餐组p<0.00017.37.07.47.0p<0.0001早餐组p<0.0001

(N=162)

(N=154)

(N=316)第34页，共44页，2023年，2月20日，星期一OPAL研究提示:

谷赖胰岛素单剂注射联合一天一次的基础胰岛素-甘精胰岛素可以显著改善HbA1c

和餐后血糖水平HbA1c的改善与谷赖胰岛素的注射时间无关，早餐组或主餐组降幅相当HbA1c≤6.5%的达标率相似，主餐组略高于早餐组两组的低血糖风险均低并且相似OPAL研究结果提示：当面临患者的治疗满意度和顺应性问题时，

简单的基础联合方案为基础胰岛素+OAD治疗血糖控制不理想的2型糖尿病提供了强化的机会FerlinzKetal.Diabetologia,20007第35页，共44页，2023年，2月20日，星期一基础+餐时vs.多次预混胰岛素基础+餐时多次预混胰岛素方案简单灵活,易操作复杂,不够灵活饮食及生活要求1.迎合饮食无规律人群2.迎合个体化生活方式,如不同的运动和饮食模式3.更少的低血糖1.需要固定饮食模式和时间2.严格的剂量调定3.低血糖发生率高血糖检测次数更少的血糖检测次数每天至少检测3-4次血糖注射频率每天两次注射开始每天两次注射开始第36页，共44页，2023年，2月20日，星期一一项在北美58个中心进行的为期24周的、随机、开放、有效对照试验

374例甘精胰岛素（>30IU/d）联合口服药物血糖控制不佳的T2DM患者（A1C为7.5%~12%）BMI<45kg.m2随机给予甘精胰岛素+赖脯胰岛素或预混胰岛素（50:50和25:75）治疗DiabetesCare31:20-25,2008

DOI:10.2337/dc07-1122基础+餐时vs.多次预混胰岛素甘精＋赖脯预混第37页，共44页，2023年，2月20日，星期一基础+餐时策略当空腹血糖<100mg/dL（5.5mmol/L）而A1C>7%或由于夜间低血糖不能继续增加基础胰岛素的剂量时，可以积极加用1针,2针或>2针餐时胰岛素方法:根据连续3天的血糖测定结果，在餐后2h血糖或下一餐前血糖最高的主餐前加1针加速效胰岛素起始剂量为2~4IU，逐渐增加剂量，直至餐后2小时血糖<10mmol/L或下一餐前血糖<6.1mmol/L（睡前血糖<7.2mmol/L）。基础胰岛素剂量可以保持不变，或者精细调节维持空腹血糖在4.4~6.1mmol/L之间。(甘精胰岛素可以增加至0.4-0.7U/kg剂量)第38页，共44页，2023年，2月20日，星期一对于Kurtzhals研究的回应Kurtzhals研究结果:甘精胰岛素与IGF-1受体及促有丝分裂能力分别为人胰岛素的6.5和7.8倍由于实验的特殊性,不能将其结果推至正常生理状态非正常细胞族(骨肉瘤细胞),对胰岛素刺激呈过度反应,不能视为正常细胞水平只有IGF-1受体,无胰岛素受体,而人体内,甘精胰岛素主要与胰岛素受体结合剂量超出生理浓度100倍研究者再三强调不能根据此项极为特殊的研究结果断定甘精胰岛素会增加有丝分裂KurtzhalsPetal.Diabetes.2000;49:999-1005.释疑第39页，共44页，2023年，2月20日，星期一关于来得时致癌性的释疑1.

体外实验未见甘精胰岛素增加促有丝分裂作用

在正常乳腺上皮细胞和乳癌细胞株上，来得时和人胰岛素的促有丝分裂活性没有显著差别

在人骨骼肌细胞株和不同内皮细胞株中，来得时与IGF－1受体的亲和力和人胰岛素没有显著差别2.两年动物实验未见甘精胰岛素有致癌作用在为期两年的大鼠试验中，来得时不会增加乳腺肿瘤的发生风险试验还证实某些肿瘤的变化（如肝细胞腺瘤和肝细胞癌）与治疗无关3.大量临床研究提示甘精胰岛素和IGF-1受体亲和力与人胰岛素相似