离子通道概论心血管系统药理

离子通道概论心血管系统药理第1页，共33页，2023年，2月20日，星期一

是细胞中的跨膜蛋白质分子，对某些离子能选择性通透，是细胞生物电活动的基础。具有：通透性（permeation）、选择性（selectivity）和门控（gating）。离子通道（Ionchannels）第2页，共33页，2023年，2月20日，星期一Patchclamptechnic（膜片钳技术）Molecularcloningtechnic（分子克隆技术）孔道特性（Porecharacteristic）门控过程（Gatingprocess

）结构和功能（Structureandfunction

）阐明细胞生物电现象的本质、疾病发生原因和疾病的防治（药物作用的分子机制）研究离子通道的意义第3页，共33页，2023年，2月20日，星期一离子通道分类1.按通道激活方式1）电压门控离子通道(voltagegatedchannels，VGC)

:

voltage-dependent,time-dependent

2）配体门控离子通道(ligandgatedchannels，LGC):transmitter&receptor2.按离子选择性分类1）Na+通道

(sodiumchannels)

2）Ca2+通道(calciumchannels)3）K+通道(potassiumchannels)

4）Cl-通道(chloridechannels)第4页，共33页，2023年，2月20日，星期一钠通道(sodiumchannels)

主要功能：维持细胞膜兴奋性及其传导。分类

1）神经类钠通道：对TTX敏感性高

2）骨骼肌类钠通道：对TTX和µCTX敏感性均高

3）心肌类钠通道：对TTX和µCTX敏感性均低

持久钠通道（产生的内向INa

）电压低，失活速度慢，参与AP的2相。对低浓度的利多卡因和奎尼丁敏感。

瞬时钠通道（产生的内向INa

）电压高、失活速度快、引起AP的0相去极化，只对高浓度的利多卡因和奎尼丁敏感。第5页，共33页，2023年，2月20日，星期一特征：

1）电压依赖性

2）激活(1ms)和失活(10ms)速度快

3）有特异性激活剂(BTX,GTX)和阻滞剂(TTX,STX)。钠通道(sodiumchannels)

第6页，共33页，2023年，2月20日，星期一钙通道(sodiumchannels)

主要功能：存在于机体各种组织，是调节细胞内Ca2+([Ca2+]I)的主要途径。分类1）电压门控钙通道：L、N、T、P、Q、R亚型

L型钙通道(long-lasting,长程型慢通道)：作用持续时间长，激活电压高，电导大，是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径，分布于各种兴奋细胞。T型钙通道(transienttype)：多见于心脏传导组织，激活电压低，失活迅速，对调节心脏的自律性有一定作用。

2）受体调控性钙通道：

存在于细胞器如肌质网和内质网膜上，是储钙释放进入胞浆的途径。Ryanodine受体钙释放通道、IP3受体通道第7页，共33页，2023年，2月20日，星期一钙通道(sodiumchannels)

电压门控钙通道特征：

1）电压依赖性：除极化时通道开放所需电压在各类通道都不一样。

2）激活速度缓慢(20～30ms)：失活速度慢于激活(100～300ms)。L和T型参与快反应自律细胞复极2相；窦房结的4相；L型还参与心肌收缩性和房室结的传导性。

3）对离子的选择性较低：正常状态下，能选择性让Ca2+通过；在[Ca2+]o↓时，也允许Na+通过。第8页，共33页，2023年，2月20日，星期一钾通道(potassiumchannels)

主要功能：亚型最多，作用最复杂；广泛存在于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及腺体等细胞；在调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活性中起重要作用。分类

1、电压依赖性钾通道：KV、KA2、钙依赖性钾通道：KCa3、内向整流性钾通道：KIR

4、配体门控性钾通道：KATP

、KAch

第9页，共33页，2023年，2月20日，星期一电压依赖性钾通道1）延迟整流钾通道(delayedrectifierK+channels,KV)

电流为Ik

。有9个亚型，KV1～KV9，广泛分布于各种组织细胞。在去极化时激活产生外向电流,与膜的复极化有关。

慢延迟整流钾通道：电流为Iks，激活时间3s。快延迟整流钾通道：电流为Ikr，激活时间150ms。Iks、Ikr为复极3期的主要离子。超快速延迟整流钾通道：电流为Ikur，激活时间50ms，存在于心房肌，与心房肌复极有关。2）瞬时外向钾通道(transientoutwardK+channels,KA)

电流为IA或Ito(Ito1和Ito2)。该通道激活迅速、失活快，去极化明显时被激活，产生外向电流无整流特性，参与APD的1期复极过程。第10页，共33页，2023年，2月20日，星期一电压依赖性钾通道3）起搏电流通道(pacemakerchannels)

电流为If，是非特异性阳离子（K+

、Na+）电流。为超极化激活的时间依赖性内向整流电流，是窦房结、房室结和希-浦系统的起搏电流之一。电生理特性：

①阈电位在-50mv～-70mv左右；②对Cs+敏感；③肾上腺素(Adr)促进其激活，If增加；④乙酰胆碱(Ach)抑制If，心率减慢。第11页，共33页，2023年，2月20日，星期一钙依赖性钾通道电流为IK(Ca)。此类通道电压和钙依赖性，去极化和[Ca2+]o↑均可激活，K+外流使膜复极化或超极化。根据电导大小分为3亚型：BK

、IK、SK

BK电导最大，广泛分布血管平滑肌，直接参与血管张力的调节。血管平滑肌细胞去极化或Ca2+进入细胞时，BK将起到负反馈调节作用。第12页，共33页，2023年，2月20日，星期一内向整流钾通道电流为IK1，电压-电流（V-I）曲线为“N”型，超极化部分为明显的内向电流，去极化部分为细小的外向电流。内向整流的原因，是其外向离子流被细胞内正常生理浓度的Mg2+抑制所致。此通道在心房肌、心室肌、浦肯野细胞均有，以心室细胞最为丰富，窦房结P细胞无。该通道激活依赖于电压，且与[K+]o有关，参与3相复极，但主要维持4相静息电位。第13页，共33页，2023年，2月20日，星期一配体门控钾通道1）ATP敏感K+通道(ATP-sensitiveK+channel,KATP或Kir6.2)

电流为Ik(ATP)。该通道为代谢性调节K+外流通道，受细胞内ATP/ADP的比率、Mg2+和G蛋白的调控，正常生理情况下处在失活状态，只有在缺氧、能量耗竭及ATP减少时才逐步被激活而开放。

2)Ach激活的钾通道(atrialmuscarinic-activedK+channel,KAch或Kir3)

电流为Ik(Ach)。该通道电导大、门控过程快，活性需要有[Ca2+]o和[Mg2+]i参与，具有内向整流特性。存在于窦房结、房室结和心房肌细胞。第14页，共33页，2023年，2月20日，星期一氯通道(chloridechannels)

主要功能在兴奋性细胞为稳定膜电位和抑制动作电位的产生；在肥大细胞等非兴奋细胞维持其负的膜电位，为膜外Ca2+进入细胞提供驱动力。在调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定中也起重要作用。分类

1、电压敏感氯通道

2、囊性纤维跨膜电导调节体

受cAMP调节，具有轻度外向整流特性。缺陷可引起囊性纤维病变。

3、γ-氨基丁酸受体氯通道第15页，共33页，2023年，2月20日，星期一离子通道的分子结构及门控机制一、电压门控离子通道多亚基构成的复合体。构成孔道部分的是α(或α1)亚基。α亚基在膜上形成4个跨膜区(D1-D4)，其氨基酸组成有一定的同源性。每个跨膜区由6个呈α螺旋的跨膜片段(transmembranesegmants,S1-S6)及其间的连结肽链所组成。连接S5-S6的肽链部分称为孔道区(poreregion)或P区；S4带4～8个正电荷，称为电压感受器(voltagesensor)。钠、钙通道α亚基：4个跨膜区(D1-D4)以共价键连接。钾通道的α亚基只有1个跨膜区，功能性钾通道由4个α亚基以非共价键连接成四聚体。第16页，共33页，2023年，2月20日，星期一α亚基第17页，共33页，2023年，2月20日，星期一第18页，共33页，2023年，2月20日，星期一α亚基第19页，共33页，2023年，2月20日，星期一第20页，共33页，2023年，2月20日，星期一第21页，共33页，2023年，2月20日，星期一二、内向整流钾通道由4个α亚基对称排列而成，每个α亚基只有2个跨膜螺旋片段(M1和M2)，两者由H5连接。离子通道的分子结构及门控机制第22页，共33页，2023年，2月20日，星期一离子通道的分子结构及门控机制三、电压门控通道的动力学过程如钠通道：S4片段带正电荷，膜电位变化而变化，称为激活闸门(activationgate,m闸门)。S6与S1片段之间的肽链形成失活闸门(inactivationgate,h闸门)。失活态(inactivestate)静息态(restingstate)开放态(openstate)H-H模型第23页，共33页，2023年，2月20日，星期一ThestateofCa2+channels第24页，共33页，2023年，2月20日，星期一作用于离子通道的药物作用于钠通道的药物抗心律失常药局部麻醉药抗癫痫药作用于钾通道的药物钾通道开放药钾通道阻滞药作用于钙通道的药物钙通道阻滞药第25页，共33页，2023年，2月20日，星期一钾通道阻滞药

(potassiumchannelblockers,PCBs)一、磺酰脲类降糖药甲苯磺丁脲（甲磺丁脲）、格列苯脲（优降糖）等用于治疗轻、中度Ⅱ型糖尿病。特异性阻滞胰岛β细胞膜上的KATP

→膜去极化→VDC开放→[Ca2+]i↑→胰岛素↑二、Ⅲ类抗心律失常药索他洛尔(sotalol)、Dofetilide、E-4031等阻滞心肌细胞膜上多种类型的钾通道→K+外流↓→延长2和3期复极→APD和ERP延长，阻止折返形成。第26页，共33页，2023年，2月20日，星期一钾通道开放药

(potassiumchannelopeners,PCOs)1）苯并吡喃类克罗卡林(cromakalim)2）吡啶类尼可地尔(nicoradil)

3）嘧啶类米诺地尔(minoxidil)

4）氰胍类吡那地尔(pinacidil)5）苯并噻二嗪类二氮嗪(diazoxide)6）硫代甲酰胺类RP258917）1,4-二氢吡啶类niguldipine

按化学结构分类第27页，共33页，2023年，2月20日，星期一钾通道开放药

(potassiumchannelopeners,PCOs)作用机制选择性作用于KATP

膜超极化→阻止VDC的激活→Ca2+内流↓

促进Na+-Ca2+

交换机制→Ca2+外流↑[Ca2+]i↓促K+外流可对抗神经递质及激活所致去极化阻止钙储部位对Ca2+

的重摄取、储存和释放第28页，共33页，2023年，2月20日，星期一钾通道开放药

(potassiumchannelopeners,PCOs)临床应用1.高血压米诺地尔、吡那地尔能有效扩张小动脉，降压作用强于钙通道阻滞药。心悸多见，与β–受体阻断药合用。2.心绞痛和心肌梗死尼可地尔具有促进KATP开放和增加细胞内cGMP的双重作用，可同时降低心脏前、后负荷，保护缺血心肌，高选择性地扩张正常及有病变的冠脉，改善冠脉血供。3.充血性心力衰竭尼可地尔降低心脏前、后负荷，增加心输出量。第29页，共33页，2023年，2月20日，星期一钙通道阻滞药

(calciumchannelblockers,CCBs)1992年国际药理学联合会分类Ⅰ类：选择性作用于L型通道的药物

Ⅰa类

二氢吡啶类：硝苯地平等;

Ⅰb类

地尔硫卓类：地尔硫卓等;Ⅰc类

苯烷胺类：维拉帕米等;Ⅰd类

粉防己碱Ⅱ类：选择性作用于其它电压依赖性钙通道的药物作用于T型钙通道：苯妥英等；作用于N型钙通道：Conotoxin；作用于P型钙通道：

某些蜘蛛毒素Ⅲ类：非选择性钙通道调节药普尼拉明、氟桂利嗪等第30页，共33页，2023年，2月20日，星期一钙通道阻滞药

(calciumchannelblockers,CCBs)钙通道阻滞药的作用方式维拉帕米

与L-型钙通道α1亚基D4的S6细胞膜内侧结合，抑制开放状态的通道，具有频率依赖性或使用依赖性，负性频率和负性传导作用明显。硝苯地平与L-型钙通道α1亚基D4的S6细胞膜外侧与P区相连处结合，抑制失活状态的通道，使用依赖性较弱，对心脏的自主活动、心率和心脏传导的影响都较小，但血管选择性强，特别是病变血管。第31页，共33页，2023年，2月20日，星期一【Pharmacologicaleffects】

1.Cardiovasculareffects:

Ca2+channelsantagonistsorblockersinhibitthevoltage-dependentCa2+channelsinvascularsmoothmuscleatsignificantlylowerconcentr-ationthanrequiredtoblockreceptor-operatedCa2+channels