氟维司群及靶向治疗研究简介及总结

抗雌激素药物的化学结构芙仕得

(氟维司群)

OHHO(CH2)9SO(CH2)3CF2CF37雷洛昔芬HOSOHOON雌二醇OHHO他莫昔芬ONMe2现在是1页\一共有43页\编辑于星期二氟维司群是一种新型的雌激素受体拮抗剂HowellA.IntGynecolCancer.2006;16(suppl2):521-523.JohnF.Robertsonetal.CancerResearch.2001;61:6739-6746.DowsettM,etal.HumanReproduction.1995;10(2):262-267.KuterI,etal.BreastCancerResTreat.2012;133:237-246.氟维司群精准靶向、下调并降解雌激素受体雌激素与雌激素受体结合并使之活化，导致乳腺肿瘤细胞的增殖和生长氟维司群可降解雌激素受体，抑制肿瘤生长现在是2页\一共有43页\编辑于星期二氟维司群研究CONFIRM，ChinaCONFIRMFIRSTFALCON现在是3页\一共有43页\编辑于星期二CONFIRM（III期）晚期、绝经后，既往内分泌治疗后疾病进展（辅助中或晚期一线后）250mgVS500mgmPFS5.5mVS6.5mp<0.05mOS22.3mVS26.4mp<0.05Nominalvalue,cannotbeclaimedasstatisticallysignificant现在是4页\一共有43页\编辑于星期二CONFIRM：主要终点—PFS03691215182124273033363942450.01.0PFS时间(月)500mg250mgHR=0.80降低进展风险20%95%CI：0.68-0.94P=0.006DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.500mg250mg中位PFS(月)6.55.5现在是5页\一共有43页\编辑于星期二1.0048121620242832364044485256606468727680氟维司群500mg氟维司群250mg36233328825422720217816314112311498816447302615810500mg37433829926122319116413711296877464483722148320250mgTime(months)病人生存比例处危险患者HR(95%CI)0.81(0.69,0.96)p-value0.016a至死亡中位时间（月）氟维司群500mg 26.4氟维司群250mg 22.3次要终点：OSDileoetal;CancerResearch,volume72(24Suppl.)December15,2012AbsS1-4.aNominalvalue,cannotbeclaimedasstatisticallysignificant现在是6页\一共有43页\编辑于星期二ChinaCONFIRM（III期）内分泌治疗复发或进展的绝经后晚期乳腺癌250mgVS500mgmPFS2.9mVS5.8mHR为0.65现在是7页\一共有43页\编辑于星期二AI后亚组：氟维司群500mg中位PFS5.8个月降低疾病进展风险35%中位PFS:氟维司群500mg5.8个月氟维司群250mg2.9个月HR0.65;95%CI0.42,1.0300.00.81.03691215182124273033365332232115121086331047201412933321110氟维司群500mg氟维司群250mg存在风险的患者数无进展患者的比例自随机分组开始的时间(月)氟维司群250mg氟维司群500mg35%现在是8页\一共有43页\编辑于星期二FIRST（II期）

绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线治疗（未证实有明确的内分泌耐药）氟维司群500mgVS阿那曲唑1mgmPFS23.4mVS13.1mp<0.05mOS54.1mVS48.4mp<0.05CBR

72.5%VS67%p>0.05主要终点阳性绝经后乳腺癌一线治疗现在是9页\一共有43页\编辑于星期二氟维司群

500mgn=102阿那曲唑

1mgn=103进展患者数(%)63(61.8)79(76.7)中位时间

(月)23.413.110FIRST研究次要终点：TTP

氟维司群组优于AI显著延长无疾病进展时间10.3个月

主要数据截止期后，进展由研究者确定RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.06121824303642480.00.81.0

无进展存活患者比例时间(月)102746552453420601036955393021820氟维司群500mg阿那曲唑1mgHR=0.6695%CI(0.47-0.92)p=0.01氟维司群500mg阿那曲唑1mg风险患者数：012184248月3630246现在是10页\一共有43页\编辑于星期二氟维司群

500mgn=102阿那曲唑

1mgn=103死亡数(%)63(61.8)74(71.8)中位总生存期((月)54.148.4FIRST是唯一有总生存差异的内分泌治疗研究

氟维司群组总生存期获益长达54.1个月，优于AI组11死亡情况不详的患者在最后一次已知其存活的时间时进行右删失RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.061218243036421080.00.81.0存活患者比例

时间(月)氟维司群500mg阿那曲唑1mgHR=0.7095%CI(0.50,0.98)p=0.04148546066727884909610210290847757473124103908072493921140121824364860728496月氟维司群500mg阿那曲唑1mg423929处于风险中的患者数

：现在是11页\一共有43页\编辑于星期二FIRST研究主要终点：CBRCBR(%)74/10269/103OR=1.30;95%CI=0.72-2.38P=0.386RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.现在是12页\一共有43页\编辑于星期二FALCON（III期）

绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌未接受过内分泌治疗氟维司群500mgVS阿那曲唑1mgmPFS16.6mVS13.8mp<0.05无内脏转移22.3mVS13.8mp<0.05有内脏转移13.8mVS15.9mp>0.05mOS31%的成熟度<50%现在是13页\一共有43页\编辑于星期二FALCON：主要终点PFS圆圈代表删失观察CI=置信区间；HR=风险比HR0.797(95%CI0.637,0.999);p=0.0486中位PFS氟维司群：16.6个月阿那曲唑：13.8个月处危险中的患者：氟维司群阿那曲唑2302321871941711621501391241201101029684816063454431242211102000存活且无进展患者比例时间(月)0.91.00.10.00369121518212427303633390.2氟维司群(n=230)阿那曲唑(n=232)现在是14页\一共有43页\编辑于星期二FALCON：有无内脏疾病患者的PFS事后交互检验p<0.01圆圈代表删失观察CI=置信区间；HR=风险比无内脏转移有内脏转移

HR0.59(95%CI0.42,0.84)

中位PFS氟维司群：22.3个月阿那曲唑：13.8个月存活且无进展患者比例时间(月)0.91.00.10.00.2存活且无进展患者比例时间(月)0.91.00.10.005101520253035400.20510152025303540

HR0.99(95%CI0.74,1.33)

中位PFS

氟维司群：13.8个月阿那曲唑：15.9个月氟维司群(n=135)阿那曲唑(n=119)氟维司群(n=95)阿那曲唑(n=113)现在是15页\一共有43页\编辑于星期二FALCON：OS(31%的成熟度)中位随访25.0个月圆圈代表删失观察CI=置信区间；HR=风险比0621时间(月)氟维司群(N=230)阿那曲唑(N=232)391215182427303336390.91.0生存率HR0.88(95%CI0.63,1.22);p=0.428处危险患者：氟维司群阿那曲唑230232221223208213200197188186180175168164153155129122929457613137171800无进展生存期分析在进展事件数为306例时进行总生存期分析在死亡率为50%时进行现在是16页\一共有43页\编辑于星期二常见的热门联合用药1、CDK4/6抑制剂（Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib）2、mTOR抑制剂（依维莫司、西罗莫司、LNK128、AZD2014）3、

PI3K抑制剂（Buparlisib、Pilaralisib、Pictilisib、Alpelisib、Taselisib）4、其他（IGF-1R抑制剂Ganitumab，吉非替尼，FGFR抑制剂Dovitinib、Lucitanib，组蛋白去乙酰化酶抑制剂Entinostat）现在是17页\一共有43页\编辑于星期二CDK4/6抑制剂Palbociclib（PALOMA-1,2,3）Ribociclib（MONALEESA-2,3,7）Abemaciclib（MONARCH-1,2,3）现在是18页\一共有43页\编辑于星期二CDK4/6是抗肿瘤的重要靶点周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependentkinase4/6,CDK4/6)是一类丝/苏氨酸激酶,与细胞周期素D(cyclinD)结合,调节细胞由G1期向S期转换。在很多肿瘤中,都存在"cyclinD–CDK4/6–INK4–Rb通路"异常。这条通路的改变,加速了G1期进程,使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此,对其的干预成为一种治疗策略,CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。马珂.国外医药（抗生素分册）.2013;05.现在是19页\一共有43页\编辑于星期二CDK4/6和ER信号通路现在是20页\一共有43页\编辑于星期二CDK4/6和ER信号通路现在是21页\一共有43页\编辑于星期二PalbociclibPALOMA-1：II期,未治疗晚期乳腺癌Palbociclib+来曲唑VS来曲唑mPFS:20.2mVS10.2mp<0.05OS无获益PALOMA-2：III期,未治疗晚期乳腺癌Palbociclib+来曲唑VS来曲唑mPFS:24.8mVS14.5mp<0.05OS未成熟

PALOMA-3：III期,内分泌治疗进展后转移性乳腺癌Palbociclib+氟维司群VS氟维司群mPFS:9.5mVS4.6mp<0.05提前结束OS?现在是22页\一共有43页\编辑于星期二PalbociclibPALOMA-3：血清学样本库研究无ESR1突变者（mPFS期为9.5个月对3.8个月；HR=0.44，P0.0001）存在ESR1突变者（mPFS期为9.4个月对4.1个月；HR=0.52，P=0.0052）PALOMA-3：亚洲亚组Palbociclib+氟维司群VS氟维司群mPFS:9.2m-未达到（5.8m）p<0.05

副作用：中性粒细胞减少：92%现在是23页\一共有43页\编辑于星期二Palbociclib-氟维司群组的PFS

显著高于安慰剂-氟维司群组TurnerNC,etal.NEngJMed.2015;373:209-19.氟维司群+Palbociclib组的中位PFS为9.5个月，显著高于氟维司群的4.6个月(P<0.0001)。无进展生存的比例（%）氟维司群+Palbociclib(n=347)中位无进展生存期为9.5个月(95%CI9.2-11.0)氟维司群+安慰剂(n=174)中位无进展生存期4.6个月95%CI（3.5-5.6）有风险的数量氟维司群+Palbociclib氟维司群+安慰剂现在是24页\一共有43页\编辑于星期二不管绝经状态如何，以前是否接受过化疗，PIK3CA突变状态如何，氟维司群+palbociclib均比氟维司群+安慰剂显著持续改善PFSCristofanilliM,etal.LancetOncol.2016.现在是25页\一共有43页\编辑于星期二Paloma3研究结果显示，Palbociclib+氟维司群比氟维司群单药显著改善生活质量P=0.0313Palbociclib+氟维司群安慰剂+氟维司群Palbociclib+氟维司群安慰剂+氟维司群HarbeckN,etal.AnnalsofOncology.2016;27:1047-1054.现在是26页\一共有43页\编辑于星期二研究结果显示，

Palbociclib联合治疗的耐受性良好Palbociclib+来曲唑Palbociclib+氟维司群这些结果均证实Palbociclib联合治疗的耐受性良好，并且减少剂量的次数并不频繁。NehaS,etal.AnnalsofPharmacotherapy.2015;1-9.现在是27页\一共有43页\编辑于星期二Palbociclib安全性:近似化疗毒性,无内分泌低毒优势3-4度粒细胞减少:CDK4/654-66%;

PALOMA-2PALOMA-1现在是28页\一共有43页\编辑于星期二现在是29页\一共有43页\编辑于星期二RibociclibMONALEESA-2：III期,

晚期乳腺癌,一线治疗Ribociclib+来曲唑VS来曲唑mPFS:25.3mVS16mp<0.05OS未成熟MONALEESA-3：III期,未治疗或只有一线内分泌治疗,晚期乳腺癌，男或绝经后女。Ribociclib+氟维司群VS氟维司群2015.6.9-2020.2.19试验中MONALEESA-7：III期,未行内分泌治疗,晚期乳腺癌,绝经前女性Ribociclib+戈舍瑞林+TAM/ANA/LET

VS戈舍瑞林+TAM/ANA/LET2014.11.20-2018.2.26试验中现在是30页\一共有43页\编辑于星期二MONALEESA-2现在是31页\一共有43页\编辑于星期二MONALEESA-2现在是32页\一共有43页\编辑于星期二MONALEESA-2现在是33页\一共有43页\编辑于星期二AbemaciclibMONARCH-1：II期,

晚期乳腺癌,治疗后进展,90%内脏转移.Abemaciclib单药mPFS:5.7m/mOS:16mMONARCH-2：III期,未化疗,晚期乳腺癌,内分泌耐药,无论绝经与否,

60%内脏转移。Abemaciclib+氟维司群VS氟维司群mPFS16.4mVS9.3mp<0.05

腹泻：86.4%，中性粒下降：46%MONARCH-3：III期,局部复发,转移,晚期乳腺癌,绝经前女性Abemaciclib+ANA/LET

VSANA/LET试验中，年底出结果。现在是34页\一共有43页\编辑于星期二依维莫司TAMRAD：II期,

AI治疗后进展依维莫司+TAMVSTAMmPFS8.6mVS4.5mp<0.05BOLERO-1：III期,

Her-2阳性的进展期乳腺癌。依维莫司+wPHVSwPHmPFS14.95mVS14.49mp>0.05HR(-)亚组：mPFS20.27mVS13.08mp<0.05BOLERO-2：III期,非甾体AI治疗复发或进展的乳腺癌。依维莫司+依西美坦VS依西美坦mPFS7.8mVS3.2mp<0.05mOS31mVS26.6mp>0.05现在是35页\一共有43页\编辑于星期二依维莫司BOLERO-3：III期,

Her-2阳性的,曲妥珠耐药,使用过紫杉类药物的,进展期乳腺癌。依维莫司+wNHVSwNHmPFS7mVS5.78mp>0.05PrECOG0102:II期,

AI耐药的转移性乳腺癌。依维莫司+氟维司群

VS氟维司群mPFS10.4mVS5.1mp<0.05mOS无差异副作用：口腔炎，用地塞米松漱口：1~2级口腔炎风险从65%降至20%现在是36页\一共有43页\编辑于星期二BuparlisibmTOR抑制剂治疗进展的晚期乳腺癌Buparlisib+氟维司群

VS氟维司群PIK3CA突变者中mPFS4.7m

VS1.6mp<0.05总体患者及无突变者，mPFS没有区别。

现在是37页\一共有43页\编辑于星期二乳腺癌是一种复杂的疾病，

受多种信号通路的影响AI耐药肿瘤微环境ESM&细胞成分生长因子通路例如HER2突变或者扩增在下列通路中第二信使突变

PI3K通路MAPK通路上皮-间充质转变Notch,Hedgehog,WNT,TWIST1细胞周期调节机制

例如CCND1扩增细胞衰老和凋亡

例如TP53突变ER通路ER表达丢失ESR1突变或扩增ModifiedfromMaetal,Nature2015现在是38页\一共有43页\编辑于星期二联合治疗是未来的一种治疗方向SiniV,etal.CriticalReviewsinOncologyHematology.2016;100:57-58.调节因子+内分泌治疗CDK4/6抑制剂+氟维司群联合不同内分泌药物治疗激素受体阳性转移性乳腺癌例如氟维