药物代谢动力学培训课件

药物代谢动力学药物代谢动力学(pharmacokinetics)Pharmacokinetics简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。前者主要以文字和图表定性地描述药物在体内的变化过程；后者主要以数学模型与公式定量地描述药物随时间改变的变化过程。2药物代谢动力学第3章药物代谢动力学

Chapter3Pharmacokinetics

药物代谢动力学(pharmacokinetics)简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。前者主要以文字和图表定性地描述药物在体内的变化过程；后者主要以数学模型与公式定量地描述药物随时间改变的变化过程。3药物代谢动力学学习目标通过学习掌握药动学的基本原理和方法，结合对药效学和剂量（浓度）效应量效关系的理解和应用，可以科学地计算和调控达到效应所需的药物剂量（浓度）。通过剂量调节体内药物浓度，达到满意的治疗效应并控制浓度过高引起的中毒，提高临床治疗效果。4药物代谢动力学第一节药物的体内过程药物的体内过程是指药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。在此过程中，药物的吸收提高血药浓度；药物的代谢和排泄降低血药浓度。体内过程对药物起效时间、效应强度和持续时间均有很大影响。通过研究药物体内过程可以更好地了解药物在体内的变化规律。5药物代谢动力学药物体内过程药物体内过程包括药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)，即ADME四个基本过程。代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除(elimination)。给药一经吸收，ADME四个基本过程即持续、同时发生，是决定血药浓度升降的因素。Pharmacokineticsisconcernedwiththekineticprocessofdrugabsorption,distribution,metabolism(biotransformation),andelimination(ADME).6药物代谢动力学Fig.3-1SchematicrepresentationoftheADME

processofadrug.Drugwasabsorbedfromthesitesofadministrationintothesystemiccirculation,inwhichtheyreversiblelybindtoalbuminorotherproteins.Thebounddrugisinactive,thereforeitislimiteditssystemicdistribution,metabolisumandexcretion.Onlyfreedrugisabletocrossmembranetoreachtissues,sitesofdrugactionandbemetabolizedorexcreted.7药物代谢动力学一、药物的转运药物的转运方式药物的吸收、分布和排泄本质上是药物分子在体内跨过各部位生物膜的转运（跨膜转运）。TheADMEprocessesofdrugsusuallyinvolvetheirpassageacrossbiomembranes.Themechanismsthroughwhichdrugscrossbiomembranesincludepassivetransport,activetransportandothers(e.g.,facilitateddiffusion,endocytosis,pinocytosis,andion-pairtransport,etc.).8药物代谢动力学药物的转运方式主要有被动转运(passivetransport)主动转运(activetransport)其他转运方式。9药物代谢动力学被动转运1．被动转运指药物自生物膜浓度高的一侧向浓度低的另一侧进行的跨膜转运。包括简单扩散(simplediffusion)和滤过(filtration)。被动转运的作用力来源于膜两侧的药物的浓度差势能，势能越大转运动力越大，也称为顺浓度梯度转运或下山转运，大多数脂溶性药物属于此种转运方式。10药物代谢动力学passivetransportInpassivetransport,drugmoleculesusuallypenetratebysimplediffusionaccordingtoaconcentrationgradientbyvirtueofthedrug’ssolubilityinthelipidbilayer.Onlynon-ionizedmoleculesarelipid-solubleandcandiffuseeasilyacrossthecellmembranes.Incontrast,theionizedmoleculesareusuallyunabletopenetratethelipidmembranebecauseoftheirlowlipidsolubility.Thereforethecross-membranetransportanddistributionofdrugsthatareweakorganicacidsorbasesareusuallydeterminedbytheirpKaandthepHgradientacrossthemembrane.11药物代谢动力学被动转运的特点为①不需要载体；②不消耗能量（ATP）；③无饱和现象；④不同药物同时转运时无竞争性抑制现象；⑤当可跨膜转运的药物分子在膜两侧的浓度相等时达到动态平衡。12药物代谢动力学药物跨膜转运主要影响因素

药物跨膜转运主要受到药物的溶解性和解离性等理化特性的影响。溶解性是指药物具有的脂溶性和水溶性。药物的跨膜转运必须先融入生物膜的脂质双层结构，然后达到膜的另一侧。化学物质具有脂与脂相融，水与脂难融的特点，因此脂溶性强的药物容易跨膜转运；而水溶性强的药物难于跨膜转运。++13药物代谢动力学解离性和离子障(iontrapping)现象解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型或非离子型。非离子型分子可以自由跨膜转运，容易吸收。离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，形成离子障(iontrapping)现象。临床应用的药物多属于弱酸性或弱碱性药物，它们在不同pH值的溶液中的解离状态不同。药物的pKa值和解离比例可用Handerson-Hasselbalch公式计算。14药物代谢动力学Handerson-Hasselbalch公式

15药物代谢动力学药物的pKa值由公式可见，当溶液中药物的离子型与非离子型的浓度相等时，pH=pKa，即药物的pKa值是该药50%为离子型时所在溶液的pH值。溶液pH值改变与药物的解离度改变呈指数关系。pH值每增减１就可以使弱酸性或弱碱性药物的解离度改变10倍，从而影响其跨膜转运（见图3-2）。

药物的理化性质决定其固定的pKa值。16药物代谢动力学Fig.3-2Lipidmucosalbarrieractsasaniontrapping.

Iontrappingissignificantformanyweakacidorbasedrugs.Forexample,whenaweakaciddrug(pKa=4.4)isdissolvedinthegastricjuice(ph=2.4),itsconcentrationdifferenceofionizeddrugbetweenbothsidesoflipidmucosalbarrieris100,000timesbecausethePHvalueofplasmais7.4.Acidicdrugsarewellabsorbedintheacidicmediumofthestomach,howeveritisbetterfortheabsorptionsofbasicdrugsinthealkalinemediumofthesmallbowel.离子障(iontrapping)17药物代谢动力学碱化酸化体液和尿液通过用药可轻微改变pH，如应用碳酸氢钠可碱化，而用氯化铵可酸化体液和尿液，应用此原理可使药物吸收或排泄的速度改变，对提高药物的吸收或促进中毒物质的排泄有临床意义。弱酸性药物在pH低的溶液中解离度小，容易跨膜转运，在酸性胃液中吸收较快；但如用药碱化尿液pH变大，则解离度增大而妨碍原形排泄的药物在肾小管中的重吸收，促进药物从体内排泄。18药物代谢动力学主动转运2．主动转运指药物不依赖膜两侧浓度差的转运，可以由生物膜的浓度低的向浓度高的一侧转运，形成药物在特殊部位的高浓度聚积，因而又称为逆浓度梯度转运或上山转运。少数药物和生命活动的关键离子（如Na+、Ca２+、K+）依赖机体特有的载体转运系统（酶或离子泵）消耗能量ATP进行主动转运形成浓度势能。19药物代谢动力学ActivetransportActivetransportmayinvolvemovementagainstanelectrochemicalgradientandischaracterizedbytherequirementofenergy,saturability,selectivityandcompetitiveinhibitionbycotransportedcompounds.20药物代谢动力学主动转运的特点①需要载体，载体对药物有特异性和选择性；②需要消耗能量；③受载体转运药物的最大能力的限制，因而有饱和现象；④同一载体同时转运不同药物时，有竞争性抑制现象；⑤当膜一侧的药物转运完毕后转运即停止。

属于此种转运药物如丙磺舒竞争性抑制青霉素类在肾小管分泌，可延长青霉素类药物的作用时间。21药物代谢动力学其他转运方式

3．其他转运方式药物还可通过易化扩散(facilitateddiffusion)、胞吞(endocytosis)或胞饮(pinocytosis)、膜孔滤过(filtrationthroughpores)、离子对转运(ion-pairtransport)等方式转运。22药物代谢动力学(二)体内药物体内药物以游离型(free)和结合型(binding)两种形式进行转运或储存，两者间处于动态平衡。游离型药物才能跨膜转运及发挥药理活性；结合型药物是药物在体内储存的形式并暂时失去药理活性。血浆蛋白23药物代谢动力学药物血浆蛋白结合率与竞争结合

血浆蛋白结合率很高的药物在长期用药时可能发生具有临床意义的药物相互作用。极少数血浆蛋白结合率高、消除慢和安全范围窄的药物，如华法林和磺胺或阿司匹林的相互作用。两种药物竞争共同的血浆蛋白结合位点时,可能引起游离血药浓度增加,作用和毒性增强。血浆蛋白24药物代谢动力学二、药物的体内过程

(一)吸收药物的吸收是指药物由给药部位进入血液循环的过程。除静脉给药直接进入血液循环外，其他血管外给药途径都需要吸收。常用给药途径吸收快慢顺序依次为：气雾吸入>腹腔注射>舌下含服>直肠给药>肌内注射>皮下注射>口服给药>皮肤贴剂。临床上起效最快的是静脉注射，常用于急救；最简便、安全和常用的是口服给药，常用于门诊患者。25药物代谢动力学口服吸收与首过消除除直接注入血管外,一般的给药方式都要经过细胞膜转运,以被动转运方式吸收。药物由消化道吸收后经门静脉进入肝脏，再进入体循环血液。口服药物在吸收过程中受到胃肠道和肝脏细胞的酶灭活代谢导致进入体循环的活性药量减少，这种现象称为首过消除(firstpasselimination，也称为首过代谢firstpassmetabolism)。26药物代谢动力学(二)分布(distribution)药物吸收后随血液循环到达各组织器官中的过程称为分布。药物分布的规律是药物由静脉回流到心脏，从动脉先向体循环血流量相对大的组织器官分布，再转向血流量相对小的组织器官，最终达到各组织间分布的动态平衡。27药物代谢动力学再分布(redistribution)脂溶性高的药物如静脉麻醉药硫喷妥钠(pentothalsodium)先向血流量大的脑组织分布，药物浓度迅速升高而产生麻醉效应，但脑组织中的药物很快随血流再向脂肪组织转移，浓度迅速下降而麻醉效应消失。药物先分布于血流量大的组织器官，随后向其他组织器官转移的这种现象称为再分布。28药物代谢动力学药物在体内的分布

受到药物的理化性质和跨膜转运性质的影响，大多数药物在体内的分布是不均匀的，并呈现一定的器官选择性。如链霉素主要分布在细胞外液。在给药后血液与各组织器官中的浓度达到动态平衡时，血药浓度与分布在靶器官的药物浓度成一定的比例。由于药物与靶位结合的比例决定药效强弱，因此在治疗浓度下，血药浓度与药物效应强弱呈正相关的量效关系。29药物代谢动力学药物分布的屏障药物在体内的分布的不均匀性还表现在某些器官组织特殊解剖结构限制药物转运而形成特殊的屏障，如血脑屏障(blood-brainbarrier)，血眼屏障(blood-ocularbarrier)，胎盘屏障(placentalbarrier)等。30药物代谢动力学血脑屏障在组织学上由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障组成。高脂溶性药物可通过脂质膜转运进入中枢神经系统。在脑膜炎或脑炎时，对药物通透性可增加。治疗流行性脑膜炎和其他中枢神经系统疾病时，应选用脂溶性高的药物；相反把药物季胺化,可阻止其进入中枢神经系统,减少药物的中枢神经系统副作用。31药物代谢动力学血眼屏障血眼屏障是指循环血液与眼球内组织液之间的屏障。血眼屏障包括血房水屏障、血视网膜屏障等结构，它使全身给药时药物在眼球内难以达到有效浓度，因此大部分眼病的有效药物治疗是局部给药。32药物代谢动力学胎盘屏障胎盘屏障是指胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血窦间的屏障。所有药物均能从孕妇体内通过胎盘进入胎儿体内，只是程度、快慢差异。由于胎盘屏障作用弱和新生儿血脑屏障发育尚不健全，所以在妊娠期禁止使用对胎儿生长发育有影响的药物。

不少的药物有致畸胎的危险,故在妊娠期应尽量避免用药,尤其对胎儿有影响的药物,以策安全。33药物代谢动力学(三)生物转化

(biotransformation)生物转化药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变称为转化或生物转化。药物发生转化的器官主要是肝脏，此外肠黏膜、肾、肺、体液和血液等组织的酶参与某些递质和药物的转化或灭活作用。生物转化本质上是药物在体内温和环境中经酶促作用产生生物化学反应形成新的化合物。34药物代谢动力学生物转化过程生物转化分为两个时相：Ⅰ相包括氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)，主要由肝药酶(cytochromeP450,CYP)和其他酶使药物分子结构中引入或暴露出极性基团，如产生羟基、羧基、巯基、氨基等；Ⅱ相为结合(conjugation)

使药物分子结构中的极性基团与体内的化学成分如葡萄糖醛酸(glucuronicacid)

、谷氨酰胺、谷胱甘肽、乙酰基等经共价键结合，生成水溶性强、极性高的代谢物易于从肾排出体外。35药物代谢动力学MetabolismofdrugsMetabolismorbiotransformationofdrugsmainlyoccursinliverwheremostenzymesystemsresponsiblefordrugmetabolismarefound,althoughextrahepatictissuesexaminedhavesomemetabolicactivities.Ingeneral,biotransformationofdrugsgeneratesmorepolarandinactivemetaboliteswhicharemoreeasilyeliminatedfromthebody.

36药物代谢动力学药物代谢的Ⅰ、Ⅱ相和代谢酶metabolitesphaseⅠphaseⅡFig.3-3TheproportionofdrugsmetabolizedbymajorphaseⅠandphaseⅡenzymes.TherelativesizeofeachpiesectionstandsfortheestimatedpercentageofphaseIorphaseIImetabolismviadifferentenzymesshowninthefigure.Inmanycases,morethanoneenzymeisinvolvedinaparticulardrug'smetabolism.Inthisfigure:CYP,cytochromeP450;GST,glutathioneS-transferases;NAT,N-acetyltransferases;ST,sulfotransferases;TPMT,thiopurinemethyltransferase;UGT,UDP-glucuronosyltransferases.37药物代谢动力学生物转化后其药理活性的改变药物经过生物转化后其药理活性发生改变。大多数药物代谢产物的药理活性减弱或无活性，称为灭活(inactivation)，少数药物经生物转化后可以被活化(activation)而出现药理活性。脂溶性强的抗结核药经肝脏生物转化的代谢产物可引起肝损害。原形药物经过生物转化后生成的代谢产物有多种形式，有的活性减弱或消失、活性增强或转化成活性物质，甚至有毒性代谢物(toxicitymetabolite)产生。因此，将药物的转化称之为“解毒”(detoxication)是不确切的。38药物代谢动力学MetabolitesofdrugHowever,insomecases,metaboliteswithpotentpharmacologicalactivitiesortoxicpropertiesmaybeproduced.Manydrugscaninducethehepaticmicrosomalenzymestoincreasethemetabolismofdrugs,whileotheragentscaninhibittheenzymes.39药物代谢动力学前体药物(pro-drug)前体药物(pro-drug)是需经生物转化活化后才能产生药理效应的药物，制成前体药物给药常可避免口服给药时的首过消除对药物的灭活。40药物代谢动力学酶催化反应类型药物的生物转化是酶的催化反应，催化酶有专一性酶和非专一性酶两大类。专一性酶是指催化作用选择性很强、活性很高的酶，如胆碱酯酶(cholinesterase)灭活乙酰胆碱(acetylcholine，ACh、单胺氧化酶monoamineoxidase，MAO)转化单胺类药物。适度抑制某专一性酶活性的物质可以延缓递质或药物的灭活速度，成为具有临床用途的药物，如胆碱酯酶抑制药新斯的明。非专一性酶主要是指肝细胞的微粒体混合功能氧化酶系统(hepaticmicrosomalmixed-functionoxidasesystem，也称为肝药酶)。41药物代谢动力学肝药酶肝药酶由许多结构和功能类似的细胞色素P450同工酶(cytochromeP450isozyme，CYP)组成。研究发现，CYP的基因和同工酶的多态性现象（polymorphism）很普遍，如迄今发现人体对药物代谢重要的P450酶系统的组成的等多种亚型，它们主要参与药物代谢的第Ⅰ相反应。它们的代谢底物(药物)各有差异，酶的变异也较大，如对CYP2D6研究发现，其亚型的变异已达50多种，对药物代谢有显著的影响，其代谢活性的个体差异（individualdifference）可达1万倍以上。42药物代谢动力学肝药酶催化的总反应式和步骤

在酶促反应中底物RH2在NADPH2(还原型辅酶

II)为供氢体和O2参与下。催化反应后底物RH2由单加氧作用使其羟化为RHOH，剩下的一个氧原子接受NADPH2供氢体的H2生成水。上述反应式本质上是底物RH2经单加氧反应形成羟化产物，故又称肝药酶为细胞色素P450单加氧酶系统RH2+NADPH2+O

RHOH+NADP+H2O

43药物代谢动力学Fig.3-5CytochromeP450cycleindrugoxidations.

Inthefigure,O2:oxygenRH2:parentdrug;RHOH:product.44药物代谢动力学肝药酶的特性①选择性低，能催化多种药物转化；②变异性较大，常因遗传、年龄、营养和疾病等机体状态的影响而存在明显的个体差异；③酶活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象。45药物代谢动力学影响药物生物转化的因素1．药酶的诱导。2．药酶的抑制。3．遗传的多态性。46药物代谢动力学酶诱导和酶抑制细胞色素P450同工酶受药物等因素的影响可引起活性的改变。能够增强酶活性的药物称为酶诱导剂(enzymeinducer)，而能够减弱CYP酶活性的药物称为酶抑制剂(enzymeinhibiter)。酶诱导剂和酶抑制剂可增强或减弱自身的转化导致效应强弱变化。47药物代谢动力学酶诱导和酶抑制长期应用苯巴比妥(barbiphenyl)后出现的耐受性(tolerance)与酶诱导作用(induction)使血浓度降低有关。当合用药物时酶诱导剂可使合用药物的效应减弱，而酶抑制剂可使合用药物效应增强。其临床意义在于CYP酶活性改变引起药物代谢动力学的改变，导致血浓度和药物效应的改变，也因代谢减少或毒性代谢物生成增多而增加药物毒性，以及导致其他药物间的相互作用。48药物代谢动力学Michaelos-Meuten动力学细胞色素P450同工酶催化反应遵循

Michaelos-Meuten动力学，药物在临床常用剂量下酶促反应极快，只有极个别药物（如阿司匹林(aspirin)、苯妥英）在用量很大时会出现酶代谢饱和现象。49药物代谢动力学肝脏转化速率（提取率）药物在肝脏转化时首先是药物随血流经过肝脏时被提取进入肝细胞，在酶的催化下发生转化。当药物的经过肝脏时转化速率非常高（如提取率>0.7）时，其代谢快慢依赖于肝血流量的大小而改变，称为肝血流依赖性药物(hepaticbloodflowdependentdrug)，它们的首过消除现象明显。反之，当药物的经过肝脏时转化速率较低(如提取率<0.3)时，其代谢快慢主要依赖于酶活性改变而改变，称为肝药酶依赖性药物(hepaticenzymedependentdrug)。50药物代谢动力学肝脏转化速率

（提取率）Fig.3-4Schematicdiagramofextractionratio(ER)andclearance(CL)ofliver,kidneyandotherorgans.Inthefigure:Q=theorgan’sbloodflow;Cin=arterialdrugconcentration;Cout=venousdrugconcentration;ER(%)=[(Cin-Cout)/Cin]•100%;CLliver=Qhepaticbloodflow•ER;CLothers=Qothersbloodflow•ER.51药物代谢动力学(四)排泄排泄药物及其代谢物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程称为药物的排泄。这些器官主要是肾脏，其次是肺、胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺等。52药物代谢动力学排泄的特点有：

大多数药物和代谢物的排泄属于被动转运，少数药物属于主动转运(如青霉素类)；在排泄或分泌器官中药物或代谢物浓度较高时既具有治疗价值，同时又会造成某种程度的不良反应(如氨基糖苷类抗生素原形由肾脏排泄，可治疗泌尿系统感染，但是也容易导致肾毒性)；各药物的主要排泄器官功能障碍时均能引起排泄速率减慢，使药物蓄积、血浓度增加而导致中毒，此时应根据排泄速率减慢程度调整用药剂量或给药间隔。53药物代谢动力学TheeliminationofdrugsTheeliminationofdrugsfromthebodyinvolvesexcretionofeithertheunchangeddrugsortheirmetabolites.Thekidneyisthemostimportantorganforeliminatingdrugsandtheirmetabolites.However,drugsalsomaybeeliminatedbytheintestinaltract,thelungs,theskinandoreveninbreastmilk.54药物代谢动力学1.肾脏排泄

药物及代谢物经肾脏排泄时先是经肾小球滤过(glomerularfiltration)或／和肾小管主动分泌(activetubulesecretion)进入肾小管腔内，此时，非离子化药物可再透过生物膜由肾小管被动重吸收(passivetubulereabsorption)。肾小球毛细血管网的基底膜对相对分子质量小于20000的物质可自由滤过，因此，除了血细胞成分、血浆蛋白及其与之结合的药物等较大分子的物质之外，绝大多数游离型药物和代谢物都可经肾小球滤过。脂溶性高、极性小、非解离型的药物和代谢产物容易经肾小管上皮细胞重吸收入血；55药物代谢动力学影响肾脏排泄的因素药物的被动转运是pH依赖性的（pH-dependent）,因而人为改变尿液pH值可以明显改变弱酸性或弱碱性药物的解离度，从而调节药物重吸收程度。如弱酸性药物苯巴比妥中毒时，碱化尿液使药物解离度增大，重吸收减少，增加排泄。经肾小管主动分泌而排泄药物是主动转运的过程，弱酸性药物和弱碱性药物分别由有机酸和有机碱主动转运系统的载体转运而排泄。如果将由同一载体转运药物合用时，可发生竞争性抑制(competitiveinhibition)现象。56药物代谢动力学

由肾小管主动分泌排泄的常用药物弱酸性药物有丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、头孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水杨酸和噻嗪类利尿药。弱碱性药物有阿米洛利、吗啡、5—羟色胺、季胺类药、组胺、奎宁、多巴胺、哌替啶、妥拉苏林、氨苯蝶啶和阿的平等。57药物代谢动力学2.胆汁排泄

胆汁排泄肝脏也存在类似肾脏的药物转运系统用主动转运方式将药物和代谢物从胆汁排泄。

P-糖蛋白（p-glycoprotein）载体转运脂溶性药物。而多药耐药相关蛋白２（multidrugresistance-associatedprotein-type2，MRP）载体主要转运药物结合型代谢物和内源性物质。此载体的基因缺失导致家族性黄疸、伴肝脂肪化的Dubin-Johnson综合征的发生。58药物代谢动力学肝肠循环

(hepato-enteralcirculation)

由肝细胞分泌到胆汁中的某些药物与葡萄糖醛酸结合型的代谢产物，排泄入小肠后被酶水解又成为原型药物并被肠粘膜上皮细胞重吸收由肝门静脉进入全身循环，这种现象为肝肠循环。肝肠循环使药物反复循环于肝、胆汁与肠道之间，延缓排泄而使血药浓度维持时间延长。人为干预中止肝肠循环可促使药物排泄，可用于地高辛等强心药中毒的抢救。59药物代谢动力学3.肠道排泄肠道排泄经肠道排泄的药物主要是未被吸收的口服药物、随胆汁排泄到肠道的药物和由肠黏膜主动分泌排入肠道的药物。60药物代谢动力学4.其他途径排泄其他途径排泄许多药物可通过唾液、乳汁、汗液、泪液排泄，有一定的临床意义。如利用唾液中的药浓度与血药浓度之间良好的相关性，在临床上就可测定唾液中的药浓度来进行血药浓度监测。乳汁的pH比血液偏酸性，弱碱性药物如吗啡等在乳汁中可达较高浓度，通过哺乳进入婴儿体内产生药效或不良反应。61药物代谢动力学第二节速率过程 药物的体内过程导致在不同器官、组织、体液间的药物浓度随时间变化而改变，此动态的药物转运和转化过程，称为动力学过程或速率过程。为了客观、准确地描述这种动态变化，首先要进行给药后药物浓度随时间变化的药动学实验，取得的数据用计算机绘制药物浓度—时间曲线，进行模型拟合以及应用适当的数学方程进行药动学参数计算。实验所得的药动学参数能够定量地反映药物在体内动态变化的过程，为临床制定和调整给药方案提供重要依据。62药物代谢动力学一、药物浓度—时间曲线给药后随着时间的改变血药浓度随之不断变化，以时间为横坐标，药物浓度(或对数浓度，logarithmconcentration，lgC)为纵坐标绘制的图形，称为药物浓度—时间曲线图(concentration-timecurve，C-T)，也称时量曲线。63药物代谢动力学血药物浓度的代表性循环血液作为药物和代谢物在体内吸收、分布、代谢和排泄的媒介，在达到动态平衡时，各种体液、组织和药物作用部位的药物浓度与血液中的药物浓度有固定的比例关系。有些体液是难于采集的，血药浓度具有代表性而外周血的采集很便利，因此在实验中成为最常用的样本。64药物代谢动力学血药物浓度—时间曲线及其变化规律初期，药物吸收大于消除，形成曲线的上升部分，称为药物吸收分布相；当药物吸收与消除的速度相等时，达到峰浓度(peakconcentration)；以后药物吸收小于消除，形成曲线的下降部分，称为药物代谢排泄相；图中曲线处于满意效应的最小有效浓度(minimaleffectconcentration,MEC)之上的时间段是药物生效和失效的维持时间(durationofeffect)。MEC到峰浓度的高度是药物作用的强度(intensity)，MEC与最小不良反应浓度(MECforadverseresponse)之间的范围是用药的治疗剂量窗(therapeaticdosagewindow)。从给药开始到MEC的时间称为潜伏期（latentperiod）65药物代谢动力学Fig.3-6Theblooddrugconcentration-timecurveofasingledosageadministeredextravenously.

MEC,

minimaleffectconcentration.

由图3-6可见血管外单次用药后的曲线图能反映出血药浓度与药物效应之间的关系。给药后，药物的体内过程即吸收、分布、代谢和排泄共同起作用形成药物的血药浓度变化曲线。代谢排泄相吸收分布相峰浓度

潜伏期（latentperiod）areaunderthecurve，AUC与药物吸收的总量成正比。66药物代谢动力学二、药动学模型药动学资料分析的目标是确定药物的吸收、分布和消除等药动学参数，并应用于给药方法和血药浓度的调控。用药动学模型能实现给药后药物的吸收、分布和消除的数学定量描述，使应用不同剂量以及由于机体的生理和病理改变所引起的药动学变化能够数量化地预测。在药动学模型中房室模型是研究、应用较早和常用的模型。67药物代谢动力学房室模型房室模型是药动学研究中按药物在体内转运速率的差异，以实验与理论相结合设置的数学模型。它是一种抽象地假设机体是一个不分具体器官或组织、只按药物转运速率划分为不同房室的系统，转运速率快速和能够转化消除的是中央室(centralcompartment，Vc)，转运速率较慢的是周边室(peripheralcompartment，Vp)，分布在周边室的药物要返回中央室代谢与排泄。68药物代谢动力学常用的房室模型房室模型中房室数目的确定是以药物在体内转运速率的特点进行划分，目前常用的有：开放性一室模型(openonecompartmentmodel)开放性二室模型(opentwocompartmentmodel)无房室模型药动学分析(noncompartmentalpharmacokineticsanalysis)各种模型有相应的数学方程式和图解分析方法69药物代谢动力学Fig.3-7Schematicrepresentationofthecompartmentmodelsandtheirconcentrationcurves.Inthetwoopencompartmentmodel,thecentralcompartmentconsistsofintravascularfluidandhighlyperfusedtissues,includingheart,liver,brain,lungandkidney.一室模型和二室模型70药物代谢动力学MathematicalmodelsofpharmacokineticsMathematicalmodelsareoftenusedtodescribethekineticsofdrugelimination.Thesemainlyincludezeroorderkineticsandfirstorderkinetics.Theformermeansthatafixedamountofthedrugiseliminatedperunittime,whilethelatterindicatesthatafixedfractionofthedrugiseliminatedperunittime.71药物代谢动力学三、消除速率的类型药物的吸收、分布和转化的速率都存在一级速率和零级速率两种类型。但吸收进入体内的药物在分布达到动态平衡之后，转化消除的速率决定血药浓度的高低和效应。因此，以下主要以消除速率为例说明其规律及相关的问题。72药物代谢动力学1.一级速率1.一级速率单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除。公式为：(1)式中消除速率与消除速率常数和当时的药物浓度c两者均成正比，前的负号表示在消除速率过程中药物浓度下降。公式中Ｃ的指数为1，因此称此速率类型为一级速率或一级动力学(first-orderkinetics)。

73药物代谢动力学一级速率(first-orderkinetics)Fig.3-8Concentration-timecurveandlogarithmconcentration-timecurveofthefirst-orderkinetics.74药物代谢动力学一级速率

上图的时量曲线的下降部分在半对数坐标系上呈直线，故又称为线性动力学(linearkinetics)。绝大多数临床药物在体内的消除速率符合一级动力学，由于为，Ke为常数，单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除。75药物代谢动力学2.零级速率2.零级速率单位时间内体内药物浓度按恒定的量消除。公式为：∵＝１∴(2)

因其C的指数为零，所以称为零级速率或零级动力学(zero-orderkinetics)。其药时曲线下降部分在半对数坐标系上呈曲线，故又称为非线性动力学(nonlinearkinetics)，见图3-8。76药物代谢动力学zero-orderkineticsFig.3-9Concentration-timecurveandlogarithmconcentration-timecurveofthezero-orderkinetics.77药物代谢动力学3.米—曼氏速率米—曼氏速率少部分药物小剂量时以一级速率消除，而在大剂量时以零级速率消除。描述这类药物的消除速率需要将两种速率类型结合起来，通常以米—曼氏方程式描述，即Michaelis-Menten方程式。

78药物代谢动力学米—曼氏速率在药代动力学，描述血药浓度下降，方程转换为：在方程式转换时，反应速度含义上转为以动态表达血药浓度随时间变化的速率；酶促反应最大反应速率转为表达药物消除的最大速率，米—曼氏常数转为消除速率为最大速率一半时的药物浓度，底物浓度转为血药浓度，负号表示血药浓度随时间下降。79药物代谢动力学两个限制速率的情形（tworate-limitingsituations）,分析如下：80药物代谢动力学一级动力学与零级动力学的关系极少数药物(如苯妥英、水杨酸、乙醇等)在用量大时，超过机体的消除速率的消除最大速率（极限），单位时间内体内药物浓度只能按恒定的极限量消除，即零级动力学消除。随着血药浓度的降低，零级动力学消除可转为一级动力学消除。81药物代谢动力学四、药动学参数及其意义由实验得到的时量曲线经数据处理可得到药物在体内吸收、分布、消除各环节的参数。这些药动学参数可以定量地描述药物的体内过程，给药后血药浓度的变化规律，对调节和控制血药浓度达到期望的药物效应有重要的临床应用价值。现将药动学实验的理论依据、计算得到的参数及其意义介绍如下：82药物代谢动力学药动学参数及其意义绝大多数药物在体内属于一级速率变化。根据一级速率公式，积分得：(5)其中：Ct为时间为的瞬时血药浓度，C0为初始血药浓度，e为自然对数的底，其指数中：Ke为消除速率常数，t为给药后某个时间点。按此公式的c-t作图为指数曲线(图3-7A)。对公式(5)对数化可得其直线化方程：

(6)其中：为Ｙ，为a，-ke/2.303为b，t为X，符合：Ｙ＝a＋bX直线方程式。按此公式的—作图为直线图（图3-7B）。83药物代谢动力学四、药动学参数及其意义药动学实验步骤：按给药方式给予已知的给剂量（dose，Ｄ），以后按多个时间点采集血样本，测定其相应浓度，然后按公式(5)或(6)绘图和计算，得到时量曲线和最原始的数据：初始浓度和消除速率常数(eliminationrateconstant，)。再经实验数据处理，可得到以下药动学参数。84药物代谢动力学Importantparameters

ofpharmacokineticsImportantparametersrelatingtopharmacokineticsthatarediscussedinthischapterincludeapparentvolumeofdistribution(Vd),areaundercurve(AUC),plasmaclearance(CL),half-life(t1/2),andsteady-stateconcentration(Css).85药物代谢动力学（一）表观分布容积（一）表观分布容积(Apparentvolumeofdistribution，Vd)指假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物分布体液容积，单位常用L／kg，也有用L。静注给药测定最为简便，此时：

(7)式中D０为已知的给药量，C０为初始浓度；D和C则是任意时间体内药量与血药浓度。Apparent意为外观上，而实际上体内药物不是均匀分布，因此Vd不代表药物在体内分布的真实体液容积。86药物代谢动力学Vd的意义Vd的意义在于：①Vd值是由药物的理化性质决定的常数，它代表药物透膜转运和分布到体内各部位的特性。如以L／kg为单位：脱水药甘露醇(mannitol)不能透过血管壁，静注后分布于血浆，Vd≈0.06；抗生素链霉素(streptomycin)不能透过细胞壁，口服不吸收，注射后分布于细胞外液，Vd=0.25；抗结核药异烟肼(isoniazid)分布细胞的外液和内液中，Vd=0.67；利福平(rifampin)穿透力强，可分布达全身体液和脂溶性物质等，Vd=0.97；氯喹(chloroquine)在肝、肺和脾脏高浓度积聚，Vd=115，竟然达到机体容积的百倍以上！一般来说，Vd

值代表药物在体内分布的范围的广窄，但超过机体容积的多倍的Vd

值则提示药物在体内某些器官组织高浓度积蓄。87药物代谢动力学Vd的意义除了蛋白结合率极高的药物，分布容积越小药物排泄越快，在体内存留时间越短；分布容积越大药物排泄越慢，在体内存留时间越长。②Vd＝D/C反映药量与血药浓度的关系，利用此公式可以计算达到满意效应给予的药物量以及根据血药浓度推断体内药物的存留量。如需达到有效的血药浓度的给药量：De＝VdCe如需从目前血药浓度Cr，增加药量使浓度达到满意有效浓度Cd，须补充的给药量Dn为：Dr＝VdCr;

De＝VdCd;Dn＝De—Dr88药物代谢动力学止（二）血浆清除率血浆清除率(Plasmaclearance，CL)是肝肾等的药物清除率的总和，即单位时间内多少容积血浆总的药物被清除干净，单位为：L·h-1，如按体重计算单位为L·kg·h-1。从实验的曲线图和计算中，消除速率常数Ke和Vd已知，，因此很容易得出：

(8)

即(9)

89药物代谢动力学Vd及CL在一级消除动力学的药物中，Vd及CL是很重要的药动学参数：Vd值由药物理化性质决定；而CL值由机体清除药物的器官，如肝、肾等的清除能力决定。

CL总＝CL肝＋CL肾＋CL其他(10)可见：CL是肝肾等消除药物能力的总和，反映机体清除药物的能力，与机体的肝、肾等清除药物的器官的功能状态密切相关，在某个体的肝和(或)肾功能不良时CL值会下降并对药物的消除产生影响。一般来说，肝功能差主要影响脂溶性药物的清除率；肾功能差主要影响水溶性药物的清除率，临床可依据病人的肝或肾功能状态选用药物或适当调整剂量。90药物代谢动力学（三）半衰期(half-life，t1/2)

t1/2指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。即t1/2的概念为Ct／C0=１／2，将之代入公式(6)变换得：

(11)由此，按一级速率消除的药物t1/2为一恒定值，且不因血浆药物浓度高低而变化。但从公式(8)可推论：Ke＝CL／Vd，Vd值相对固定而CL受机体的肝、肾功能影响时，Ke相应地与CL成正比例降低，可使Ke值变小而t1/2延长。Vd值和Ke综合表达了药物与机体在药物分布与消除两方面的因素，在临床上简便易用。在一室模型：t1/2＝0.693/ke；在二室模型：t1/2＝0.693／β91药物代谢动力学一级速率消除时体内药量按一级速率消除的药物，体内药量每个t1/2消除一半。单次给药后，经5个t1/2体内药量基本消除完毕（剩余量＜5％）。若以每间隔1个t1/2重复静脉注射给药，体内药物剩余量（restdose），经5个t1/2达到96.9%，此后无论重复给药多少次，其达到的最高药物累积量（accumulationdose）逼近初始给药量的一倍(见表3-2)。92药物代谢动力学t1/2的意义t1/2的意义在于：①t1/2反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；②t1/2与药物转运和转化关系为，一次用药后经过5个t1/2后体内药物经消除仅剩下给药量的3.12%。同理，每间隔一个t1/2用药一次，则给药5个t1/2后体内药物累积量可达到稳态浓度水平的98.4%；③按t1/2的长短常将药物分为5类：超短效为t1/2≤1h，短效为1～4h，中效为4～8h，长效为8～24h，超长效为>24h；④肝肾功能不良者，如影响到药物消除速率常数Ke值变小，药物的t1/2将相应延长，此时应依据患者肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。94药物代谢动力学零级速率根据零级速率公式(2)：积分得：当Ct=C0/2时，t1/2＝(12)

因此按零级速率消除的药物，t1/2不是固定值，可随药物浓度的变化而改变。95药物代谢动力学（四）生物利用度

生物利用度(bioavailability，F)是指药物经血管外(extravascular,ev)给药后能被吸收进入体循环的百分数。因为时量曲线下面积（AUC）与药物吸收的总量成正比，因此用血管外给药的AUC(ev)与静脉给药的AUC(iv)的比值的百分数表示绝对生物利用度。而相对生物利用度以相同给药途径比较测试药物AUC(test)与标准药物AUC(standard)比值的百分数，可用于评价不同厂家同一种制剂或同一厂家的不同批号药品间的吸收率，如吸收率差异较大将导致血药浓度及药物效应的改变。96药物代谢动力学四、生物利用度bioavailabilityF为血管外给药时，制剂中药物被吸收进入体循环的程度（相对量）和速度。(1)生物利用度的程度:血管外给药时A=FD绝对生物利用度:

相对生物利用度:

97药物代谢动力学Fig.3-10Fig.3-10Thetheoreticalplasmaconcentrationsresultingoveraperiodoftimeaftertheoraladimistrationofthreedifferentformulationsofthesamedoseofthesamedrug.EachdrughasadifferentspeedofabsorptionbuthasthesameAUC.AUCof