盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用分享

盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用分享第1页，共54页，2023年，2月20日，星期一阿片受体主要类型及效应受体激动效应μμ1：脊髓上镇痛，镇静，催乳素分泌μ2：呼吸抑制，欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性κ脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻觉δ脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控μ受体活性σ呼吸加快，心血管激动，致幻觉，瞳孔散大徐建国.疼痛药物治疗学,2007:82.第2页，共54页，2023年，2月20日，星期一常用阿片类药物类型及作用特点常用阿片类药物类型作用特点吗啡、芬太尼家族、氢吗啡酮μ受体激动剂强效镇痛羟考酮μ、κ双受体激动剂强效镇痛，独特减轻内脏痛；更少的呼吸抑制作用地佐辛混合激动-拮抗剂镇痛作用机制不明，主要用于术后中度痛1.盐酸羟考酮注射液中文说明书，2013.2.SavageSR,etal.AddictSciClinPract.2008;4(2):4-25.3.徐建国.临床麻醉学杂志.2014,30(5):511-513.4.耿立成.医学综述.2012；18(23)：4029-4031.第3页，共54页，2023年，2月20日，星期一羟考酮-唯一的μ、κ双受体激动剂羟考酮与阿片μ受体亲和力不高,为吗啡的1/5~1/10；羟考酮作用于κ2b受体；其镇痛作用中μ或κ受体所占比例不确定κ受体激动剂对内脏化学刺激引起的疼痛有抑制作用,但对热、炎性和压痛的抑制作用不明显。合成的特异性κ受体激动剂阿西马朵林与μ激动剂不同,较少引起躁动,无呼吸抑制、躯体依赖和胃肠道蠕动抑制作用第4页，共54页，2023年，2月20日，星期一羟考酮是μ、κ受体激动剂，对内脏痛效果更好羟考酮是μ、κ受体激动剂，其药理作用包括镇痛，以及其他抗焦虑、止咳、平滑肌作用等，其镇痛作用无封顶效应由于其κ受体激动作用，因而认为对内脏痛有较之单纯μ受体激动剂更好的镇痛效果徐建国.疼痛药物治疗学.

2007:119.第5页，共54页，2023年，2月20日，星期一羟考酮其他作用特点羟考酮与吗啡、芬太尼等强阿片药相比，免疫抑制作用弱羟考酮不导致组胺释放,不抑制副交感神经,不导致心动过缓。羟考酮药物滥用的风险远低于其他μ阿片受体激动药。

-当下有认为κ受体兴奋可产生镇痛作用和减轻内脏痛作用，但不引起精神欣快,胃肠道蠕动抑制和呼吸抑制作用,不导致成瘾性。第6页，共54页，2023年，2月20日，星期一羟考酮注射液药代动力学研究研究目的比较羟考酮不同给药方式的药代动力学研究人群23名健康男性受试者研究设计4部分、单剂量、随机交叉研究羟考酮注射液给药方式有静注、皮下和肌注，单次剂量为10mg/ml羟考酮口服液，单次剂量为5mg/5ml研究终点药代动力学血样Dataonfile.Studycode:OXI1202.第7页，共54页，2023年，2月20日，星期一羟考酮静注时达峰时间为5分钟，半衰期为3.5小时

合适的消除半衰期（3.5小时），降低给药频率，同时不增加药物蓄积风险Dataonfile.Studycode:OXI1202.AUC：曲线下面积；AUCn：最后一次测定血药时曲线下面积；Cmax：峰浓度；tmax：达峰时间；t1/2z

：终末期半衰期参数静注(n=22)皮下(n=23)肌注(n=23)口服(n=23)AUCn(ng.h/ml)109.3108.5107.349.9AUC(ng.h/ml)110.4109.8108.651.0Cmax(ng/ml)35.2925.3122.8910.35tmax(小时)0.080.50.51t1/2z(小时)3.453.613.543.32羟考酮不同给药方式的药代动力学参数第8页，共54页，2023年，2月20日，星期一羟考酮起效迅速，与芬太尼相当哌替啶(i.m.)2吗啡(i.v.)3芬太尼(i.v.)4羟考酮(i.v.)41.耿立成,等.地佐辛药理及临床应用新进展.医学综述.2012;18(23):4029-4031.2.SorooriZZ,etal.JRMS.2006;11(5):292-296.3.TveitaT,etal.ActaAnaesthesioScand.2008;52(7):920-925.4.KochS,etal.ActaAnaesthesiolScand.2008;52(6):845-850.1052-32-30525201510起效时间(分钟)i.m.：肌注；i.v.：静注q地佐辛(i.v.)115-30第9页，共54页，2023年，2月20日，星期一羟考酮独特药代动力学优势蛋白结合率40%~45%,主要与白蛋白结合,脂溶性低。静脉给药后迅速起效(2~3min),给药后1h脑脊液浓度可为血浆浓度3倍,由于该药脂溶性低,提示进入脑脊液有主动运输机制。第10页，共54页，2023年，2月20日，星期一N-CH3羟考酮N-H羟吗啡酮CH3OOOHOCH3OOOHO去甲羟考酮N-CH3HOOOHON-HHOOOHO去甲羟吗啡酮CYP3A4CYP3A4CYP2D6CYP2D6羟考酮的代谢产物主要是羟吗啡酮和去甲羟考酮HeiskanenTetal.ClinPharmacolTher.1998;64:603-611.第11页，共54页，2023年，2月20日，星期一在肝脏中，羟考酮主要的氧化途径为通过CYP3A4/5的N-去甲基作用成为去甲羟考酮次要氧化途径为通过CYP2D6的O-去甲基作用，成为羟吗啡酮羟考酮的代谢Lemberg2009-羟考酮15mg单次口服羟考酮去甲羟考酮74%羟吗啡酮2.9%去甲羟吗啡酮21%第12页，共54页，2023年，2月20日，星期一静脉给药后，

羟考酮代谢产物的血浆浓度较低Dataonfile.Studycode:OXI1202.第13页，共54页，2023年，2月20日，星期一羟考酮的镇痛作用不受代谢产物的影响，

用于肾功能受损者更安全

羟考酮主要代谢产物为羟吗啡酮和去甲羟考酮1：羟吗啡酮有一定的镇痛活性，但其血浆浓度很低(约2%)，基本上可以忽略去甲羟考酮几乎无镇痛活性羟考酮镇痛作用主要来源于自身活性，代谢产物的镇痛作用基本可忽略1由于代谢产物羟吗啡酮的活性较弱、临床作用甚微，所以羟考酮用于肾功能受损者更安全21.RileyJ,etal.CurrMedResOpin.2008;24(1):175-192.2.NHSpainmanagementguidelinebook2012.Availableat:/resources/4/pain%20guidelines%202012[1]%20(1).pdf第14页，共54页，2023年，2月20日，星期一静脉推注给药2-3分钟起效1代谢产物的临床意义可忽略快速缓解疼痛羟考酮的药代动力学特点总结降低给药频率1.KochSetal.ActaAnaesthesiolScand.2008;52(6):845-850.2.Dataonfile.Studycode:OXI1202.3.RileyJ,etal.CurrMedResOpin.2008;24(1):175-192.代谢产物无镇痛活性或血浆浓度很低3消除半衰期3.5小时2药代动力学特点疗效特点15第15页，共54页，2023年，2月20日，星期一常用阿片类药物的药代动力学参数阿片类药物起效时间达峰时间消除半衰期作用时间脂溶性吗啡5分钟330分钟42-4小时44-5小时*50.51芬太尼2-3分钟63-6分钟42-4小时40.5小时*53991舒芬太尼1-3分钟*55-6分钟*513.1小时70.5小时*57981,12地佐辛15-30分钟2——2.4小时22-4小时8——氢吗啡酮10-15分钟915-30分钟93.1小时102-3小时10——羟考酮2-3分钟15分钟13.5小时14小时110.71临床常用阿片类药物静脉给药后药代动力学特性(单次静脉给药)徐建国.临床麻醉学杂志.2014,30(5):511-513.耿立成.医学综述.2012;18(23):4029-4031.TveitaT,etc.ActaAnaesthesioScand.2008;52(7):920-925.徐建国.疼痛药物治疗学.2007:82-122.黄宇光,等.疼痛治疗学.2008:50.KochS,etal.ActaAnaesthesiolScand.2008Jul;52(6):845-50.舒芬太尼注射液中文说明书,2010.地佐辛注射液中文说明书,2009.jones,etal.2013Nurse'sDrugHandbook.2013:553.HillHF,etal.AnesthAnalg.1991Mar;72(3):330-336.邓小明,等.北京大学医学出版社.2009:133.崔琦芬,等.西北国防医学杂志.2013(05):446-448.第16页，共54页，2023年，2月20日，星期一羟考酮与吗啡的疼痛模型比较研究(μ、κ双受体激动剂vs.μ受体激动剂)StaahlCetal.Pain.2006;123(1-2):28-36.在内脏痛方面羟考酮较吗啡镇痛效果更显著第17页，共54页，2023年，2月20日，星期一StaahlCetal.Pain.2006;123(1-2):28-36.研究设计筛选与入组24名阿片类药物初治的志愿者(男12名，女12名，平均年龄30岁，范围22-44岁)这些受试者均身体健康，尤其是他们都没有任何长期疼痛。医学检查和血常规检测均显示正常研究方法随机、对照、双盲、三交叉研究，每位受试者分三次随机给予吗啡30mg、羟考酮15mg或安慰剂，在给药前、口服给药后30分钟、60分钟及90分钟进行疼痛实验实验性疼痛模型包含皮肤、肌肉、及内脏的多模式(机械、热及电刺激)疼痛实验使用视觉模拟评分法(VAS)来评估疼痛和非疼痛感觉评估观察受试者接受吗啡、羟考酮或安慰剂后，在皮肤、肌肉、内脏不同疼痛模式下对压力、电流强度和温度的痛阈改变VAS评分标准非痛觉强度评分：1-模糊感知到轻度感觉；2-明确感知到轻度感觉；3-模糊感知到中度感觉；4-明确感知到中度感觉痛觉强度评分：

5-疼痛检测阈值；6-轻微疼痛；7-轻中度疼痛；8-中等疼痛强度；9-剧烈疼痛；10-难以忍受的疼痛18第18页，共54页，2023年，2月20日，星期一19研究方法刺激方式：肌肉：压力电刺激皮肤：夹痛热刺激电刺激食道：牵拉热刺激电刺激随机分组应用羟考酮、吗啡或安慰剂基线30min60min90min肌肉皮肤食道肌肉皮肤食道肌肉皮肤食道肌肉皮肤食道第1周第2周第3周给药方法*：吗啡口服液：30mg(2mg/ml)羟考酮口服液：15mg(1mg/ml)*为确保生物利用度差异并不利于羟考酮的疗效，研究选择的吗啡剂量是羟考酮的2倍StaahlCetal.Pain.2006;123(1-2):28-36.第19页，共54页，2023年，2月20日，星期一气囊内含感温器和电极液体注入后气囊膨胀研究方法食道刺激探头第20页，共54页，2023年，2月20日，星期一研究方法在内脏机械和热刺激期间，受试者持续进行疼痛强度的评分。使用这些数据来绘制刺激

-反应曲线在所有组织电刺激过程中，当VAS达到1、3、5、7时，对受试者进行询问，并记录刺激强度在对皮肤和肌肉进行压力刺激及对皮肤进行热刺激时，当疼痛强度变得无法忍受时(VAS=9，剧烈疼痛)，对受试者进行询问StaahlCetal.Pain.2006;123(1-2):28-36.第21页，共54页，2023年，2月20日，星期一皮肤刺激结果：

羟考酮与吗啡对皮肤的镇痛作用相当*************与安慰剂比较，P<0.05安慰剂吗啡羟考酮StaahlCetal.Pain.2006;123(1-2):28-36.************第22页，共54页，2023年，2月20日，星期一肌肉刺激结果：

羟考酮与吗啡对肌肉的镇痛作用相当************与安慰剂比较，P<0.05安慰剂吗啡羟考酮StaahlCetal.Pain.2006;123(1-2):28-36.************第23页，共54页，2023年，2月20日，星期一食道刺激结果：

羟考酮对食道的镇痛作用强于吗啡****表示药物疗效与安慰剂和吗啡有显著差异(P<0.05)(本研究中吗啡的疗效并不优于安慰剂)#曲线下面积代表对组织的热能刺激*与安慰剂和吗啡组比较，P<0.05StaahlCetal.Pain.2006;123(1-2):28-36.第24页，共54页，2023年，2月20日，星期一食道刺激结果：

羟考酮对食道的镇痛作用强于吗啡*安慰剂(▲)、吗啡(■)、及羟考酮(◆)给药60min后，食管机械刺激的刺激-反应曲线。误差线代表平均值的标准误。减轻机械性内脏痛方面，羟考酮优于吗啡和安慰剂(P<0.05)StaahlCetal.Pain.2006;123(1-2):28-36.第25页，共54页，2023年，2月20日，星期一研究结论吗啡和羟考酮对皮肤和肌肉均有镇痛作用羟考酮对内脏痛的镇痛作用显著优于吗啡StaahlCetal.Pain.2006;123(1-2):28-36.第26页，共54页，2023年，2月20日，星期一腹腔镜下子宫切除术后静脉患者自控镇痛(PCIA)的比较：羟考酮vs.吗啡LenzHetal.AnesthAnalg.2009;109(4):1279-1283.腔镜妇科手术羟考酮与吗啡比较第27页，共54页，2023年，2月20日，星期一研究设计筛选与入组纳入标准：成年女性，ASA(美国麻醉医师协会)I-II级，18-70岁，99例行腹腔镜下筋膜内子宫切除术或全切术者排除标准：常规使用扑热息痛、非甾体抗炎药、皮质类固醇、催吐药或阿片类药物研究方法随机双盲研究，患者分为羟考酮组(n=49)和吗啡组(n=50)，均于手术结束前10-15分钟分别静脉注射0.07mg/kg羟考酮或吗啡，术后24小时内接受PCA(患者自控镇痛)治疗，单次剂量为0.015mg/kg羟考酮或吗啡，锁定时间为5分钟评估主要疗效指标：手术结束后30分钟、1、2、3、4、24小时累计阿片类药物用量次要疗效指标：采用VAS评分在静息状态、咳嗽时及术后30分钟、1、2、3、4和24小时进行疼痛评分（0-100mm）术后恶心或呕吐，瘙痒与镇静的发生情况LenzHetal.AnesthAnalg.2009;109(4):1279-1283.第28页，共54页，2023年，2月20日，星期一羟考酮组0.5-24小时

累计用药剂量显著低于吗啡组*P=0.001羟考酮(n=46)吗啡(n=45)22.0±13.113.3±10.4*LenzHetal.AnesthAnalg.2009;109(4):1279-1283.第29页，共54页，2023年，2月20日，星期一羟考酮组术后0.5-1小时

静息VAS评分显著低于吗啡组***P=0.037LenzHetal.AnesthAnalg.2009;109(4):1279-1283.羟考酮(n=46)吗啡(n=45)VAS：视觉模拟评分，0-100mm第30页，共54页，2023年，2月20日，星期一羟考酮组术后0.5-1小时

咳嗽时VAS评分显著低于吗啡组***P=0.006LenzHetal.AnesthAnalg.2009;109(4):1279-1283.羟考酮(n=46)吗啡(n=45)VAS：视觉模拟评分，0-100mm第31页，共54页，2023年，2月20日，星期一术后总体镇静评分

羟考酮组显著小于吗啡组镇静评分标准：0分：清醒；

1分：轻度镇静，偶尔闭眼；2分：中度镇静，能够交谈；3分：重度镇静，能被轻轻摇醒；4分：重度镇静，不能被轻轻摇醒羟考酮(n=46)吗啡(n=45)LenzHetal.AnesthAnalg.2009;109(4):1279-1283.第32页，共54页，2023年，2月20日，星期一研究结论与吗啡组相比，羟考酮组：术后24小时累计用药剂量显著更低更有效缓解内脏痛术后总体镇静程度更小LenzHetal.AnesthAnalg.2009;109(4):1279-1283.第33页，共54页，2023年，2月20日，星期一腹腔镜下胆囊切除术早期术后镇痛：羟考酮vs.芬太尼Kochetal.ActaAnaesthesiolScand.2008;52:845-850.腔镜胆囊切除术:羟考酮与芬太尼比较第34页，共54页，2023年，2月20日，星期一研究设计筛选与入组纳入标准：年龄18岁以上(n=78)；ASA(美国麻醉医师协会)

I/II级；有症状、影响生活的胆结石或胆囊息肉；择期行LC(腹腔镜下胆囊切除术)者排除标准：对研究用药耐药者；近期服用单胺氧化酶抑制剂者；术中转为开腹手术者研究设计患者随机分为羟考酮组(n=39)和芬太尼组(n=39)手术结束时两组患者分别静脉注射羟考酮10mg或芬太尼100μg；在PACU(麻醉后恢复室)中，中度疼痛者(数字疼痛评分NRS：3~5分)静脉注射羟考酮5mg或芬太尼50μg，重度疼痛者(NRS>5分)静脉注射羟考酮10mg或芬太尼100μg评估主要疗效指标：在患者PACU入室时、入室后30分钟、60分钟、90分钟和离开PACU时，均应用NRS进行疼痛强度评分(总体、腹部、切口、肩部)次要疗效指标：在患者PACU入室时、入室后30分钟、60分钟、90分钟和离开PACU时，评价恶心、呕吐及镇静的发生情况Kochetal.ActaAnaesthesiolScand.2008;52:845-850.第35页，共54页，2023年，2月20日，星期一总体疼痛程度

羟考酮组显著低于芬太尼组Kochetal.ActaAnaesthesiolScand.2008;52:845-850.NRS（数字评分法）：0-10分，0分为无痛，10分为剧痛研究结果：羟考酮组在PACU入室后30分钟、60分钟、90分钟和离开PACU时的总体疼痛程度，显著低于芬太尼组第36页，共54页，2023年，2月20日，星期一深腹痛程度

羟考酮组显著低于芬太尼组Kochetal.ActaAnaesthesiolScand.2008;52:845-850.NRS（数字评分法）：0-10分，0分为无痛，10分为剧痛研究结果：羟考酮组在PACU入室时，入室后30分钟、60分钟、90分钟和离开PACU时的深腹痛程度，显著低于芬太尼组第37页，共54页，2023年，2月20日，星期一不良反应发生情况

羟考酮组与芬太尼组无显著性差异Kochetal.ActaAnaesthesiolScand.2008;52:845-850.羟考酮组(n=36)芬太尼组(n=37)P值中度或重度恶心(例数)1080.9呕吐(例数)520.2两组间中度至重度恶心、呕吐的发生率均无显著性差异两组均未发生过度镇静第38页，共54页，2023年，2月20日，星期一研究结论当羟考酮与芬太尼的剂量转换比为100:1时，羟考酮组在LC术后早期的疼痛治疗上表现出比芬太尼组更好的疗效Kochetal.ActaAnaesthesiolScand.2008;52:845-850.第39页，共54页，2023年，2月20日，星期一国内多中心研究的结果不良事件发生率(%)奥诺美®

用于骨科手术患者术后恶心、呕吐发生率显著低于吗啡一项前瞻性、多中心、随机、双盲、阳性药物对照研究，纳入240例择期行全麻下中或大手术(腹部和骨科手术)的患者，ASAI~II级，年龄18~65岁。患者随机分为盐酸羟考酮注射液组(n=120)和硫酸吗啡注射液组(n=120)，于术后行静脉PCA镇痛48h。PCA泵设定参数：背景输注速度0.5mg/h，单次剂量为1mg羟考酮或吗啡，锁定时间为5分钟。评估羟考酮用于术后镇痛的有效性和安全性许幸,等.中华麻醉学杂志.2013;33(3):269-274.*P＜0.05第40页，共54页，2023年，2月20日，星期一羟考酮对血压的影响小于吗啡羟考酮组患者血压的降低幅度显著低于吗啡组血压降低值(mmHg)吗啡羟考酮KalsoE,etal.AdaAnaesthesiolScand.1991;35:642-646.*P＜0.05吗啡(n=19)羟考酮(n=20)一项随机双盲研究，纳入40例择期大手术的患者，随机分为羟考酮组和吗啡组，静脉给药剂量为0.05mg/kg，每5分钟给药一次，直至不再需要镇痛剂(疼痛缓解的初始状态)。比较羟考酮与吗啡静脉给药治疗腹部大手术术后疼痛的疗效和不良反应。镇静评分标准：0无镇静；1嗜睡；2熟睡，但可以被唤醒；3深睡眠，很难唤醒第41页，共54页，2023年，2月20日，星期一中国成人术后疼痛处理专家共识2014：

强阿片药物的PCIA推荐方案药物(浓度)负荷剂量Bolus剂量锁定时间持续输注羟考酮1-3mg1-2mg5-10min0-1mg/h吗啡1-3mg1-2mg10-15min0-1mg/h芬太尼10-30μg10-30μg5-10min0-10μg/h舒芬太尼1-3μg2-4μg5-10min1-2μg/h中华医学会麻醉学分会.成人手术后疼痛处理专家共版2014第42页，共54页，2023年，2月20日，星期一临床应用分享1---北京肿瘤医院

羟考酮给药方法----全麻诱导期

羟考酮对血压心率影响小的机制：1.注射羟考酮后皮质醇和睾酮的下降有抑制手术引起的过度应激反应的效能。2.羟考酮不导致组胺释放，不抑制副交感神经，不导致血压下降及心动过缓。

第43页，共54页，2023年，2月20日，星期一羟考酮给药方法-全麻维持期长于3小时的手术10mg羟考酮稀释后IV术毕前15～30min，0.07～1mg/kg，IV.

清醒后根据NRS评分滴定……44临床应用分享1---北京肿瘤医院第44页，共54页，2023年，2月20日，星期一临床应用分享1---北京肿瘤医院第45页，共54页，2023年，2月20日，星期一第46页，共54页，2023年，2月20日，星期一负荷剂量（LoadingDose）羟考酮1-10mg，通常5mg单次剂量（bolusDose）羟考酮1-2mg锁定时间（LockoutTime）取决于药物起效时间；（羟考酮5min）背景输注（BackgroundInfusion）羟考酮无或0.5mg～0.8mg/h极限量（MaxiumLimited）1h=4-6个bolus+背景，4h=8-10个bolus+背景

1.GourlayGK,KowalskiSR,PlummerJL,etal:Fentanylbloodconcentration–analgesicresponserelationshipinthetreatmentofpostoperativepain.AnesthAnalg67:329,1988.2.RonaldD.MillerMD.Miller'sAnesthesia.The7thedition.2760-2763.3.DawsonPJ,LibreriFC,JonesDJ,etal:Theefficacyofaddingacontinuousintravenousmorphineinfusiontopatient-controlledanalgesia(PCA)inabdominalsurgery.AnaesthIntensiveCare23:453,1995.PCIA参数设置第47页，共54页，2023年，2月20日，星期一临床应用分享1---北京肿瘤医院第48页，共54页，2023年，2月20日，星期一临床应用分享1---北京肿瘤医院第49页，共54页，2023年，2月20日，星期一羟考酮1ml:10mg（国内规格）诱导

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