新药开发研究与新药临床试验

新药开发研究与新药临床试验第1页/共77页新药的基本概念和分类药品（PharmaceuticalProduct）：指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质。

新药：新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。新药注册分类：中药、天然药物（11类）、化学药品（6类）、生物制品（治疗性15类；预防性14类）第2页/共77页新药开发研究与新药临床试验第一节新药研究开发的基本过程第二节临床试验规范第三节新药临床试验的步骤与方法第四节临床试验基本要求与原则第3页/共77页第一节新药研发的基本过程临床前研究临床研究售后调研药学研究药理学研究毒理学研究Ⅰ期临床Ⅱ期临床Ⅲ期临床Ⅳ期临床申请临床试验申请生产第4页/共77页第一节新药研发的基本过程

一、临床前研究主要药效学研究一般药理学研究药动学研究药学研究药理学研究毒理学研究第5页/共77页《药品非临床研究质量管理规范》，GLP-goodlaboratorypractice

：

是对从事（药物、农药、化妆品、食品添加剂等）非临床试验研究的规划设计、执行实施、管理监督、记录包括实验室组织管理、工作方法和有关条件等所提出的法规性文件。第一节新药研发的基本过程

一、临床前研究第6页/共77页第一节新药研发的基本过程

二、申请临床试验在药物临床试验实施前，应当将相关研究材料报送SFDA备案，并抄送临床试验单位所在地和受理该申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门。已确定的临床试验方案临床试验负责单位的主要研究者姓名参加研究单位及其研究者名单伦理委员会审核同意书知情同意书样本等第7页/共77页未经SFDA批准的新药一律不准进行人体试验研究!第8页/共77页第一节新药研发的基本过程

二、申请临床试验SFDA批准其临床研究后，新药必须在SFDA确定的新药临床药理基地中选择临床研究负责和承担单位，并经SFDA核准后进行临床研究。由研制单位免费提供试验用药并承担临床研究所需的费用。

第9页/共77页第一节新药研发的基本过程

三、临床试验药物的临床试验（包括生物等效性试验），必须经过SFDA批准，且必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GoodClinicalPractice,GCP）。新药临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四期试验。第10页/共77页第一节新药研发的基本过程

四、申请生产新药一般在完成Ⅲ期临床试验后，经SFDA批准，发给新药证书。有《药品生产企业许可证》并符合SFDA《药品生产质量管理规范》（GMP：goodmanufacturingpractice）相关要求的企业或车间，可同时发给批准文号，取得批准文号的单位可生产新药。

第11页/共77页第一节新药研发的基本过程

五、新药监测期SFDA对批准生产的新药品种设立监测期，自批准生产之日起计算，最长不得超过5年。药品生产企业应考察新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并每年向所在地省、市、自治区药监部门报告。发现新药存在严重质量问题、严重或者非预期的不良反应时，应当及时报告。经调查后上报SFDA。

第12页/共77页第一节新药研发的基本过程

一、临床前研究二、申请临床试验三、临床试验四、申请生产五、新药监测期

国家食品药品监督管理局

(TheStateFoodandDrugAdministration,SFDA)第13页/共77页新药开发研究与新药临床试验第一节新药研究开发的基本过程第二节临床试验规范

第三节新药临床试验的步骤与方法第四节临床试验基本要求与原则第14页/共77页第二节临床试验规范

临床试验（ClinicalTrial）：指任何在人体（病人或健康志愿者身上）进行药品的系统性研究，以证实或揭示研究药品的作用、不良反应及／或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定研究药品的疗效与安全性。

第15页/共77页第二节临床试验规范用赫而辛基宣言原则指导医生进行人体生物医学试验，确保受试者的权益与隐私得到保护。确保新药临床试验研究的合理性、科学性、准确性、可靠性。对新药安全性、有效性做出正确评价，使合格的药品上市，确保用药安全有效。第16页/共77页第二节临床试验规范

一、WHO的GCP指导原则二、我国的GCP指导原则三、赫而辛基宣言的基本原则四、实施GCP的基本条件

第17页/共77页INTRODUCTIONGlossary1.PROVISIONSANDPREREQUISITESFORACLINICALTRIAL2.THEPROTOCOL3.PROTECTIONOFTRIALSUBJECTS4.RESPONSIBILITIESOFTHEINVESTIGATOR5.RESPONSIBILITIESOFTHESPONSOR6.RESPONSIBILITIESOFTHEMONITOR7.MONITORINGOFSAFETY8.RECORD-KEEPINGANDHANDLINGOFDATA9.STATISTICSANDCALCULATIONS10.HANDLINGOFANDACCOUNTABILITYFORPHARMACEUTICALPRODUCTS11.ROLEOFTHEDRUGREGULATORYAUTHORITY12.QUALITYASSURANCEFORTHECONDUCTOFACLINICALTRIAL13.CONSIDERATIONSFORMULTICENTRETRIALSGuidelinesforgoodclinicalpractice(GCP)fortrialsonpharmaceuticalproducts

WHO

第18页/共77页第二节临床试验规范

一、WHO的GCP指导原则前言专业术语名词解释1、临床试验的准备与必要条件2、临床试验方案3、受试者的保护4、临床试验研究人员的职责5、申报主办者的职责6、监督员7、安全性监察8、记录保存与数据处理9、统计与分析10、对试验药品的管理与责任11、药物权威管理当局的作用12、进行临床试验的质量保证13、有关多中心试验的考虑第19页/共77页3.PROTECTIONOFTRIALSUBJECTS3.1DeclarationofHelsinki3.2Ethicscommittee3.3Informedconsent3.4ConfidentialityGCPfortrialsonpharmaceuticalproducts第20页/共77页第二节临床试验规范

二、我国的GCP指导原则药品临床试验管理规范（GCP）国家药品监督管理局令(第13号)

一九九九年九月一日发布第一章总则第二章临床试验前的准备与必要条件第三章受试者的权益保障第四章试验方案第五章研究者的职责第六章申办者的职责第七章监查员的职责第八章记录与报告第九章统计分析与数据处理第十章试验用药品的管理第十一章质量保证第十二章多中心试验第十三章附则

第21页/共77页药品临床试验管理规范（GCP）第一章总则

第一条为保证药品临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，根据《中华人民共和国药品管理法》，参照国际公认原则，制定本规范。第二条药品临床试验管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。第三条凡药品进行各期临床试验，包括人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。

第22页/共77页药品临床试验管理规范（GCP）第二章临床试验前的准备与必要条件

第四条所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》和国际医学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究国际道德指南》的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。参加临床试验的各方都必须充分了解和遵循这些原则,并遵守中国有关药品管理的法律法规。

第23页/共77页第二节临床试验规范

三、赫尔辛基宣言的基本原则

于1964年在芬兰赫尔辛基召开的第十八届世界医学大会上宣读并被大会采纳，1975年在日本东京举行的第二十九届世界医学大会上正式通过，此后于1983年、1989年和1996年分别经第三十五、四十一和四十八届世界医学大会修订。第24页/共77页DeclarationofHelsinki

RecommendationsguidingphysiciansinbiomedicalresearchinvolvinghumansubjectsIntroductionI.BasicprinciplesII.Medicalresearchcombinedwithclinicalcare(Clinicalresearch)III.Non-therapeuticbiomedicalresearchinvolvinghumansubjects(Non-clinicalbiomedicalresearch)第25页/共77页DeclarationofHelsinki

RecommendationsguidingphysiciansinbiomedicalresearchinvolvinghumansubjectsItisthemissionofthephysiciantosafeguardthehealthofthepeople.Hisorherknowledgeandconsciencearededicatedtothefulfillmentofthismission.Thehealthofmypatientwillbemyfirstconsideration.Aphysicianshallactonlyinthepatient’sinterestwhenprovidingmedicalcarewhichmighthavetheeffectofweakeningthephysicalandmentalconditionofthepatient.

第26页/共77页DeclarationofHelsinki1.Biomedicalresearchinvolvinghumansubjectsmustconformtogenerallyacceptedscientificprinciplesandshouldbebasedonadequatelyperformedlaboratoryandanimalexperimentationandonathoroughknowledgeofthescientificliterature.2.Thedesignandperformanceofeachexperimentalprocedureinvolvinghumansubjectsshouldbeclearlyformulatedinanexperimentalprotocolwhichshouldbetransmittedforconsideration,commentandguidancetoaspeciallyappointedcommitteeindependentoftheinvestigatorandthesponsorprovidedthatthisindependentcommitteeisinconformitywiththelawsandregulationsofthecountryinwhichtheresearchexperimentisperformed.3.Biomedicalresearchinvolvinghumansubjectsshouldbeconductedonlybyscientificallyqualifiedpersonsandunderthesupervisionofaclinicallycompetentmedicalperson.Theresponsibilityforthehumansubjectmustalwaysrestwithamedicallyqualifiedpersonandneverrestonthesubjectoftheresearch,eventhoughthesubjecthasgivenhisorherconsent.第27页/共77页DeclarationofHelsinki4.Biomedicalresearchinvolvinghumansubjectscannotlegitimatelybecarriedoutunlesstheimportanceoftheobjectiveisinproportiontotheinherentrisktothesubject.5.Everybiomedicalresearchprojectinvolvinghumansubjectsshouldbeprecededbycarefulassessmentofpredictablerisksincomparisonwithforeseeablebenefitstothesubjectortoothers.Concernfortheinterestsofthesubjectmustalwaysprevailovertheinterestsofscienceandsociety.6.Therightoftheresearchsubjecttosafeguardhisorherintegritymustalwaysberespected.Everyprecautionshouldbetakentorespecttheprivacyofthesubjectandtominimizetheimpactofthestudyonthesubject'sphysicalandmentalintegrityandonthepersonalityofthesubject.第28页/共77页DeclarationofHelsinki7.Physiciansshouldabstainfromengaginginresearchprojectsinvolvinghumansubjectsunlesstheyaresatisfiedthatthehazardsinvolvedarebelievedtobepredictable.Physiciansshouldceaseanyinvestigationifthehazardsarefoundtooutweighthepotentialbenefits.8.Inpublicationoftheresultsofhisorherresearch,thephysicianisobligedtopreservetheaccuracyoftheresults.ReportsofexperimentationnotinaccordancewiththeprincipleslaiddowninthisDeclarationshouldnotbeacceptedforpublication.9.Inanyresearchonhumanbeings,eachpotentialsubjectmustbeadequatelyinformedoftheaims,methods,anticipatedbenefitsandpotentialhazardsofthestudyandthediscomfortitmayentail.Heorsheshouldbeinformedthatheorsheisalibertytoabstainfromparticipationinthestudyandthatheorsheisfreetowithdrawhisorherconsenttoparticipationatanytime.Thephysicianshouldthenobtainthesubject'sfreely-giveninformedconsent,preferablyinwriting.第29页/共77页DeclarationofHelsinki10.Whenobtaininginformedconsentfortheresearchprojectthephysicianshouldbeparticularlycautiousifthesubjectisinadependentrelationshiptohimorherormayconsentunderduress.Inthatcasetheinformedconsentshouldbeobtainedbyaphysicianwhoisnotengagedintheinvestigationandwhoiscompletelyindependentofthisofficialrelationship.11.Incaseoflegalincompetence,informedconsentshouldbeobtainedfromthelegalguardianinaccordancewithnationallegislation.Wherephysicalormentalincapacitymakesitimpossibletoobtaininformedconsent,orwhenthesubjectisaminor,permissionfromtheresponsiblerelativereplacesthatofthesubjectinaccordancewithnationallegislation.Whenevertheminorchildisinfactabletogiveaconsent,theminor'sconsentmustbeobtainedinadditiontotheconsentoftheminor'slegalguardian.12.TheresearchprotocolshouldalwayscontainastatementoftheethicalconsiderationsinvolvedandshouldindicatethattheprinciplesenunciatedinthepresentDeclarationarecompliedwith.第30页/共77页第二节临床试验规范

有关人体实验的赫尔辛基宣言的基本原则

1.应符合科学原则，并以充分的实验室和动物实验及全面了解有关科学文献为基础。2.试验方案应报送给特别指定的独立的委员会供其考虑评论和指导。3.必须由有医学资格的人员对受试者负责。4.只有当试验目的的重要性不亚于对受试者的潜在风险。第31页/共77页第二节临床试验规范

有关人体实验的赫尔辛基宣言的基本原则

5.应事先谨慎评估其对受试者及其他人预期利益及可能风险，对此进行比较权衡。对受试者利益的关注必须永远置于对科学与社会利益的关注之上。6.应注意尊重受试者的隐私，最大限度地减少试验对受试者身体、精神和人格的影响。7.医师应确信试验的危险性可以预见，如发现试验的危险性超过预期利益，应停止试验。

第32页/共77页8.在发表研究结果时，医师有责任确保研究结果的准确性。9.每位候选的受试者均应被恰当地告知有关本项研究的目的、方法、预期利益、潜在危险及可能要承受的不适。并被告知有权退出试验。医师应获得受试者自愿给予的知情同意，最好是书面的。第二节临床试验规范

有关人体实验的赫尔辛基宣言的基本原则

第33页/共77页10.必要时为避免受试者有被胁迫之嫌，知情同意书应由不参加本项试验并与其完全无关的医师来获取。11.当受试者无法律资格（如受试者身体或精神不健全或因未成年）时，应依照国家法律，从其法定监护人处取得知情同意书。12.研究方案中必须有已顾及道德方面考虑的说明，并应表明该方案符合本宣言的原则。第二节临床试验规范

有关人体实验的赫尔辛基宣言的基本原则

第34页/共77页第二节临床试验规范

四、实施GCP的基本条件1、选择合格的临床试验单位和研究人员

第35页/共77页负责临床试验的研究者应具备的条件：（一）在合法的医疗机构中具有任职行医的资格。（二）具有试验方案中所要求的专业知识和经验。（三）对临床试验研究方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导。（四）熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献。（五）具有并有权支配进行该项试验所需要的人员和设备条件。（六）熟悉临床试验管理规范，遵守国家有关法律、法规和道德规范。第36页/共77页第二节临床试验规范

四、实施GCP的基本条件1、选择合格的临床试验单位和研究人员2、建立各单位的伦理委员会第37页/共77页伦理委员会至少由5人组成，医学专业人员、法律专家、非医务人员组成的独立组织。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。第38页/共77页第二节临床试验规范

四、实施GCP的基本条件1、选择合格的临床试验单位和研究人员2、建立各单位的伦理委员会3、试验前获得病人或志愿者的知情同意书

第39页/共77页知情同意书

我自愿参加××药物I期临床试验、包括耐受性试验与药代动力学研究。对本试验意义、目的和具体方法已经了解，也知道该药性能、药效和可能出现的不良反应。我已获通知，如在试验过程中我不愿继续参加时，我有权随时终止试验。我同意作为志愿者参加此项试验工作，并愿意按试验要求与试验者合作，完成试验任务。

志愿者：（签名）研究者：（签名）

年月日第40页/共77页第二节临床试验规范

四、实施GCP的基本条件1、选择合格的临床试验单位和研究人员2、建立各单位的伦理委员会3、试验前获得病人或志愿者的知情同意书4、制定符合GCP要求的临床试验方案

第41页/共77页制定符合GCP要求的临床试验方案Protocol为临床试验的主要文件，也可作为试验合同。试验背景理论基础和目的试验设计试验方法统计学试验执行和完成的条件······

研究者和申办者共同商定、签字报伦理委员会审批后实施第42页/共77页第二节临床试验规范

四、实施GCP的基本条件1、选择合格的临床试验单位和研究人员2、建立各单位的伦理委员会3、试验前获得病人的知情同意书4、制定符合GCP要求的临床试验方案5、建立标准化的标准操作程序（standardoperatingprocedure，

SOP）第43页/共77页建立标准化的标准操作程序☆标准操作程序（standardoperatingprocedure，SOP）为有效实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准而详细的书面规程。☆包括：病情判断标准、疗效评价方法及标准、病情观察表格、使用的仪器及其调试、数据的收集和处理方法等。☆目的：使操作程序化、规范化、标准化，确保测定、试验结果准确无误。第44页/共77页第二节临床试验规范

四、实施GCP的基本条件1、选择合格的临床试验单位和研究人员

2、建立各单位的伦理委员会

3、试验前获得病人的知情同意书

4、制定符合GCP要求的临床试验方案

5、建立标准化的标准操作程序SOP

6、进行正确的数据处理与统计分析7、建立临床试验质控监督体系

第45页/共77页新药开发研究与新药临床试验第一节新药研究开发的基本过程

第二节临床试验规范

第三节新药临床试验的步骤与方法

第四节临床试验基本要求与原则第46页/共77页第三节新药临床试验的步骤与方法

一、Ⅰ期临床试验二、Ⅱ期临床试验三、Ⅲ期临床试验四、Ⅳ期临床试验

第47页/共77页一、I期临床试验

目的：在健康志愿者中研究人体对新药的耐受程度，确定药物的安全剂量范围及其药代动力学特征，为Ⅱ期临床试验制定安全有效的用药方案提供科学依据。第48页/共77页一、I期临床试验

试验前的准备①必须获得SFDA批准进行临床试验的批文，药检部门对准备用于人体试验的该批新药的质量检验合格证明。②研究者应详细阅读全部临床前研究资料，并负责制定Ⅰ期临床试验方案。③参加研究的医师和有关医务人员应详细阅读临床前药理与毒理研究资料，并掌握研究内容与要求。第49页/共77页一、I期临床试验人体耐受性试验：观察人体对药物的耐受程度，也就是研究人体对新药的最大耐受量或最大安全剂量以及试验期间产生的不良反应，是人体的安全性试验。人体药代动力学研究：通过给药后药物在人体体液（血浆、尿液等）浓度的动态变化特点，研究新药的吸收、分布、代谢和排泄等体内过程的规律。

第50页/共77页一、I期临床试验

人体耐受性试验设计与要求受试对象：年龄18~40岁的健康志愿者男女各半体检合格某些药物因毒性反应太大或药效在患者的反应与健康者差异较大（如抗癌药、抗心律失常药及降血压药等），可直接在患者进行试验。第51页/共77页一、I期临床试验

人体耐受性试验设计与要求初始剂量的确定方法：同样药临床耐受性试验资料，取其1/2起始量同类药临床耐受性试验资料，取其1/4起始量同类药临床有效量的1/10作为起始量无临床试验相关资料，用临床前动物试验结果推算①Blackwell法：初始剂量不超过敏感动物LD50的1/600或最小有效剂量的1/60。②改良Blackwell法：两种动物LD50的1/600及两种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60，这四者中取其最低量。③Dollery法：最敏感动物的最有效剂量的1%~2%及同类药物临床治疗量的1/10。

第52页/共77页一、I期临床试验

人体耐受性试验设计与要求最大剂量的确定方法：采用临床应用的同类药（或结构接近的药物）的单次最大剂量采用临床前动物长期毒性试验中引起症状或脏器可逆性损害的剂量的1/10采用临床前动物急性毒性试验的最大耐受剂量的1/5~1/2

第53页/共77页一、I期临床试验

人体耐受性试验设计与要求试验分组及剂量递增：在初始剂量至最大剂量一般设4~6个剂量组剂量组间距开始递增快，以后按+1/3递增，即+100%，+67%，+50%，+30%~+35%试验时，剂量由小到大，逐组进行不得在同一受试者中进行剂量递增的连续耐受性试验在低剂量时，每组可仅试验2~3例，接近治疗量时，每组6~8例第54页/共77页一、I期临床试验

人体耐受性试验设计与要求给药途径：应与预期的临床用药一致。观察指标：全面的临床表现（症状、体征）及实验室检查等。其他：使用安慰剂统计学分析应与临床实际相结合要重视个例的检测数值异常第55页/共77页一、I期临床试验

人体药代动力学研究设计与要求受试对象：每组受试者要求8~12例，其余与人体耐受性试验相同。剂量设计：在人体耐受性试验证明无明显不良反应及拟推荐临床应用的剂量范围通常设低、中、高三个剂量高剂量必须接近或等于人体耐受性试验确定的最大安全剂量中剂量宜为预期的临床常用剂量第56页/共77页一、I期临床试验

人体药代动力学研究设计与要求给药途径：应与预期的临床用药一致。分析方法：应选用灵敏度高、专属性强、重复性好、误差小的分析方法，目前以HPLC、LC-MS最常用；主要测定原形药或/及其活性代谢物的血、尿浓度。第57页/共77页一、I期临床试验

人体药代动力学研究设计与要求药代动力学参数的估算和评价：根据血药浓度-时间数据进行药代动力学参数的计算；主要药代动力学参数，单次给药有：tmax（实测值），Cmax（实测值），AUC0→t，AUC0→∞，Vd或Vd/F，Kel、t1/2，MRT、CL或CL/F；多次给药有：tmax

、(Css)min、(Css)max、(Css)av

、t1/2、CL或CL/F、AUCss及DF等；对药代动力学参数进行分析，说明其临床意义，并对Ⅱ期临床研究方案提出建议；从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和总量。第58页/共77页二、Ⅱ期临床试验目的：主要对新药有效性及安全性作出初步评价，并推荐临床给药剂量。

内容：随机双盲法对照临床试验，在随机对照条件下详细观察研究药物的疗效、适应证、不良反应。第59页/共77页二、Ⅱ期临床试验

影响临床试验结果的因素多而复杂

①病人本身的个体差异和疾病本身的变异性。②试验期间患者往往患有其它疾病或应用其它药物。③患者的心理因素和研究者的主观倾向。

第60页/共77页新药Ⅱ期临床药理学研究的四个基本原则：代表性(representativeness)合理性(rationality)随机性(randomization)重复性(replication)二、Ⅱ期临床试验第61页/共77页新药Ⅱ期临床药理学研究的四个基本原则代表性：指受试对象应按统计学中样本抽样，应符合总体规律的原则。合理性：指试验设计既要符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。随机性：要求试验中两组患者的分配是均匀的，不随主观意志为转移。重复性：目的是经得起重复验证，试验结果准确可靠。第62页/共77页二、Ⅱ期临床试验

基本要求1、本期观察的病例数不少于100对。2、试验应另设对照组（安慰剂对照组、阳性药物对照组）。3、受试者应以住院病人为主。4、药物剂量可根据Ⅰ期临床试验结果而定。

第63页/共77页临床随机对照试验研究设计方法随机：受试者被随机分配到试验组和对照组，以排除分组中的偏性，均衡组间影响预后的因素；为更好保证可比性，可采用分层随机。随机的方法常用随机数