生物技术制药行业发展概况

生物技术制药行业发展概况

生物技术制药行业发展概况1953年，DNA双螺旋结构的发现揭开了生命科学划时代的一页，此后的20年中科学家们又研究出了一系列与DNA有关的新发现，为分子生物学和遗传学的建立和发展奠定了基础，尤其包括限制性内切酶等工具酶的发现与应用，推动了重组DNA技术的快速发展。1974年，美国的Boyer和Cohen首次在实验室中实现了基因转移，为基因工程开启了通向现实的大门。1978年，基因泰克的科学家宣布在大肠杆菌中成功表达人胰岛素，1982年，礼来获得基因泰克授权的重组人胰岛素获FDA批准，成为首个基因工程药物，开启了生物技术制药的序幕，从此使用超过60年的动物提取胰岛素逐步退出市场。极大弥补了当时已有治疗方式在安全性和产量上的不足。20世纪90年代后随着基因工程、细胞工程、酶工程、蛋白质工程和发酵工程技术的快速发展，生物技术制药大规模产业化，并进入了高速发展期。与合成药物不同，生物技术药物的活性药物成分主要是重组蛋白和核酸。目前，绝大多数商业化的生物技术药物以重组蛋白为其活性药物成分。重组蛋白药物是指采用DNA重组技术，对编码目的蛋白的基因通过载体（质粒等）导入适当的宿主细胞中，从而在宿主细胞中表达目的蛋白，之后经提取、纯化等技术制备具有生物活性的蛋白制剂，可用于疾病的治疗、预防和诊断。1982年FDA批准礼来的重组胰岛素产品（Hnmulin，中文名优泌林）是全球第一个重组蛋白药物；1992年中国预防医学科学院病毒学研究所与上海生物制品研究所联合研发的注射用重组人干扰素α-1b获得国家一类新药证书，是我国第一个获得国家批准的重组蛋白药物。随着DNA重组技术在制药领域的广泛应用，生物制品由早期的从动物组织或血浆中提取制备逐步被重组DNA技术生产所替代。从血液中制备的干扰素、凝血因子等均逐步被基因工程产品所取代，目前仅有少量的生物制品包括人血清白蛋白、抗胰蛋白酶和丙种球蛋白等因技术难度较高还暂未被基因工程产品所取代，但随着生物技术的进一步发展，基因工程生产的重组产品取代从组织或血浆制备的生物制品是必然趋势。重组蛋白药物制备的表达体系是利用细胞作为蛋白生产车间来生产目的蛋白，各类表达体系和系统可统称为生物反应器。重组蛋白表达体系（生物反应器）按照宿主细胞不同可以分为原核表达体系与真核表达体系，原核表达体系主要以大肠杆菌为主；真核表达体系采用真核细胞表达，主要包括酵母细胞、杆状病毒-昆虫细胞、哺乳动物细胞等；同时，重组蛋白表达体系（生物反应器）又可细分为微生物表达体系（生物反应器）、动物表达体系（生物反应器）和植物表达体系（生物反应器）。细菌表达系统是应用广泛，较为成熟，亦是相对最简单的蛋白表达系统。细菌表达系统中使用最多、最常见的是大肠杆菌表达系统，主要适合表达非糖基化蛋白和（或）高级结构比较简单的蛋白质。大肠杆菌表达系统除了可以用于生产重组蛋白以外，还可以生产一些其他类型的化合物用作药物。用于重组蛋白表达的酵母表达系统包括巴斯德毕赤酵母、汉逊酵母、酿酒酵母、粟酒裂殖酵母、乳酸克鲁维酵母和博伊丁假丝酵母等。目前，药物开发中使用较多的有巴斯德毕赤酵母、汉逊酵母和酿酒酵母等。动物表达体系通常分为哺乳动物细胞表达系统、昆虫细胞表达系统和动物表达系统。哺乳动物细胞表达系统是目前重组蛋白药物研发和生产中使用最多的表达系统。目前可用的哺乳动物细胞表达系统包括中国仓鼠卵巢细胞（CHO）、啮齿类动物细胞系（如NS0、BHK和Sp2/0等）和人细胞系（如HEK293、PER、C6、HT-1080和CAP等）。其中，中国仓鼠卵巢细胞（CHO）是重组蛋白药物生产的主要选择。昆虫细胞表达系统介于细菌表达系统和哺乳动物表达系统之间。动物表达系统是将外源目的基因以一定方式导入动物基因组，构建基因工程动物，通过基因工程动物的某种组织或体液表达目的蛋白。目前应用最普遍的是哺乳动物的乳腺生物反应器，常用于制备乳腺生物反应器的动物主要有小鼠、兔、猪、绵羊、山羊和牛等。叶片表达系统包括两种体系，即生物总量表达系统（Biomass）和叶绿体表达系统。生物总量表达系统常用烟草、生菜等植物叶片来进行表达，通过农杆菌介导将目的基因导入叶片，瞬时表达获得大量重组蛋白。美国的IconGenetics2014年利用烟草叶片生产的实验性新药曾治愈了在利比亚感染埃博拉病毒的两位患者。叶绿体表达系统是通过叶绿体基因组来合成重组蛋白，叶绿体是植物细胞中具有自主遗传信息的重要细胞器，叶绿体表达系统需要利用叶绿体转化技术将目的基因导入细胞叶绿体中，并经过多代纯化和富集，获得稳定工程叶绿体用于表达。植物悬浮细胞表达系统是指将外源基因导入植物细胞中，经诱导愈伤组织后，进行植物细胞悬浮培养，实现植物来源生物医药产品的规模化生产的系统。ELELYSO™注射液作为酶替代疗法用于I型戈谢病的治疗。ELELYSO™是全球首个植物悬浮细胞表达系统制备的人用药物，其表达载体为经基因修饰的胡萝卜植物根系悬浮细胞。植物种子生物反应器是利用禾本科植物的胚乳细胞作为生物反应器，采用组织特异性启动子使得目的基因在胚乳细胞中特异性转录、翻译并大量积累储存。植物种子生物反应器构建的一般详细技术路径为：将介导目的基因表达的胚乳特异性表达盒构建到农杆菌Ti质粒中，将重组质粒转染农杆菌，通过农杆菌感染植物愈伤组织，并在含有选择压力的培养基上进行筛选，利用植物细胞全能型的特性，经过诱导、分化和再生获得完整植株，在植物开花成熟后，筛选胚乳细胞高表达目的蛋白的单株，经过2-3代选育，获得稳定遗传的纯合株系和品系。常用于种子表达系统的植物有水稻、大麦、玉米等。综上，每个系统用于重组蛋白药物制备都有各自的优缺点。因此，需要根据目标重组蛋白药物的特点选择合适的表达系统。生物医药市场现状及前景有关统计资料表明，全球生物技术药品市场96年为127亿美元，1997年约为146亿美元（+15%）。如果保持目前的增长速度，2000年市场总销售额可能超过200亿美元，并将出现100种现代生物技术药品。虽然生物技术药品目前在全球1500亿美元的药品市场中仅占8%，但由于其能弥补化学药品的根本缺陷（成本低、成功率高、安全可靠等优点），使之具有极强的生命力和成长性。据1995年及1996年美洲药品研究及制造商协会的调查报告，生物技术药品开发经美国FDA及欧盟批准和审核进入临床实验的药品1994年为143件，1995年为234件，1996年为250件。在主要产品种类中，国际市场销售最好的基因工程药物有促红细胞生长素（EPO）、G－CSF、白介素、干扰素（α、β、γ）、胰岛素、T－PA等，还有细胞因子、受体类药物、凝血Ⅷ因子等，疫苗以乙肝病毒疫苗为主，此外还有用于检测诊断的PCR技术的试剂、克隆用的探针等实验用品。在欧洲生物技术药物市场上，1995年市场份额最大的是人胰岛素，为38%，但其达到了增长峰值，从增长角度而言，干扰素增长率将由95年的2．3%增加到2002年的9．5%，品种由过去的a-干扰素、g-干扰素增加到四个品种，重组DNAb-干扰素在欧洲获得用于多发性硬化症将会提高干扰素总市场份额。集落刺激因子亦保持上述增长率，但该市场主要被粒细胞巨噬细胞集落刺激因子所统治，而该产品因其副作用遇到了促销问题，其营业额预计会从1995年的4．5%下降到2002年的13%。EPO将从1995年的0．6%上升到22．5%，生长激素新适应症的批准和提出申请可能会加快这一市场的发展，95年其占欧洲生物技术药物市场的16．3%，但政府的降价措施可能会使增长幅度减少到2002年的14%。据欧洲Frost&Sullivan公司的最新市场研究报告估计，欧洲EPO、集落刺激因子、干扰素、人胰岛素和人生长素等领域的生物技术派生市场规模将由1995年的23．4亿美元增加到2002年的41．5亿美元，这主要是由于新产品的不断上市和适应症的增加。我国生物医药产业发展方向鉴于我国生物医药目前发展的现状和国情，我国必须紧密跟踪国外生物医药开发研制的最新动向，紧密围绕生物技术新兴产业的建立和传统产业的改造来发展我国的生物技术药品，特别是要加强那些我国具有科技优势和资源优势项目的研究，增强技术革新创新和产品创新的能力，逐步形成我国在生物医药领域的优势技术和优势产品。具体来说，今后我国生物医药的发展应围绕以下几个方面重点展开：中草药及其有效生物活性成份的发酵生产。中草药经发酵、酶化后，其有效成分能被充分分离、提取，使其更具有生物活性，并含有大量的活性酶，服用后能被人体组织细胞迅速吸收，达到祛病、健体、双向免疫调节的功能，更好地发挥中草药这一天然药物的药效作用。因此，应用现代生物技术大规模工业化提取中草药的有效生物活性成份，发展具有中国特色的生物技术医药工业净t景广阔。改造抗生素工艺技术。在目前各类药物中，抗生素用量最大，应研究采用基因工程与细胞工程技术和传统生产技术相结合的方法，选育优良菌种，研究并尽快使用大规模生产技术表霉素酰化酶固定技术工艺生产半合成表霉素。加快应用现代生产技术生产高效低毒的广谱抗生素。大力开发疫苗与酶诊断试剂。这方面我国已有一定基础，开发重点是乙肝基因疫苗与单克隆抗体诊断试剂。开发活性蛋白与多肽类药物。这方面的开发重点是干扰素、生活激素与T—PA等。开发靶向药物，以开发肿瘤药物为重点。目前治疗肿瘤药物确实存在一个所谓敌我不分的问题。在杀死癌细胞的同时，也杀死正常细胞。导向治疗就是针对这个问题提出来。所谓导向治疗就是利用抗体寻找靶标，如导弹的导航器，把药物准确引入病灶，而不伤及其他组织和细胞。轻骑海药开发研制的抗肿瘤药物紫杉醇注射液就属于该类药物。它已于1998年7月正式投放市场。发展氨基酸工业和开发甾体激素。应用微生物转化法与酶固定化技术发展氨基酸工业和开发甾体激素，并对现在传统生产工艺进行改造。人源化的单克隆抗体的研究开发。抗体可以对抗各种病原体，亦可作为导向器，但目前的单克隆抗体，多为鼠源抗体，注入人体后会产生抗体（抗抗体）或激发免疫反应。目前国外已研究噬菌体抗体技术，嵌合抗体技术，基因工程抗体技术以解决人源化抗体问题。血液替代品的研究与开发。血液制品是采用大批混合的人体血浆制成的，由于人血难免被各种病原体所污染，如爱滋病病毒及乙肝病毒等，通过输血而使患者感染爱滋病或乙型肝炎的案例时有发生，因此利用基因工程开发血液替代品引人注目。上海海济生物工程日前开发研3制成功的基因工程血清白蛋白，给患者带来福音。人体基因组的研究。人体疾病的发生不外是两方面的原因，一是外界病原体的侵入，二是生理功能的失调。能否抵抗病原体，人体是否具有个稳定的良好的生理状态都与基因调节有关，对人体基因的研究，必将发现新的致病或抗病基因，基因的密码是可以人工建成的，某些基因产物就可以开发为一种药物。人体约有10万个基因，由30亿个核苷酸组成，美国从1991年起准备用15年时间，耗资30亿美元完成人体基因组测序计划。到目前人类已克隆的基因还不到4000个，只占人体基因组的3—4%。对人体基因组的研究将导致许多新药的开发。可以预计，21世纪从人体基因组中寻找开发各种新药物将是一个非常激动人心的壮举。随着我国人口老龄化预计未来中国新发癌症病例数和自身免疫性疾病患病人数将继续增加，叠加近两年新冠疫情带动生物疫苗和血液制品用量增加，未来几年我国生物制药将呈现快速上升态势，预计2025年市场规模达到7784亿元。生物制药行业的发展与生物技术的革新息息相关。20世纪以来，随着人们对遗传、生命进化及生物学的了解逐渐深入，生物技术不断突破，生物制药行业也在快速发展。生物制药，是利用生物技术生产在生物体内存在的天然活性物质。它的有效成分通常是一些具备生物活性的蛋白质、DNA、病毒、细胞或组织等，给药方式是直接进行组织注射。药物的制备非常依赖在生物组织/细胞直接培养，通常不能精确复制。生物药的治疗原理主要是通过刺激机体免疫系统产生免疫物质发挥功效，在人体内产生体液免疫、细胞免疫或细胞介导免疫，从而达到治疗的效果。可以用于治疗肿瘤、艾滋病、心脑血管病、肝炎、自身免疫性疾病、代谢相关疾病等。在全球范围内，由于人口老龄化的加剧，预计2040年全球新发癌症病例数将达到近3000万。全球大约有5%~8%的人口受到自身免疫性疾病的威胁，该病的病例每年增长约为3%～9%，并且致残率与死亡率也在逐年上升。预计未来几年全球生物制药市场规模将保持稳定增长态势，2025年将达到4817亿美元。依据生物制药市场报告给出的统计与预测数据显示，2021年，全球与中国生物制药市场规模达到15346．25亿元（人民币）与4214．08亿元。在2021-2027预测期间内，预计全球生物制药市场将以9．3%的复合年增长率增长，并预测至2027年全球生物制药市场总规模将会达到25731．03亿元。随着全球患者基数的不断增长、新型单抗药物的推出，全球单抗药物市场预计将持续增长。根据弗若斯特沙利文分析报告，受发达国家较好的支付能力、不断扩大的患者基数以及较强的药物可及性的推动，2020年全球单抗市场规模达到1，744亿美元，2016年至2020年的复合增长率为11．7%。未来，随着全球患者基数的不断增长、新型单抗药物的推出，全球单抗市场规模预计将以10．9%的复合年增长率于2025年增至2，921亿美元，并以5．5%的复合年增长率于2030年增至3，817亿美元。随着我国人口老龄化预计未来中国新发癌症病例数和自身免疫性疾病患病人数将继续增加，叠加近两年新冠疫情带动生物疫苗和血液制品用量增加，未来几年我国生物制药将呈现快速上升态势，预计2025年市场规模达到7784亿元。国外生物医药的最新发展动向在欧美市场上，针对现有的重组药物进行分子改造的某些第二代基因药物已经上市，如重组新钠素、胞内多肽等；另外，重组细胞因子融合蛋白、人源单克隆抗体、细胞因子、反义核酸以及基因治疗、制备抗原的新手段、新技术、转基因动物模型的应用等也都有了实质性进展。国外生物医药的最新发展动向突出表现在以下几个方面：克隆技术。1997年克隆多莉羊的出现使人类的克隆技术出现划时代的革命。更值得注意的是与克隆技术相关的一项最新进展。1999年4月美国的研究人员将得自成年人骨髓的间充质干细胞在体外成功培养分化为软骨、脂肪和骨骼细胞。采用该技术开发以干细胞为基础的再生药物将具有庞大的市场，可治疗软骨损伤、骨折愈合不良、心脏病、癌症和衰老引起的退化症等疾病。血管发生。用于治疗癌症的血管发生抑制因子引起媒体的高度关注。1998年5月《纽约时报》介绍两种处于临床前开发阶段的抗血管生长因子一angiostatin（制管张素）和endostatin（内皮抑制素）的功效，引起投资者竞相购买EntreMed公司的股票，使该公司的市值在一天内增加4．87亿美元达到6．35亿美元。第三种抗血管生长蛋白称为vasculostatin（血管抑制素），1998年5月发布时只有体外试验数据。1998年3月公布了第一次用生长激素刺激心脏周围的血管生长的临床实验结果，该法可用于防治冠状动脉疾病引起的动脉阻塞。此类血管发生疗法与癌症疗法的作用正好相反，它通过刺激动脉内壁的内皮细胞生长，形成新的血管，以治疗冠状动脉疾病和局部缺血。艾滋病疫苗。艾滋病疫苗的研究重新引起人们的注意。1998年6月VaxGen宣布在美国和泰国进行一种新的艾滋病疫苗Aidsvaxgpl20的Ⅲ期临床。这是一种新的双价疫苗，该公司认为它将比以前的单价疫苗更有效。1999年6月美国国立卫生研究院新成立了一个疫苗研究中心，将研制艾滋病疫苗作为中心任务之一。药物基因组学。药物基因组学利用基因组学和生物信息学研究获得的有关病人和疾病的详细知识，针对某种疾病的特定人群设计开发最有效的药物，以及鉴别该特定人群的诊断方法，使疾病的治疗更有效、更安全。采取这种策略，医药公司可以针对一种疾病的不同亚型，生产同一种药物的一系列变构体，医生可以根据不同的病人选用该种药物的相应变构体。这一技术可根据病人量身定制新药，使功效和适应症十分明确，可以减少临床试验病人数和费用，缩短临床审批周期；药物上市后，由于具有明确、特异的功效和较小的副作用，更容易说服医生使用这类价格较贵的新药。当然药物基因组技术的应用也有不利的一面。大多数药物因针对性加强，使得适应症减少，市场规模也随之缩小；此外，由于与遗传学检查联用而导致的隐私权问题也有待解决。人类基因组计划。人类基因组测序掀起了新一轮竞争高潮。PerkinElmer与J．CraigVenter组成了一个新的基因组公司，计划在3年内完成人类全基因组测序。国立人类基因组研究所则于1998年9月宣布，为庆祝DNA双螺旋结构发现50周年，将于2003年底前完成人基因组全DNA顺序的测定。几乎同时，属于Incyte制药公司的IncyteGenetics宣布将在1年内完成人全基因组图谱并建立含所有基因单核苷酸多态性数据的基因组顺序库。基因治疗（GENE-BASEDTREATMENT）。基因治疗就是将外源基因通过载体导入人体内并在体内（器官、组织、细胞等）表达，从而达到治病目的。自1990年临床首次将腺苷酸脱氨酶（ADA）基因导入患者白细胞，治疗遗传病重度联合免疫缺损病以来，到98年接受基因治疗的病人已达400多例，目前国外临床研究主要集中在遗传病（如度联合免疫缺损病SCID、ADA缺损症等）、心血管疾病、肿瘤、艾滋病、血友病和囊性纤维化（CF）等上，但临床效果表明，目前基因治疗只对ADA疗效显著，作为对糖尿病、血友病和囊性纤维化（CF）的补充治疗有一定疗效。基因治疗掀起了一场临床医学革命，为目前尚无理想治疗的大部分遗传病、重要病毒性传染病（如肝炎、艾滋病等）、恶性肿瘤等开辟了广阔前景，随着后基因组的到来，基因治疗有可能在二十一世纪二十年代以前成为临床医学上常规治疗手段之一。tt物和动植物变种技术。经过20多年的发展，生物技术已从最初狭义的重组DNA技术扩展到较为广泛的领域，目前人类已经掌握利用生物分子、细胞和遗传学过程生产药物和动植物变种的技术。我国生物医药行业现状及发展前景我国生物技术药物的研究和开发起步较晚，直到70年代初才开始将DNA重组技术应用到医学上，但在国家产业政策（特别是国家863高技术计划）的大力支持下，使这一领域发展迅速，逐步缩短了与先进国家的差距，产品从无到有，目前已有15种基因工程药物和若干种疫苗批准上市，另有十几种基因工程药物正在进行临床验证，还在研制中的约有数十种。国产基因工程药物的不断开发生产和上市，打破了国外生物制品长期垄断中国临床用药的局面。目前，国产干扰素α的销售市场占有率已经超过了进口产品。我国首创的一种新型重组人γ干扰素并已具备向国外转让技术和承包工程的能力，新一代干扰素正在研制之中。随着国产生物药品的陆续上市，国内生物制药企业不仅在基础设备，特别在上游、中试方面与国外差距缩小，涌现出大批技术实力较强的企业。最近我国对药品生产企业实施GMP管理，已经有正式生产文号的企业，正在按国际接轨要求准备GMP认证，目前已有四家通过了GMP现场认证，通过GMP认证的企业在软件和硬件方面又上了一个台阶，不仅有利于产品的销售，而且有利于产品开拓国际市场。全国约有80多家基因工程产品开发研究单位。通过从上游、中试、正试生产过程的大量实践中，积累丰富的经验，培养和锻炼一大批从事生物技术的骨干，为我国21世纪生物技术领域发展，参与国际竞争打下了良好基础。目前，国内市场上国产生物药品主要是基因乙肝疫苗、干扰素、白细胞介素－2、G-CSF（增白细胞）、重组链激酶、重组表皮生长因子等15种基因工程药物。T－PA（组织溶纤原激活剂）、白介素3、重组人胰岛素、尿激酶等十几种多肽药品还进行临床Ⅰ、Ⅱ期试验，单克隆抗体研制已由实验进入临床，B型血友病基因治疗已初步获得临床疗效，遗传病的基因诊断技术达到国际先进水平。重组凝乳酶等40多种基因工程新药正在进行开发研究。根据有关部门预测，未来我国生物技术药物年均增长率不低于25%，到2000年总产值可达54—72亿元人民币，利润可达16—26亿元人民币。从上述数据可以看出，我国生物医药行业的市场潜力诱人，市场扩容速度较快，发展前景十分广阔。我国生物医药产业虽然发展较快，但也存在着严重的问题，突出的问题表现在研制开发力量薄弱，技术水平落后；项目重复建设现象严重；企业规模小，设备落后等几个方面。由于我国生物医药科研资金投入严重不足（98年整个行业投资才40多亿元，仅相当于美国生物医药公司开发一种新药的投入），实验室装备落后，直接制约了科研机构开发新药的能力。同时生产厂家只想坐享其成，不重视研究开发的投入，不重视培养新药的自主开发能力。目前国内基因工程药物大多数是仿制而来，国外研制一个新药需要5—8年的时间，平均花费3亿美元，而我国仿制一个新药只需几百万元人民币，5年左右时间；再加上生物药品的附加值相当高，如PCR诊断试剂成本仅十几元，但市场上却卖到一百多元，因此许多企业（包括非制药类企业）纷纷上马生物医药项目，造成了同一种产品多家生产的重复现象。比如干扰素，生产企业20多家。EPO有10多家，白介素10家左右，盲目的重复生产将有可能导致恶性竞争。我国生物技术制药公司虽然已有200多家，但真正取得基因工程药物生产文号的不足30家。1998年只有两家公司的年销售额超过1亿元，销售过千万的厂商仅有10多家，其余各公司的销售额在几百万元至一千万元不等，各种干扰素加起来的销售额不过5亿元左右。全国生产基因工程药物的公司总销售额不及美国或日本一家中等公司的年产值。企业规模过小，无法形成规模经济参与国际竞争。随着我国市场对外开放的逐步深入，国外发达国家的制药公司纷纷通过向我国直接出口药品、独资办厂、合资控股等多种方式，进军我国医药市场。进口药品在我国医药市场所占份额大幅度上升。1993年为11%，1998年则占到40%以上，并且随着关税的降低，进口药品品种和数量还将进一步增加，洋药的大量涌入势必严重冲击年轻的中国生物制药产业。此外，随着我国加入WTO的日益临近，知识产权保护问题也将成为制约我国生物医药公司发展的沉重枷锁。入世对我国生物制药行业可能造成的冲击主要表现在：1、进口生物药品的冲击。从进口关税的角度看，目前制剂药品进口的关税为20%；入世后，10年内将减到6．5%的水平。目前我国的生物制药企业规模经济效益无法与国外大公司抗衡，一旦入世，国内的生物制药企业将失去靠关税政策保护下的竞争力。面对如此严峻的挑战，我国的生物制药业不能悲观消极地等待狼来了，而应把握机遇。客观地说，在生物技术的研究上，我国的起步并不晚，国际上的突破也不多，我国的多项生物技术在实验室阶段与国际水平接近甚至某些技术领先国际水平，但生物工程的产业化水平却很低下。生物制药业应利用我国的科研优势，走产学研结合的道路，多渠道筹集项目开发基金，增加科技风险投资，加强技术改革与创新能力，重视开发有自主知识产权的高科技生物制药新产品。2、外资企业直接进入的冲击。世界上很多生物制药企业都已直接或间接进入我国市场，它们不仅将自己获得批准的药品迅速来中国注册，同时将生产线建在中国境内生产，有的还将新药开发的临床试验移到中国境内来完成，这将对国内相关企业造成威胁。1996年生物工程药品进口额为1．9亿美元，占国内市场的60％，1997年为1．45亿美元，占国内市场的40％，虽然额度和比例有所下降，但在国内独资或合资建厂的明显增多，它们依靠资金和技术的优势，对我国正在发展的生物制药业产生了巨大的冲击。加入WTO后，这一现象将会进一步加剧。3、国外新药开发的冲击。生物制药是一个需要高投入的新兴行业，1997年美国对生物工程的风险投资已超过500亿美元，而且每年追加的投资都在50亿美元以上。我国在生物制药研究上的资金投入严重不足，在新产品的研究上极其缺乏竞争力，新药开发进程缓慢。。在国外，一项基因工程药物的研制就需耗资一亿美元甚至更多，而我国十几年来对生物制药的总投入还不到100亿元人民币。加入世贸组织后，我国生物制药企业将不断受到国外新产品的冲击，同样是一种新药研制，一旦国外竞争对手抢先申报药品专利权，就会使国内的前期开发投资落空。4、外国公司市场开发的优势。一个基因工程新药的市场开发需要很长的时间和大量的资金投入。由于欧美一些公司强大的资金实力，可以在市场开发上投入巨额资金，做大量的产品宣传，并可以在长时间不盈利的情况下继续生存，这是中国公司所无法相比的。5、知识产权的纷争。由于我国国力有限，对新药研究开发资金投入不足，目前除科兴生物技术公司干扰素外，国内生产的大部分基因工程药物都是模仿而来，这将潜伏着巨大的危机。一方面产品不可能出口，只能内销。另一方面，仿制生产国外专利产品的做法将受到限制，一些产品的生产甚至可能会遇到产权纠纷的问题。随着国外高科技产品在国内申请专利，欧美国家来我国申请专利越来越多，如EPO、GM-CSF、TPA、EGF等。我国总有一天会加入关贸总协定，迟早要承认国家专利，目前大量仿制基因工程药物会引发大量的诉讼。国外大型制药企业早已虎视眈眈，瞄准国内最大的企业下手，如果败诉，则损失最大的是生产企业。如某药业投资约1亿元，发展分泌型人生长激素，产品还没有上市就被美国列为起讼的黑名单。生物医药发展前景良好目前中国生物制药产业已初步形成以长三角、环渤海为核心，珠三角、东北等地区快速发展的产业空间格局。长三角地区拥有最多的跨国生物医药企业，在研发与产业化、外包服务、国际交流等方面具有较大优势，已经逐步形成以上海为中心的生物医药产业集群。生物药市场中，单抗是占比最高的细分类别。2018年，全球生物药销售额的55．3%由单抗贡献。而中国生物药市场中单抗仅占比6．1%，低于全球水平，未来发展空间巨大。未来，我国生物医药制造行业仍将保持快速增长，前景良好。技术是生物医药行业发展最基本的推动力，是行业增长的必要条件，持续研发创新能力是生物医药企业的核心竞争力。中国生物医药行业自主创新能力不足，制约技术产业化进程，提高中国生物医药行业的国际竞争力，加强技术研发，提升行业自主创新能力是行业未来发展的关键。近年来，许多药企在创新药上加大投入，研发占比不断提高，在单抗、双抗和PD-1等领域均有所突破。随着国内生物医药企业数量的持续增长，行业整体竞争态势加剧。跨国企业在国内医药市场的强势布局，也加剧了国内生物药企之间的竞争。2018年由于港交所上市新规出台，更多生物医药企业赴港上市。未来，随着医药生物头部阵营企业数量越来越多，头部企业在技术、市场及人才方面的竞争也将更趋激烈。头部药企厂商在发展过程中，其研发实力、产品性能也不断提升，逐步建立了参与全球竞争的实力。近10年以来，国内仿制药、改良新药、创新药三类药品生产商纷纷向海外市场拓展。未来，在欧美等海外医药医疗市场发展前景的吸引下，以头部药企为引领的国内生物医药企业将加速向海外市场拓展，并通过多元竞争模式加入到全球药企竞争的阵营。从2007年到2019年以来，国内生物医药投资事件次数和投资金额持续增长，其中2007年到2013年小幅增长，2013年以后加速增长。截止2019年，国内生物医药行业累计投资事件723笔，涉及总投资金额1416．31亿元，平均单笔交易规模约为1．96亿元。2015年开始，国家级部门发布一系列的医药研发相关政策，政策红利背景下，国内生物医药行业不论是投资笔数还是投资金额都开始大幅增加，2015-2019年，生物医药行业的投资笔数年均复合增长率达20．36%、投资金额年均复合增长率达到58．29%。在十三五收官十四五开局的时期，各省市多次提到生物医药行业，将生物医药纳入十四五专项规划，进一步引导企业突破核心技术，依托重大科技专项、制造业高质量发展专项等加强关键核心技术和产品攻关，加强技术领域国际合作，有力有效解决问题，为构建现代化经济体系、实现经济高质量发展提供有力支撑。有研究院预测，2025年我国生物药市场规模将达8310亿元。物联网物品识别技术和环境感知技术的全程冷链信息采集网络，是对全程冷链物品、环境等信息进行实时监控，保证低温药品质量的关键，从而是构建基于云计算的低温药品全程冷链物流体系的重点。生物医药行业概述根据业内界定，生物医药产业是指将基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程及蛋白质工程等生物技术的研究成果应用于制药行业，制造市场可流通药品并规模化生产的经济实体的总和。我国生物医药产业的发展方向主要包括四类：生物治疗药物（如肿瘤治疗）、生物预防药物（如疫苗）、生物诊断药物（如基因诊断试剂）、其他生物制剂（血液制品等），同时界定生物药不包括小分子化学药和传统中药。生物医药行业产业链生物医药上游包括原料药的生产、生物医药的研发，其中研发是很重要的一个环节，生物医药的诞生