药用科研试剂行业市场突围战略研究

药用科研试剂行业市场突围战略研究

生物技术制药行业发展概况1953年，DNA双螺旋结构的发现揭开了生命科学划时代的一页，此后的20年中科学家们又研究出了一系列与DNA有关的新发现，为分子生物学和遗传学的建立和发展奠定了基础，尤其包括限制性内切酶等工具酶的发现与应用，推动了重组DNA技术的快速发展。1974年，美国的Boyer和Cohen首次在实验室中实现了基因转移，为基因工程开启了通向现实的大门。1978年，基因泰克的科学家宣布在大肠杆菌中成功表达人胰岛素，1982年，礼来获得基因泰克授权的重组人胰岛素获FDA批准，成为首个基因工程药物，开启了生物技术制药的序幕，从此使用超过60年的动物提取胰岛素逐步退出市场。极大弥补了当时已有治疗方式在安全性和产量上的不足。20世纪90年代后随着基因工程、细胞工程、酶工程、蛋白质工程和发酵工程技术的快速发展，生物技术制药大规模产业化，并进入了高速发展期。与合成药物不同，生物技术药物的活性药物成分主要是重组蛋白和核酸。目前，绝大多数商业化的生物技术药物以重组蛋白为其活性药物成分。重组蛋白药物是指采用DNA重组技术，对编码目的蛋白的基因通过载体（质粒等）导入适当的宿主细胞中，从而在宿主细胞中表达目的蛋白，之后经提取、纯化等技术制备具有生物活性的蛋白制剂，可用于疾病的治疗、预防和诊断。1982年FDA批准礼来的重组胰岛素产品（Hnmulin，中文名优泌林）是全球第一个重组蛋白药物；1992年中国预防医学科学院病毒学研究所与上海生物制品研究所联合研发的注射用重组人干扰素α-1b获得国家一类新药证书，是我国第一个获得国家批准的重组蛋白药物。随着DNA重组技术在制药领域的广泛应用，生物制品由早期的从动物组织或血浆中提取制备逐步被重组DNA技术生产所替代。从血液中制备的干扰素、凝血因子等均逐步被基因工程产品所取代，目前仅有少量的生物制品包括人血清白蛋白、抗胰蛋白酶和丙种球蛋白等因技术难度较高还暂未被基因工程产品所取代，但随着生物技术的进一步发展，基因工程生产的重组产品取代从组织或血浆制备的生物制品是必然趋势。重组蛋白药物制备的表达体系是利用细胞作为蛋白生产车间来生产目的蛋白，各类表达体系和系统可统称为生物反应器。重组蛋白表达体系（生物反应器）按照宿主细胞不同可以分为原核表达体系与真核表达体系，原核表达体系主要以大肠杆菌为主；真核表达体系采用真核细胞表达，主要包括酵母细胞、杆状病毒-昆虫细胞、哺乳动物细胞等；同时，重组蛋白表达体系（生物反应器）又可细分为微生物表达体系（生物反应器）、动物表达体系（生物反应器）和植物表达体系（生物反应器）。细菌表达系统是应用广泛，较为成熟，亦是相对最简单的蛋白表达系统。细菌表达系统中使用最多、最常见的是大肠杆菌表达系统，主要适合表达非糖基化蛋白和（或）高级结构比较简单的蛋白质。大肠杆菌表达系统除了可以用于生产重组蛋白以外，还可以生产一些其他类型的化合物用作药物。用于重组蛋白表达的酵母表达系统包括巴斯德毕赤酵母、汉逊酵母、酿酒酵母、粟酒裂殖酵母、乳酸克鲁维酵母和博伊丁假丝酵母等。目前，药物开发中使用较多的有巴斯德毕赤酵母、汉逊酵母和酿酒酵母等。动物表达体系通常分为哺乳动物细胞表达系统、昆虫细胞表达系统和动物表达系统。哺乳动物细胞表达系统是目前重组蛋白药物研发和生产中使用最多的表达系统。目前可用的哺乳动物细胞表达系统包括中国仓鼠卵巢细胞（CHO）、啮齿类动物细胞系（如NS0、BHK和Sp2/0等）和人细胞系（如HEK293、PER、C6、HT-1080和CAP等）。其中，中国仓鼠卵巢细胞（CHO）是重组蛋白药物生产的主要选择。昆虫细胞表达系统介于细菌表达系统和哺乳动物表达系统之间。动物表达系统是将外源目的基因以一定方式导入动物基因组，构建基因工程动物，通过基因工程动物的某种组织或体液表达目的蛋白。目前应用最普遍的是哺乳动物的乳腺生物反应器，常用于制备乳腺生物反应器的动物主要有小鼠、兔、猪、绵羊、山羊和牛等。叶片表达系统包括两种体系，即生物总量表达系统（Biomass）和叶绿体表达系统。生物总量表达系统常用烟草、生菜等植物叶片来进行表达，通过农杆菌介导将目的基因导入叶片，瞬时表达获得大量重组蛋白。美国的IconGenetics2014年利用烟草叶片生产的实验性新药曾治愈了在利比亚感染埃博拉病毒的两位患者。叶绿体表达系统是通过叶绿体基因组来合成重组蛋白，叶绿体是植物细胞中具有自主遗传信息的重要细胞器，叶绿体表达系统需要利用叶绿体转化技术将目的基因导入细胞叶绿体中，并经过多代纯化和富集，获得稳定工程叶绿体用于表达。植物悬浮细胞表达系统是指将外源基因导入植物细胞中，经诱导愈伤组织后，进行植物细胞悬浮培养，实现植物来源生物医药产品的规模化生产的系统。ELELYSO™注射液作为酶替代疗法用于I型戈谢病的治疗。ELELYSO™是全球首个植物悬浮细胞表达系统制备的人用药物，其表达载体为经基因修饰的胡萝卜植物根系悬浮细胞。植物种子生物反应器是利用禾本科植物的胚乳细胞作为生物反应器，采用组织特异性启动子使得目的基因在胚乳细胞中特异性转录、翻译并大量积累储存。植物种子生物反应器构建的一般详细技术路径为：将介导目的基因表达的胚乳特异性表达盒构建到农杆菌Ti质粒中，将重组质粒转染农杆菌，通过农杆菌感染植物愈伤组织，并在含有选择压力的培养基上进行筛选，利用植物细胞全能型的特性，经过诱导、分化和再生获得完整植株，在植物开花成熟后，筛选胚乳细胞高表达目的蛋白的单株，经过2-3代选育，获得稳定遗传的纯合株系和品系。常用于种子表达系统的植物有水稻、大麦、玉米等。综上，每个系统用于重组蛋白药物制备都有各自的优缺点。因此，需要根据目标重组蛋白药物的特点选择合适的表达系统。生物技术制药行业面临的机遇和挑战（一）生物技术制药行业面临的机遇1、生物技术药物制备技术不断突破随着后基因组时代的到来，蛋白质组学得到了空前的发展，将推动重组蛋白质药物制备技术的不断突破，生物技术药物种类不断丰富，制造成本不断下降，无药可用、药价昂贵的局面将逐步得到改善，更多高质量、可负担的创新药物不断面世，解决亟待满足的临床需求。2、生物技术制药临床需求的持续增加从2010年到2021年，中国65岁以上人口从1．18亿人增长到2．01亿人，人口老龄化问题持续加深，同时，在不健康生活方式、污染等因素的影响下，中国及全球慢性病病人群体不断扩大，临床需求持续增加。3、生物技术制药支付能力不断提升中国居民人均可支配收入不断提升，已从2015年的21，966元增长到2021年的35，128元，未来随着中国经济的持续发展，人均可支配收入有望进一步提高。人均可支配收入增加和医保覆盖范围扩大提高了居民的支付能力，驱动生物技术制药行业发展。4、国家鼓励政策推动生物技术制药行业快速发展2015年《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》鼓励我国创新药快速发展，2017年我国加入国际人用药品注册技术协调会（ICH），2020年修订《药品注册管理办法》，期间实施了临床机构备案、临床试验默示许可、完善沟通机制、接受境外临床研究数据以及全面落实MAH等制度，大力发展创新药将成为医药行业发展的必然趋势。有利的政府政策助推生物技术制药行业持续快速成长。（二）生物技术制药行业面临的挑战目前，我国利用植物表达系统生产的药品从表达、纯化到制剂生产均受到GMP法规的监管，但在相关药用工业用基因工程植物种植审批和监管方面尚需进一步明确。农业农村部2015年出台了对药用工业用基因工程植物（植物表达体系的原料）的生产安全控制国家标准《转基因植物试验安全控制措施（第2部分药用工业用转基因植物）》（农业部2259号公告-14-2015）。但以上政策为国家标准文件，并非法律法规。由于目前尚未有植物基因工程药物大规模商业化，国内尚未有针对药用工业用基因工程植物种植安全监管的相关法规和管理办法，未对药用工业用基因工程植物的行政审批许可进行明确规范，药用工业用基因工程植物的相关监管法律、法规有待进一步完善。我国监管部门目前已经批准了2个水稻胚乳细胞表达体系的药物（均为禾元生物产品）进入临床研究阶段，但国家药审部门对植物表达体系的药物审批和监管经验有待进一步丰富，植物生物反应器药物的相关配套法规有待进一步明确。植物表达系统是新兴的重组蛋白表达系统，研发及生产工艺的开发经验和可参考案例相对于哺乳动物细胞和大肠杆菌表达系统较少。科学家需通过开创性实验逐步对植物表达蛋白体系和技术进行优化，研发出产量更高的重组蛋白表达技术，并通过优化下游提取纯化步骤在简单工艺步骤下获得更高纯度和回收率的目标蛋白。整体来看，植物表达系统的研发及生产工艺开发难度相对较大。生物医药行业基本情况分析以基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程为代表的现代生物技术近20年来发展迅猛，并日益影响和改变着人们的生产和生活方式。所谓生物技术（Biotechnology）是指用活的生物体（或生物体的物质）来改进产品、改良植物和动物，或为特殊用途而培养微生物的技术。生物工程则是生物技术的统称，是指运用生物化学、分子生物学、微生物学、遗传学等原理与生化工程相结合来改造或重新创造设计细胞的遗传物质、培育出新品种，以工业规模利用现有生物体系，以生物化学过程来制造工业产品。简言之，就是将活的生物体、生命体系或生命过程产业化过程。包括基因工程、细胞工程、酶工程、微生物发酵工程、生物电子工程、生物反应器、灭菌技术及新兴的蛋白质工程等，其中，基因工程是现代生物工程的核心。基因工程（或曰遗传工程、基因重组技术）就是将不同生物的基因在体外剪切组合，并和载体（质粒、噬菌体、病毒）DNA连接，然后转入微生物或细胞内，进行克隆，并使转入的基因在细胞/微生物内表达产生所需要的蛋白质。根据技术方法的不同，生物工程还可具体分为：给药方法（DrugDelivery）、基因治疗（GeneTherapy）、基因学（Genetics）、基因工程（FunctionalGenetics）、重组化学（CombinatorialChemistry）、检测技术（Diagnostics）、试剂（Reagents）、单克隆体/多克隆体（Monoclonal/PoliclonalAntibody）、光激活制癌（Light-activated，cancer-therpy）、癌苗（CancerVaccine）、发酵（Fermention）等。目前，人类６０％以上的生物技术成果集中应用于医药工业，用以开发特色新药或对传统医药进行改良，由此引起了医药工业的重大变革，生物技术制药得以迅速发展。生物制药就是把生物工程技术应用到药物制造领域的过程，其中最为主要的是基因工程方法。即利用克隆技术和组织培养技术，对ＤＮＡ进行切割、插入、连接和重组，从而获得生物医药制品。生物药品是以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织为起始材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品质量制成的生物活化制剂，包括菌苗、疫苗、毒素、类毒素、血清、血液制品、免役制剂、细胞因子、抗原、单克隆抗体及基因工程产品（DNA重组产品、体外诊断试剂）等。目前，生物制药产品主要包括三大类：基因工程药物、生物疫苗和生物诊断试剂。其在诊断、预防、控制乃至消灭传染病，保护人类健康延长寿命中发挥着越来越重要的作用。生物技术引入医药产业，使得生物医药业成为最活跃、进展最快的产业之一。目前，人类已研制开发并进入临床应用阶段的生物药品，根据其用途不同可分为三大类，即基因工程药物、生物疫苗和生物诊断试剂。我国生物医药产业发展方向鉴于我国生物医药目前发展的现状和国情，我国必须紧密跟踪国外生物医药开发研制的最新动向，紧密围绕生物技术新兴产业的建立和传统产业的改造来发展我国的生物技术药品，特别是要加强那些我国具有科技优势和资源优势项目的研究，增强技术革新创新和产品创新的能力，逐步形成我国在生物医药领域的优势技术和优势产品。具体来说，今后我国生物医药的发展应围绕以下几个方面重点展开：中草药及其有效生物活性成份的发酵生产。中草药经发酵、酶化后，其有效成分能被充分分离、提取，使其更具有生物活性，并含有大量的活性酶，服用后能被人体组织细胞迅速吸收，达到祛病、健体、双向免疫调节的功能，更好地发挥中草药这一天然药物的药效作用。因此，应用现代生物技术大规模工业化提取中草药的有效生物活性成份，发展具有中国特色的生物技术医药工业净t景广阔。改造抗生素工艺技术。在目前各类药物中，抗生素用量最大，应研究采用基因工程与细胞工程技术和传统生产技术相结合的方法，选育优良菌种，研究并尽快使用大规模生产技术表霉素酰化酶固定技术工艺生产半合成表霉素。加快应用现代生产技术生产高效低毒的广谱抗生素。大力开发疫苗与酶诊断试剂。这方面我国已有一定基础，开发重点是乙肝基因疫苗与单克隆抗体诊断试剂。开发活性蛋白与多肽类药物。这方面的开发重点是干扰素、生活激素与T—PA等。开发靶向药物，以开发肿瘤药物为重点。目前治疗肿瘤药物确实存在一个所谓敌我不分的问题。在杀死癌细胞的同时，也杀死正常细胞。导向治疗就是针对这个问题提出来。所谓导向治疗就是利用抗体寻找靶标，如导弹的导航器，把药物准确引入病灶，而不伤及其他组织和细胞。轻骑海药开发研制的抗肿瘤药物紫杉醇注射液就属于该类药物。它已于1998年7月正式投放市场。发展氨基酸工业和开发甾体激素。应用微生物转化法与酶固定化技术发展氨基酸工业和开发甾体激素，并对现在传统生产工艺进行改造。人源化的单克隆抗体的研究开发。抗体可以对抗各种病原体，亦可作为导向器，但目前的单克隆抗体，多为鼠源抗体，注入人体后会产生抗体（抗抗体）或激发免疫反应。目前国外已研究噬菌体抗体技术，嵌合抗体技术，基因工程抗体技术以解决人源化抗体问题。血液替代品的研究与开发。血液制品是采用大批混合的人体血浆制成的，由于人血难免被各种病原体所污染，如爱滋病病毒及乙肝病毒等，通过输血而使患者感染爱滋病或乙型肝炎的案例时有发生，因此利用基因工程开发血液替代品引人注目。上海海济生物工程日前开发研3制成功的基因工程血清白蛋白，给患者带来福音。人体基因组的研究。人体疾病的发生不外是两方面的原因，一是外界病原体的侵入，二是生理功能的失调。能否抵抗病原体，人体是否具有个稳定的良好的生理状态都与基因调节有关，对人体基因的研究，必将发现新的致病或抗病基因，基因的密码是可以人工建成的，某些基因产物就可以开发为一种药物。人体约有10万个基因，由30亿个核苷酸组成，美国从1991年起准备用15年时间，耗资30亿美元完成人体基因组测序计划。到目前人类已克隆的基因还不到4000个，只占人体基因组的3—4%。对人体基因组的研究将导致许多新药的开发。可以预计，21世纪从人体基因组中寻找开发各种新药物将是一个非常激动人心的壮举。随着我国人口老龄化预计未来中国新发癌症病例数和自身免疫性疾病患病人数将继续增加，叠加近两年新冠疫情带动生物疫苗和血液制品用量增加，未来几年我国生物制药将呈现快速上升态势，预计2025年市场规模达到7784亿元。生物制药行业的发展与生物技术的革新息息相关。20世纪以来，随着人们对遗传、生命进化及生物学的了解逐渐深入，生物技术不断突破，生物制药行业也在快速发展。生物制药，是利用生物技术生产在生物体内存在的天然活性物质。它的有效成分通常是一些具备生物活性的蛋白质、DNA、病毒、细胞或组织等，给药方式是直接进行组织注射。药物的制备非常依赖在生物组织/细胞直接培养，通常不能精确复制。生物药的治疗原理主要是通过刺激机体免疫系统产生免疫物质发挥功效，在人体内产生体液免疫、细胞免疫或细胞介导免疫，从而达到治疗的效果。可以用于治疗肿瘤、艾滋病、心脑血管病、肝炎、自身免疫性疾病、代谢相关疾病等。在全球范围内，由于人口老龄化的加剧，预计2040年全球新发癌症病例数将达到近3000万。全球大约有5%~8%的人口受到自身免疫性疾病的威胁，该病的病例每年增长约为3%～9%，并且致残率与死亡率也在逐年上升。预计未来几年全球生物制药市场规模将保持稳定增长态势，2025年将达到4817亿美元。依据生物制药市场报告给出的统计与预测数据显示，2021年，全球与中国生物制药市场规模达到15346．25亿元（人民币）与4214．08亿元。在2021-2027预测期间内，预计全球生物制药市场将以9．3%的复合年增长率增长，并预测至2027年全球生物制药市场总规模将会达到25731．03亿元。随着全球患者基数的不断增长、新型单抗药物的推出，全球单抗药物市场预计将持续增长。根据弗若斯特沙利文分析报告，受发达国家较好的支付能力、不断扩大的患者基数以及较强的药物可及性的推动，2020年全球单抗市场规模达到1，744亿美元，2016年至2020年的复合增长率为11．7%。未来，随着全球患者基数的不断增长、新型单抗药物的推出，全球单抗市场规模预计将以10．9%的复合年增长率于2025年增至2，921亿美元，并以5．5%的复合年增长率于2030年增至3，817亿美元。随着我国人口老龄化预计未来中国新发癌症病例数和自身免疫性疾病患病人数将继续增加，叠加近两年新冠疫情带动生物疫苗和血液制品用量增加，未来几年我国生物制药将呈现快速上升态势，预计2025年市场规模达到7784亿元。生物技术制药的行业壁垒（一）生物技术制药专利壁垒高生物技术制药行业技术要求高、专利壁垒高，生物技术制药企业均通过全方位多层次的专利保护形成自己的核心竞争力。（二）生物技术制药专业人才技术要求高生物技术制药属于知识密集型产业，新的表达体系的建立需要基因工程、细胞工程、酶工程、蛋白质工程和（或）发酵工程的综合应用，需要整合来自多个学科的专业知识技能，以执行研发战略并实现研发目标。因此，对于较早进入并且已建立稳定人才队伍的企业，相比后来进入者将具备更高的人才壁垒。（三）生物技术制药研发周期长，资金投入大生物技术药物从早期研发到商业化生产是一个漫长的过程，研发周期长且研发投入成本大。对于较早进入生物技术制药行业并已推动部分产品进入后期临床或商业化阶段的企业，相比后来者将具备更高的资金投入壁垒。（四）生物技术制药监管严格生物技术药物一般是大分子蛋白或核酸，其结构复杂，所以监管机构对生物技术药物的批准实施了更加严格的规定，包括要求更高的药学研究数据、更严格的安全性评价、更全面的临床研究数据（诸如免疫原性等化药中不需要的临床研究数据）。国外生物医药的最新发展动向在欧美市场上，针对现有的重组药物进行分子改造的某些第二代基因药物已经上市，如重组新钠素、胞内多肽等；另外，重组细胞因子融合蛋白、人源单克隆抗体、细胞因子、反义核酸以及基因治疗、制备抗原的新手段、新技术、转基因动物模型的应用等也都有了实质性进展。国外生物医药的最新发展动向突出表现在以下几个方面：克隆技术。1997年克隆多莉羊的出现使人类的克隆技术出现划时代的革命。更值得注意的是与克隆技术相关的一项最新进展。1999年4月美国的研究人员将得自成年人骨髓的间充质干细胞在体外成功培养分化为软骨、脂肪和骨骼细胞。采用该技术开发以干细胞为基础的再生药物将具有庞大的市场，可治疗软骨损伤、骨折愈合不良、心脏病、癌症和衰老引起的退化症等疾病。血管发生。用于治疗癌症的血管发生抑制因子引起媒体的高度关注。1998年5月《纽约时报》介绍两种处于临床前开发阶段的抗血管生长因子一angiostatin（制管张素）和endostatin（内皮抑制素）的功效，引起投资者竞相购买EntreMed公司的股票，使该公司的市值在一天内增加4．87亿美元达到6．35亿美元。第三种抗血管生长蛋白称为vasculostatin（血管抑制素），1998年5月发布时只有体外试验数据。1998年3月公布了第一次用生长激素刺激心脏周围的血管生长的临床实验结果，该法可用于防治冠状动脉疾病引起的动脉阻塞。此类血管发生疗法与癌症疗法的作用正好相反，它通过刺激动脉内壁的内皮细胞生长，形成新的血管，以治疗冠状动脉疾病和局部缺血。艾滋病疫苗。艾滋病疫苗的研究重新引起人们的注意。1998年6月VaxGen宣布在美国和泰国进行一种新的艾滋病疫苗Aidsvaxgpl20的Ⅲ期临床。这是一种新的双价疫苗，该公司认为它将比以前的单价疫苗更有效。1999年6月美国国立卫生研究院新成立了一个疫苗研究中心，将研制艾滋病疫苗作为中心任务之一。药物基因组学。药物基因组学利用基因组学和生物信息学研究获得的有关病人和疾病的详细知识，针对某种疾病的特定人群设计开发最有效的药物，以及鉴别该特定人群的诊断方法，使疾病的治疗更有效、更安全。采取这种策略，医药公司可以针对一种疾病的不同亚型，生产同一种药物的一系列变构体，医生可以根据不同的病人选用该种药物的相应变构体。这一技术可根据病人量身定制新药，使功效和适应症十分明确，可以减少临床试验病人数和费用，缩短临床审批周期；药物上市后，由于具有明确、特异的功效和较小的副作用，更容易说服医生使用这类价格较贵的新药。当然药物基因组技术的应用也有不利的一面。大多数药物因针对性加强，使得适应症减少，市场规模也随之缩小；此外，由于与遗传学检查联用而导致的隐私权问题也有待解决。人类基因组计划。人类基因组测序掀起了新一轮竞争高潮。PerkinElmer与J．CraigVenter组成了一个新的基因组公司，计划在3年内完成人类全基因组测序。国立人类基因组研究所则于1998年9月宣布，为庆祝DNA双螺旋结构发现50周年，将于2003年底前完成人基因组全DNA顺序的测定。几乎同时，属于Incyte制药公司的IncyteGenetics宣布将在1年内完成人全基因组图谱并建立含所有基因单核苷酸多态性数据的基因组顺序库。基因治疗（GENE-BASEDTREATMENT）。基因治疗就是将外源基因通过载体导入人体内并在体内（器官、组织、细胞等）表达，从而达到治病目的。自1990年临床首次将腺苷酸脱氨酶（ADA）基因导入患者白细胞，治疗遗传病重度联合免疫缺损病以来，到98年接受基因治疗的病人已达400多例，目前国外临床研究主要集中在遗传病（如度联合免疫缺损病SCID、ADA缺损症等）、心血管疾病、肿瘤、艾滋病、血友病和囊性纤维化（CF）等上，但临床效果表明，目前基因治疗只对ADA疗效显著，作为对糖尿病、血友病和囊性纤维化（CF）的补充治疗有一定疗效。基因治疗掀起了一场临床医学革命，为目前尚无理想治疗的大部分遗传病、重要病毒性传染病（如肝炎、艾滋病等）、恶性肿瘤等开辟了广阔前景，随着后基因组的到来，基因治疗有可能在二十一世纪二十年代以前