溶瘤病毒抗肿瘤药物市场分析

溶瘤病毒抗肿瘤药物市场分析

基因治疗行业产业链分析基因治疗产业链可分为上游，中游和下游。上游是病毒载体的生产厂商。病毒载体的生产步骤包括：目的基因制备，病毒载体构建，重组病毒培养，重组病毒纯化，质量控制等环节，各环节涉及多种设备及试剂耗材。中游是基因治疗的制药企业，包括基因增补，基因编辑两类药企。下游则是各类罕见病/遗传病患者。包括2型先天性黑蒙症（LCA），脊髓性肌肉萎缩症（SMA），β-地中海贫血（TDT），A/B型血友病，遗传性视网膜病变等。基因治疗行业概念基因支持着生命的基本构造和性能。其有两个重要的属性，一个是基因的物质性，另一个重要属性是信息性，信息的属性离不开传递，而一旦传递中途发生变故，误差的基因会导致生物体不能适应环境或者导致自身的毁坏。基因治疗（genetherapy）实际上就是DNA分子中核苷酸种类、数量和顺序的改变，导致遗传信息的改变而致病。由于癌变及遗传性疾病等是因体内某种基因缺乏、缺陷或突变引起的，因此对这种基因进行替代、修复和增补，就能治疗这些疾病，从而控制这些疾病的发生，故称基因治疗。基因治疗是指将正常的或者有治疗作用的外源基因插入到靶细胞中，修复靶细胞中有缺陷的基因，或者替代有缺陷的基因，从而达到治疗疾病目的的生物医学技术。基因治疗定义有广义和狭义之分，狭义的概念是指用具有正常功能的基因置换或增补患者体内有缺陷的基因，从而达到治疗的目的。广义的概念指把某些遗传物质转移到患者体内，使其在患者体内表达，最终达到治疗某种疾病的方法。随着科学家对遗传物质的作用机理的了解，科学家开始考虑如何人为干预遗传和表达的过程，基于基因技术发展，现已可以在分子水平对基因进行改造和修正。常规治疗一般是针对基因异常而导致的各种症状，治标不治本，而基因治疗是针对遗传疾病的根源-异常的基因本身，基因的异常是遗传疾病的本质，将异常的基因修正，或者用正常基因取代有缺陷的基因，那么外在的症状也将迎刃而解。目前，基因治疗根据治疗途径可以分为体外基因治疗和体内基因治疗。具体表现为基因增补和基因编辑。基因增补：利用递送载体，将外源基因导入病变细胞，其表达产物能修饰缺陷细胞的功能或加强原有功能。或是与相应的基因结合，影响原有基因的功能。是目前获批上市和临床在研阶段产品中，最主要的基因疗法技术路径。基因编辑：精确修饰特定目标基因，从而破坏有害基因或修复变异基因，包括ZFNs，TALEN以及2020年获诺贝尔化学奖的CRISPR/Cas9技术。以CRISPR/Cas9技术为例，Cas9蛋白在sgRNA的导向下，通过碱基互补配对，到达不同的靶部位，通过切割靶基因，对目标基因进行定点精确编辑，从而实现对患者原有基因组错误基因的改变与修正。基因编辑系统向临床的转化正处于早期阶段，目前尚无产品上市。基因治疗历史发展历程1962年，Szybalski等人发现Ca2﹢有刺激DNA转入细胞的作用，Ca2＋能使细胞膜磷脂双分子层形成液晶结构，促使细胞外膜与内膜间隙中的部分核酸酶解离开来，离开所在区域，诱导细胞成为感受态细胞，细胞膜出现间隙，DNA可以通过间隙进入细胞，为人工转移遗传物进入细胞迈出第一步。1967年，Nirenberg提出遗传工程用于人类基因治疗，基因治疗的想法诞生。1968年，Burnett等用DEAE协同转移的方法将病毒导入培养细胞，为病毒作为遗产物质的载体做铺垫。1972年，Grahant等对磷酸钙介导的DNA转移过程进行详细的研究，使这一技术得到普遍的接受和应用。1973年，美国科学家和几名医生在德国进行首次基因治疗实验。病人是一对体内缺乏一种稀有酶的姐妹研究人员将一种携带有可使病人本身的酶分泌恢复正常的的病毒-肖普化乳头瘤病毒注入患者体内。实验无疗效也无副作用。1990年，被称为基因治疗之父的WilliamFrenchAnderson医生领衔进行一项长期临床试验，治疗患有腺苷脱氨酶（ADA）缺乏性重度联合免疫缺陷症（ADA-SCID）的儿童。使用逆转录病毒将ADA基因转移到分离的T细胞中，然后将这些基因修饰的T细胞回输至患者体内，以求向ADA-SCID患者中引入健康的ADA基因。令所有人高兴的是，临床试验观察到儿童健康状况的显著改善。表明基因治疗可以用来治疗病人。1991年，中国复旦大学的研究人员进行成纤维残暴基因治疗血友病B项目，此外还开展针对肿瘤和血液病的基因治疗。1999年，基因治疗的进展遭遇滑铁卢，18岁的JesseGelsinger患有鸟氨酸转氨甲酰酶缺陷（OTC），他参与一项由宾夕法尼亚大学开展的临床试验，研究人员用腺病毒将缺失的基因传递到他体内。4天后，Gelsinger死于强烈免疫反应导致的多器官衰竭。首例受试者的死亡给基因治疗发展史蒙上一层阴影，同时也是一个警醒，提醒人们注意风险。FDA随即暂停几项基因治疗临床试验。基因治疗行业基本风险特征（一）基因治疗行业科研投入风险基因治疗药物研发拥有高度的技术依赖性。企业为生产出有效的基因治疗药物，需在设备原料与技术等方面进行巨大投入。然而，由于科研投入的产出具有较高的不确定性，研发结果难以预测，从而带来其生产研发极高的科研投入风险。（二）基因治疗行业产品风险基因治疗药物的技术开发与迭代将进一步提升产能，助推行业发展。然而，基因治疗行业从属于重症医疗，目前仍存在脱靶、治疗不佳以及长期用药安全性风险不确定等问题。若在治疗中出现严重状况，将面临严肃的医患关系，甚至引发社会性舆论打压。（三）基因治疗行业政策性风险鉴于技术自身的不成熟以及研究的不断深入，基因治疗药物研发在各国受到卫生药品当局的高度重视和监管。并且基因治疗产品在临床前申报、临床注册等不同阶段所受约束的条件不同，导致从产品的研发、临床试验、审批到进入市场，程序严格，流程漫长，从而面临较大的政策性风险。（四）基因治疗行业伦理风险基因治疗药物的研发过程中，伦理风险不容忽视，理论上基因治疗既可以将基因转移到体细胞中，也可以转移到生殖细胞中，但生殖细胞基因治疗目前在国际上争议颇多，因此中国在内的许多国家禁止对胚胎的编辑研究，以防止由此带来的伦理风险。基因治疗行业壁垒（一）基因治疗行业技术壁垒以病毒载体技术为核心的基因治疗药物开发与生产，涉及细胞驯化、细胞系构建、细胞培养和载体构建等基础技术和大规模生产工艺，且不同种类基因治疗药物的细胞、载体研发生产过程具有个性化特点，极大增加了对综合技术能力的要求。此外，对药物质量的稳定性与安全性也有十分严格的要求，需要检测方法和质量控制技术等辅助性技术的保障。因此，形成自主的核心技术是从事本行业的必由之路，这不仅需要长期的技术研发投入，还需要通过大量项目实践积累技术诀窍和工艺经验。因此，新进入者要想进入本行业面临较高的技术壁垒。（二）基因治疗行业人才壁垒基因治疗药物的构建、工艺开发和临床研究等环节难度大，制约因素多、控制复杂，需要大量具备良好技术、工艺、临床医学或项目管理等背景经验的复合型人才。近年来，随着基因治疗行业的整体快速发展，对于复合型人才的需求大幅增加，但受限于全球基因治疗药物的产业化开发经验有限且尚不成熟，该等人才在全球范围内均属于稀缺性较高的人力资源。因此，对于行业新进入者而言，短期内建设完善且具有良好竞争力的复合型人才团队将是巨大的行业壁垒。（三）基因治疗行业资金壁垒生物制药行业是技术密集型与资金密集型产业，需要企业做持续不断的资金投入以维持技术竞争力与可持续发展。同时，业务运营所必需的复合型工艺人才属于高度稀缺资源，要求投入充足资金打造团队；研发时间存在不确定性，进一步增加了研发失败的风险，企业需要有承担资金投入损失的能力。基因治疗药物研发机构在品牌培育、市场渠道建设、学术科研以及人才培养等方面都需要持续的资金投入，而新进入者难以在短时间内具备充足的资本实力在各方面进行投入。因此，本行业存在较高的资金壁垒。（四）基因治疗行业政策壁垒药品使用关系到人民的生命健康，国家在制药行业准入以及生产经营等方面制订了相关的法律与法规，以加强对药品行业的监管，且监管力度非常严格。根据我国药品监管政策，新药注册一般需经过临床前研究工作、临床试验申报和审批、临床试验、新药申报和审批、生产批文审批等阶段，且每个阶段工作都需遵守相关的法律、法规和指导原则，任何环节出现问题都可能导致前期的研发投入无法实现回报，最终影响行业经营能力。因此，医药行业严格的监管体系一定程度上构成了进入本行业的政策壁垒。基因治疗行业市场规模全球细胞与基因治疗投融资火热。随着2017年FDA批准Luxturna，Kymriah和Yescarta以来，CGT行业的快速发展吸引着大量资本的流入，据alliancerm披露，全球CGT领域投融资总额从2014年约50亿美元快速增长至2021年的约230亿美金。2016年至2020年，全球CGT市场从0．5亿美元增长到20．8亿美元，复合年增长率为153%。根据Frost&Sullivan数据与预测，2020年全球基因治疗市场规模达20．8亿美元，2016-2020年CAGR为153．3%，预计到2025年全球基因治疗市场规模将达到305．4亿美元，2020-2025年CAGR高达71．2%。2016年至2020年，中国CGT市场从0．02亿美元增长到0．03亿美元，复合年增长率为12%。预测未来中国CGT市场规模仍保持快速增长趋势，于2025年整体市场规模为25．9亿美元，2020到2025年（估计）中国CGT市场复合年增长率为276%。基因治疗行业下游下游是各类罕见病/遗传病患者。包括2型先天性黑蒙症（LCA），脊髓性肌肉萎缩症（SMA），β-地中海贫血（TDT），A/B型血友病，遗传性视网膜病变等。近年来随着覆盖药品研发和生产服务的CDMO模式逐渐兴起，基因治疗领域的CRO/CDMO企业也逐渐兴起，成为协助基因治疗药物研发的中坚力量。基因治疗行业市场情况前述提及基因治疗，基因治疗包括基因增补和基因编辑两大技术路径。目前，基因增补技术相对成熟，已有数款产品获FDA/EMA批准上市，为罕见病患者的治疗提供希望，在研管线也非常丰富，海外不少产品已进入拟上市/上市申请或临床后期阶段。基因编辑，作为定向精准且功能更为强大的技术，目前向临床的转化大多处于早期阶段，尚无产品上市，但多个临床试验正在进行中，且临床效果良好。Gendicine被认为是第一款商品化的基因治疗药物，由深圳市赛百诺公司研发，主要用于治疗头颈部鳞状细胞癌，是全球首个抗肿瘤基因治疗产品。通过携带有野生型p53基因的重组复制缺陷型人5型腺病毒，可通过表达抑癌基因p53，刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫反应，上调多种抗癌基因和下调多种癌基因活性，从而增强抑癌作用，特异地引起肿瘤细胞程序性死亡，从而实现杀伤肿瘤的目的。目前，全球获批的基因治疗产品达到20余种，市场价格高昂，蓝鸟公司的基因疗法Zynteglo（定价210万美元），诺华公司的Zolgensma更是开出高达280万美元的价格，我国已上市的CAR-T产品定价分别是120万（益基利仑赛注射液）与129万人民币（基奥仑赛注射液），但为罕见和遗传性疾病以及无法治愈疾病带来巨大的希望。从2012年至2021年，FDA批准2款产品，EMA批准6款产品（2款是FDA先批准）。FDA批准的2款产品，均基于腺相关病毒AAV载体。2017年批准的Spark公司的Luxturna产品，用于治疗双等位RPE65基因突变导致的2型先天性黑蒙症LCA，以及2019年批准的诺华的Zolgensma产品，用于治疗2岁以下的脊髓性肌肉萎缩症SMA。EMA批准了6款产品。除FDA率先批准的上述两款产品，还有2012批准的uniQure公司的Glybera产品，也是基于AAV载体，是EMA批准的首款基因治疗产品，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症LPLD。目前海外基因增补产品的在研管线丰富。2022年即将有3款拟上市产品，以及6款拟提交上市申请BLA的产品，以及十几款已经进入临床3期的在研管线。纵观