双特异性抗体药物行业市场现状调查及投资策略

双特异性抗体药物行业市场现状调查及投资策略

抗体药物行业发展概况（一）抗体药物基本情况治疗性生物大分子药物按照分子量和复杂程度的不同，可以分为分子量小于5，000的多肽药物（如胰岛素）、介于10，000-70，000的蛋白质药物（如γ-干扰素），以及介于15，000~200，000的抗体药物（如阿达木单抗）。现代抗体药物的基础是具有疾病治疗或预防作用的单克隆抗体或其衍生物。以单抗为基本结构骨架，又可衍生出双／多特异性抗体、抗体偶联物和Fc融合蛋白等大分子药物。近年来从羊驼、骆驼和鲨鱼中发现的单域抗体（纳米抗体），也成为抗体药物研发的热点。（二）抗体药物的优缺点1、抗体药物的优点以单抗分子为代表的现代抗体药物与传统的小分子化学药物相比，具有明显的优越性。①好的抗体药物的专一性和安全性极高，很少产生脱靶毒性，所以它们在临床上的成功率明显高于化学药物。在美国，约有25%~30％的大分子药物在进入临床试验阶段以后，最终被批准；而化学药物的相应成功率只有7%~10%。②抗体药物的半衰期较长，从几天到几十天不等。相较于多数只能在体内存在数小时的小分子药物，抗体药物可大大减少患者的用药频次。③抗体药物受药物专利过期的影响要明显小于小分子药物。这是因为抗体药物无法精确仿制，只能做生物类似药，由于生物类似药的研发难度和研发成本显著高于化学仿制药，这严重地限制了生物类似药的商业回报。④在抗体药物的研发过程中，科学家可以直接对可能致病的靶分子进行定向研发，而不需要对庞大的化合物文库进行海量筛选，分子改造的工作量也远远小于化学药物开发过程中的经典的结构和活性关系研究。2、抗体药物的缺点与小分子化学药物相比，抗体药物也存在不足之处。①抗体药物尚无法有效地进入细胞内部，因此，目前只能针对分泌型和细胞膜表面抗原，而无法有效地调节细胞内激酶和转录因子的活性。②普通抗体药物难以穿越血脑屏障，在中枢神经系统的分布往往只有血浆浓度的1/300甚至更低。③抗体药物本身属于蛋白质抗原，易引起人体抗药物免疫反应，导致药效消失。④这类药在体内的半衰期长，一旦发生毒副作用的话，难以进行补救。⑤抗体药在室温下不如化学药稳定，大多需要冷藏。⑥抗体药多需要皮下或静脉注射给药，不如口服药方便。⑦抗体药物生产设备投资大，单位生产成本明显高于化学药物。创新抗体药物的开发风险和研发投入均明显小于创新小分子化学药物，而一个成功的抗体药物和一个成功的化学药物的平均市场收益基本持平，创新单抗药物的投资收益明显高于创新小分子药物。根据EricDavid等发表的经济模型，在欧美国家进行创新型小分子药物研发的投资收益率仅为7．5%，而创新型大分子药物研发的收益率则为可观的13%。中国抗体药物市场呈现发展趋势抗体药物疗效日益提升、生物技术的不断发展及生物类似药市场的增长乃中国抗体药物市场的三大市场趋势。见效快及副作用更少的抗体药物在治疗包括癌症及自身免疫性疾病等多种疾病方面显示出良好的疗效，在医生及患者中日渐受欢迎。生物技术在药物科学方面的应用对新型抗体药物的发展带来一系列突破。此外，由于作为昂贵品牌抗体药物具成本效益的替代药，因此生物类似药乃前景广阔的市场。抗体是指淋巴细胞在抗原类物质刺激下所产生的免疫球蛋白分子群，而单抗（全称单克隆抗体）则是指利用杂交瘤技术产生的针对单一抗原决定簇的抗体。按照行业分类，单抗行业是生物技术药物行业的一个分支。单抗行业凭借单抗药物显著的疗效取得迅猛发展，目前已跃居医药行业金字塔顶端，成为生物技术药物行业的最大产品类别。与化学药物相比，单抗药物在高特异性、有效性和安全性方面具有明显优势。抗体药物行业发展趋势（一）抗体药物行业生物药市场快速扩大随着人口老龄化的不断加剧，我国癌症、自身免疫性疾病等发病率及患病率逐年提升，患者基数不断增长。同时，随着中国居民经济水平的提高、疾病宣传科普力度的加大、人民健康意识的提高、基层诊疗规范度的提升以及伴随诊断等疾病检测技术的不断普及，我国癌症、自身免疫性疾病等的检出率和诊断率也在不断提升，促进我国生物药市场需求快速增长。中国生物药市场从2015年的1，453亿人民币增长到2020年的3，457亿人民币。受到病人群体扩大、支付能力提升等因素的驱动，未来生物药市场增速将高于同期化学药市场。（二）抗体药物行业新兴市场比重不断增大目前，欧美等成熟市场的患者支付能力整体较高、商业保险制度较为发达，因此即使价格高昂的生物药也已实现较高的病人渗透率。中国等新兴市场通过不断提高医保的患者覆盖率，拓展医保对创新生物药的覆盖范围，从而提升创新生物药对患者的可及性，解决病人迫切的用药需求。在创新生物药可及性不断提升的大背景下，中国等新兴市场庞大的未满足临床需求将得到更快释放，创新生物药产业将加速繁荣，也将在全球生物药市场中占据愈发重要的地位。（三）抗体药物行业创新靶向生物药在临床治疗的渗透率不断提升与传统治疗方法（如化疗、激素和免疫抑制剂等）相比，创新靶向生物药具有潜在更佳的疗效与安全性：（1）基于分子信息学和结构生物学等知识研发的靶向生物药产品可与靶点分子高效、特异性结合，实现对病灶的精准给药，降低全身性毒性，从而拓宽治疗窗口，提升药物的整体疗效和安全性；（2）通过基因工程及蛋白质工程等手段进行结构改良后的生物药也可将潜在免疫原性降至最低，提高人体对药物的免疫耐受性，降低不良反应的发生率；（3）在整体治疗方案中加入靶向生物药产品，有望减少对于免疫抑制剂、激素和化疗药物等存在明显全身性副作用的传统药物的使用剂量，进而提高整体治疗方案的安全性，提高患者的生活质量。因此，创新靶向生物药在临床治疗方案中的渗透率有望持续提升，拥有巨大的市场潜力。（四）抗体药物行业中小型创新生物药企不断崛起尽管当前大型药企在全球医药市场中仍然占据主导地位，但未来他们将面临来自中小型创新药企的巨大挑战。创新型的中小型药企通常在某一个细分治疗领域拥有强大的研发能力及更灵活的研发模式，他们从药企内部研发为主拓展至外部研发、合作研发、专利授权及研发外包等多种组合形式，多元化的研发模式实现了研发资源的共享，提高了研发效率，潜在提高专注在该细分领域研发出重磅药品的机率。（五）抗体药物行业规范化和鼓励创新的市场环境由于发展中国家医药行业起步较晚，法规监管相对缺乏，临床前、临床研究和药物生产等领域法规监管相对滞后，造成药企存在不合规运营的事件层出不穷。随着监管机构审查审批日益严格和常态化的飞行检查，中国生物药市场将向规范化过渡。同时，生物创新药通过新靶点或新作用机制可以更有效地治疗疾病，满足不断增长的临床需求。由于市场竞争的激烈、国家政策的扶持、对健康与新药创新研发投入的增加、经济持续快速发展等影响因素，大力发展创新药将成为生物医药行业发展的必然趋势。生物类似药是前景广阔的市场抗体药物疗效日益提升、生物技术的不断发展及生物类似药市场的增长乃中国抗体药物市场的三大市场趋势。见效快及副作用更少的抗体药物在治疗包括癌症及自身免疫性疾病等多种疾病方面显示出良好的疗效，在医生及患者中日渐受欢迎。生物技术在药物科学方面的应用对新型抗体药物的发展带来一系列突破。此外，由于作为昂贵品牌抗体药物具成本效益的替代药，因此生物类似药是前景广阔的市场。抗体药物包括单克隆抗体（亦称为裸单克隆抗体）、双特异性抗体及抗体药物偶联物（ADC，亦称为偶联的单克隆抗体）。抗体药物为最大的治疗用生物制剂类别，通常在癌症治疗中显示出较化疗及放疗等传统疗法更明显的疗效及更低毒性。抗体直击肿瘤特异性抗原，靶标专一性高，降低了脱靶毒性及副作用，并且在患者及医生中已得到更多的认同。近年来，两种或两种以上单克隆抗体的联合疗法及基于单克隆抗体的疗法与小分子靶向药物和化疗及ADC组合的疗法日益普及。此外，双特异性抗体药物的研发亦日渐受欢迎。受益于单克隆抗体的高专一性并有选择地将有效细胞毒性化合物携带入表达抗原的肿瘤细胞，ADC亦持续发展。双特异性抗体药物行业整体情况（一）双特异性抗体药物双特异性抗体是一种可以与相同或不同抗原上的不同表位结合的抗体结构，其可以桥接治疗剂（如T细胞、药物）及靶标（如肿瘤）或调节两种不同的病原体，以达到不同的治疗目的。双特异性抗体在自然界并不存在，需要通过重组DNA技术或细胞融合技术人工制备。与单克隆抗体相比，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强，可较准确靶向细胞并降低脱靶毒性，但双抗药物开发复杂性和技术壁垒更高，对于技术平台和靶点选择的适配性要求也更高。（二）双特异性抗体药物的优缺点1、双抗药物的优点与单克隆抗体相比，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强。双抗的主要优势包括：①两个抗原结合位点可以结合肿瘤细胞和免疫细胞，重新定向免疫细胞，将免疫细胞至肿瘤细胞周围，增强对肿瘤的杀伤力；②可以同时阻断两种不同的信号通路从而增强细胞杀伤毒性；③与两种不同的细胞表面抗原结合后，相对而言可能潜在增加结合特异性，降低脱靶等引起的副作用。与单克隆抗体相比，双抗药物在组织渗透率、杀伤肿瘤细胞效率、脱靶率和临床适应症等指标方面具有较强的竞争力，临床应用优势显著。特别在使用剂量方面，由于其治疗效果可以达到普通抗体的100-1，000倍，使用剂量最低可降为原来的1/2，000，显著降低药物治疗成本，提高了市场空间。2、双抗药物的缺点与单克隆抗体药物相比，双抗药物也存在不足之处，主要表现在：①存在重链、轻链错配现象，制备工艺难度高；②双抗并非天然结构，存在使用过程中产生抗药物抗体的可能。（三）全球双特异性抗体药物市场全球双特异性抗体药物市场受到生物技术发展的限制，其发展处于初步阶段。2015年，全球双特异性抗体药物市场规模仅为1亿美元，占全球生物药规模的0．05%。但随着生物技术的不断发展，针对双特异性抗体药物的研发热度提升显著，2020年，全球双特异性抗体药物市场规模提升至27亿美元，5年复合增长率高达93．32%。伴随着抗体工程和抗体生物学领域的里程碑进展，促使双特异性抗体技术不断创新和突破，同时，单克隆抗体药物的快速发展和巨大成功，为双特异性抗体药物的发展奠定坚实的基础。预计全球双特异性抗体药物市场规模将保持高位增长，以46．79%的复合增长率于2025年增长至184亿美元。（四）中国双特异性抗体药物市场中国双特异性抗体药物研发起步较晚，市场规模小。2016年以来，双特异性抗体等创新药物研发进展迅速。由于双特异性抗体技术壁垒较高，国内企业主要采用合作引进+自主研发的形式开发双特异性抗体，自2018年以来，中国双特异性抗体领域的投资和合作开发显著活跃，加快双特异性抗体药物的商业化进程。尽管目前双特异性抗体药物在中国市场尚未取得明显的市场销售份额，但其发展潜力巨大。鉴于双克隆抗体是在单克隆抗体基础上发展催生的，单克隆抗体作为高端生物药品迅速崛起且市场表现良好，为双特异性抗体的商业化做出优秀示范，同时生物技术的发展推动生物药企积极布局双特异性抗体相关项目，特别是在政策法规的积极推动下，中国双特异性抗体药物的发展将进一步促进。预计到2025年，中国双克隆抗体药物市场规模将快速增长至121亿元，2021年至2025年的复合增长率达160．95%。全球抗体药物行业现状抗体又称免疫球蛋白，是由B淋巴细胞接受刺激后产生的糖蛋白，结构呈Y字型，具有特异性结合抗原的功能，在人体抵御外界感染性病原体中发挥重要作用。从全球角度看，全球治疗性抗体行业市场规模持续增长，2021年全球治疗性抗体市场规模超过2000亿美元，达到2054亿美元，同比增长15．98%。抗体药物行业分析国内抗体药物起步较晚，但我国肿瘤的发病和死亡率在逐年上升，因此国内对抗体药物的需求巨大。国内抗体药物的市场飞速发展，2014年抗体药物市场规模及108亿元，2019年增至375亿元。抗体药物广泛应用于不同治疗领域，包括肿瘤、自身免疫性疾病、神经病学及骨质疏松症，预计2020年市场规模达548亿元，2022年扩大至890亿元。自主研发能力是现代制药企业最重要的竞争力之一。药物研发对企业技术要求非常高，而且需要长时间的经验积累。临床研究的海外布局意味着国内单抗药研发水平已有大幅提高。目前CFDA已开放海外数据临床申请通道，在海外获批的企业未来有望出口转内销，并缩减审批程序。我国抗体药物行业面临很好的时机，包括国家政策支持、药监局改革，还有市场巨大的潜力。生物药对于中国病人的渗透率、使用率都在提高。过去5年，我国生物药增长率远远高于小分子药，但跟全球相比，还有很大差距。目前全球抗体销售过一千亿美元，而中国销售额大概18亿美元，只有国际市场的百分之二的水平。有很多原因，比如，抗体药物昂贵，医疗商业保险体系跟不上，无论是病人使用还是医生开处方都会有考量。国内有22个抗体药物上市，其中12个都是进口的，销售额占了国内抗体市场的80%以上。抗体药市场仍由肿瘤、自身免疫两大领域主导。随着人们对疾病了解的不断加深、抗体技术的不断进化，抗体药在心血管、神经系统疾病、痛风、感染和神经系统疾病等并非传统的抗体药适应症领域也慢慢渗透。这是抗体药发展的新方向。从靶点来看，人类基因都已测序，大概有2．5万~3万个基因，编码5000~7000个蛋白质抗体药物可能成为药物靶点。现在上市销售的所有药物加起来也就几百个靶点，即仅十分之一的靶点有药可用。而已获批的抗体药物靶点仅26个，目前这些靶点都集中在细胞表面蛋白以及可溶性因子，这是小分子药物的专长，对细胞内靶点还没有用抗体治疗，因此还有很大发展空间。仿制药迎来发展机遇抗体药物具有靶向性强、疗效好、副作用小等优良特性，是生物医药行业中的重要子行业，市场占有率持续攀升。我国药监局已批准进入国内市场的抗体药物共有31个，其中，国产抗体药物为10个（6个为自主研发，4个为生物类似药），进口抗体药物为21个。我国抗体药物市场中，进口药物占据主导地位。在全球抗体药物市场中，用于抗肿瘤领域的药物占比为46%，用于自身免疫领域的药物占比为31%，两者合计占比达到77%，是抗体药物的主要产品类型。在我国市场中，抗肿瘤领域的抗体药物占比达到73%，自身免疫领域的药物占比为14%。与国际市场相比，我国用于自身免疫领域的抗体药物市场发展不足，还有较大提升空间。2011-