药剂学-制剂新技术知识点及练习题

药剂学—制剂技术学问点及练习题一、缓释、控释制剂缓释：缓慢非恒速控释：缓慢恒速或接近恒速硝苯地平给药次数〔日〕血药浓度用药总量副作用一般片4～6波动大40～60mg面红、心悸、头晕等缓释片2较平稳20mg轻控释片1平稳20～30mg轻缓释、控释制剂的特点①削减给药次数，避开夜间给药，增加患者用药的顺应性②血药浓度平稳，避开峰谷现象，避开某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用③增加药物治疗的稳定性④削减用药总剂量，小剂量大药效不适合制备缓、控释制剂的药物〔制剂设计——药物选择〕①剂量很大：>1.0g③药效剧烈

1h>24h④溶解度小、吸取无规章或吸取差⑤不能在小肠下端有效吸取⑥有特定吸取部位〔一〕缓控释制剂的释药原理溶出原理再回首——Noyes-Whitney影响药物溶出速率的因素改善药物溶出速度的措施：①↑药物的溶出面积：粉碎减小粒径②↑溶解速度常数：加强搅拌，以削减药物集中边界层厚度或提高药物的集中系数③↑药物的溶解度：提高温度，转变晶型，制成固体分散物k＝D/Vh依据Noyes-whitney方程式，通过减小药物的溶解度，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，到达延长药效的目的。集中原理骨架集中方法：溶蚀与集中、溶出结合亲水凝胶骨架片释药过程：①骨架片遇消化液外表润湿、吸水后膨胀形成凝胶层；②外表药物向消化液中集中；③凝胶层连续水化骨架溶胀，凝胶层增厚延缓药物释放；④骨架同时溶蚀，水分连续向片芯渗透，骨架完全溶蚀，药物全部释放。对水溶性药物主要以药物的集中和凝胶层的不断溶蚀为主，对难溶性药物则以骨架溶蚀为主。渗透压原理单室渗透泵片：片芯：水溶性药物、水溶性聚合物〔包括渗透活性物质〕等包衣膜：由水不溶性聚合物，如CA、ECEVA半透膜；释药小孔：是用激光或其他方法在包衣膜上开的一个或一个以上的小孔。由于渗透活性物质的存在，片芯内药物溶解形成饱和溶液，渗透压 4053～5066kPa〔体液渗透压760kPa〕。由于渗透压的差异，药物由释药小孔持续流出，流出的药物量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯内的药物溶解殆尽为止。多室渗透泵——难溶性药物双层渗透泵片：片芯为双层，一层含有药物及可溶解性辅料，另一层为遇水可膨胀的促渗透聚合物。释药过程中由聚合物层膨胀产生推动力，将药物混悬液推出释药孔。双室渗透泵片：是在由刚性半透膜所构成的限室内，由一层不透性的具有弹性或可移动的隔膜将其分成两室：一室为药室，另一室为渗透室。使用时，渗透室中的高渗性物质吸入水分后产生高渗透压，迫使因此，其释药速率有其独特的规律。离子交换作用通过树脂进展交换进展。常用的树脂由水不溶性交联聚合物组成，聚合物链的重复单元上含有成盐基树脂＋-药物-＋X-＝树脂＋-X-＋药物--缓控释原理溶出集中缓控释原理溶出集中溶蚀与溶出、集中相结合渗透压原理离子交换方法减小溶解度/小增加黏度减小集中速度、包衣、微囊、不溶性骨架片、植入剂、乳剂生物溶蚀型骨架〔水溶性/脂肪性骨架材料〕渗透压为动力，零级释放：渗透泵片药树脂〔二〕缓控释制剂载体材料1〕阻滞剂：脂肪类、蜡类〔疏水性强〕骨架材料①亲水凝胶：自然胶〔藻琼〕、纤维素衍生物〔CMC-Na、MC、HPMC、HEC〕、非纤维素多糖类〔甲壳素、卡波姆〕、高分子聚合物〔PVP、PVA〕——形成凝胶屏障②生物溶蚀：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单甘油酯③不溶性：EC、无毒聚氯乙烯、硅橡胶包衣材料不溶性：醋酸纤维素〔CA〕、EC肠溶性〔CAP〕〔HPMCP〕〔HPMCAS〕、丙烯酸树脂〔EudragitL/R〕增稠剂延长口服液体制剂疗效——明胶、聚维酮〔PVP〕、羧甲基纤维素〔CMC〕、聚乙烯醇〔PVA〕总结：缓控释制剂的常用辅料——药物释放阻滞剂类型 特点亲水：CMC-Na、MC、HPMC、PVP、卡波姆、海藻酸盐、壳聚糖——遇水膨胀形成凝胶屏障骨架型包衣膜型〔膜型〕增稠剂

不溶：聚甲基丙烯酸酯〔EudragitRS，EudragitRL〕、EC、聚乙烯、硅橡胶生物溶蚀：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单甘油酯不溶：EC肠溶：丙烯酸树脂LR〔CAP〕、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯〔HPMCAS〕、羟丙甲纤维素酞酸酯〔HPMCP〕明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐举例卡托普利亲水凝胶骨架片〔25mg/片〕HPMC？亲水凝胶骨架材料乳糖？稀释剂硬脂酸镁？润滑剂硝苯地平渗透泵片药物层：硝苯地平、氯化钾、聚环氧乙烷、HPMC、硬脂酸镁助推层：聚环氧乙烷、氯化钠、硬脂酸镁包衣液〔半透膜材料〕：醋酸纤维素、PEG4000、三氯甲烷、甲醇黏合剂？HPMC润滑剂？硬脂酸镁渗透压活性物质〔渗透压促进剂〕？氯化钾、氯化钠助推剂〔促渗透聚合物、助渗剂，吸水膨胀〕？聚环氧乙烷致孔剂？PEG4000溶剂？三氯甲烷、甲醇〔三〕缓控释制剂的设计1.考虑因素①药物理化性质：溶解度〔＞1.0mg/ml〕、稳定性、油水安排系数、分子量〔500-700〕②药动学性质：吸取、t〔2～8〕、药物代谢1／2药理学性质：药物剂量〔单次0.5-1.0g〕、治疗指数〔Dl＜TI——零级释药〕④与生理学性质相关的因素：昼夜节律、药物的运行状态、食物的影响2.缓控释制剂给药时间的设计①12h1吸取部位主要在小肠、t短，治疗指数小的药物1／2②24h1小肠、大肠都有吸取、t长，治疗指数大的药物1／2〔四〕缓控释制剂的体内外评价1.体外释放度试验取样点的设计缓释制剂体外释放度试验从释放曲线图中至少选出3个取样时间点0.5～2考察药物是否有突释其次点：中间——确定释药特性第三点：最终——考察释药是否根本完全控释制剂——22.BA&BE①生物利用度：药物吸取进入人体血液循环的速度和程度缓控释制剂：80%～120%其吸取速度和程度没有明显差异。单次给药〔双周期穿插〕：空腹状态下服用缓控释受试制剂与参比制剂的吸取速度和吸取程度的生物等效性，并确认受试制剂的缓控释药物动力学特征。屡次给药：比较受试制剂与参比制剂屡次连续用药达稳态时，药物的吸取程度、稳态血浓度和波动情况。3.体内外相关性评价①点对点相关：体外释放与体内吸取两条曲线上对应的各个时间点分别相关②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于能产生似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度一时间曲线；③将一个释放时间点〔t、t〕与一个药代动力学参数〔AUC、C或T〕之间单点相关，但它50% 100% max max只说明局部相关。二、迟释制剂在规定释放介质中不马上释放药物1.口服定时释药系统〔择时释药系统〕渗透泵定时释药系统、包衣脉冲系统、柱塞型定时释药胶囊2.口服定位释药系统胃定位，小肠定位、结肠定位3.结肠定位释药系统〔OCDDS〕的优点①提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠局部病变；②避开首过效应；③有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸取，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等；④固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达20～30小时。随堂练习A1：以下不属于缓、控释制剂的是A.胃内滞留片B.植入剂C.分散片D.骨架片E.渗透泵片『正确答案』CA1型题：以下药物适宜制成缓控释制剂的是A1h24hB0.1gC.药效很猛烈D.溶解度小E.只能在小肠有效吸取的药物『正确答案』EB巴西棕榈蜡乙基纤维素〔EC〕羟丙甲基纤维素〔HPMC〕D.硅橡胶E.聚乙二醇缓〔控〕释制剂常用的溶蚀性骨架材料是缓〔控〕释制剂常用的亲水凝胶骨架材料是缓〔控〕释制剂常用的包衣材料是『正确答案』A、C、B三、固体分散体1.特点①载体包蔽：延缓药物的水解和氧化，掩盖药物的不良气味和刺激性②液态药物固体化：水溶性载体+难溶性药物：加快溶出，提高生物利用度③难溶型载体：缓释④肠溶性载体：缓释、控释⑤药物高度分散：不稳定，久贮易老化关于老化药物以分子、无定形态或微晶等形态存在。从热力学角度来看，这些体系处于不稳定状态，有转化为稳定结晶态的趋势。长期贮存后会消灭硬度增加、晶体析出或结晶粗化，从而导致药物溶出速率下降、生物利用度降低。类型低共熔混合物固态溶液共沉淀物/玻璃态固熔体药物分散状态微晶分子类型低共熔混合物固态溶液共沉淀物/玻璃态固熔体药物分散状态微晶分子非结晶性无定形物举例双炔失碳酯〔AD〕+PEG6000〔50：50〕水杨酸+PEG6000双炔失碳酯〔AD〕+PVP〔1：8〕载体材料具体品种载体材料具体品种应用水溶性高分子聚合物〔PEG、PVP〕、外表活性剂：泊洛沙姆、有机酸、糖类〔山梨醇、蔗糖〕、纤维素衍生物：HPC、HPMCEC聚丙烯酸树脂脂质类：蜂蜡、棕榈酸甘油酯、蓖麻油速释水不溶性性缓控释CAP〔HPMCP〕〔CMEC〕〔Ⅱ、肠溶性 肠溶Ⅲ〕固体分散体制备方法①熔融法②溶剂法③溶剂-熔融法④溶剂-喷雾〔冷冻〕枯燥法⑤研磨法⑥双螺旋挤压法固体分散体的释药原理速释原理药物的高度分散状态：药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，载体材料可阻挡已分散的药物再聚拢粗化，有利于药物溶出一般溶出速率的快慢为：分子状态>无定形>微晶载体材料对药物溶出的促进作用：载体材料可提高药物的可润湿性；保证药物的高度分散性；对药物有抑晶作用缓释原理药物承受疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均具有缓释作用。其缓释原理是载体材料形成网状骨架构造，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必需首先通过载体材料的网状骨架集中，故释放缓慢。肠溶性载体材料也具有肯定的缓释作用，同时由于药物在载体材料中的高度分散性，可大大提高生物利用度。四、包合物一种分子包嵌在另一种分子的空穴构造中1.包合材料①环糊精：β-CD②环糊精衍生物<<水溶性→难溶性药物甲基/羟丙基/葡萄糖〔注射用〕-β-CD<<疏水性〔乙基-β-CD〕→水溶性药物→缓释2.包合物特点①溶解度增大，提高药物的生物利用度②液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发③稳定性提高④掩盖药物的不良气味或味道⑤调整释放速率⑥降低药物的刺激性与毒副作用3.包合物制备方法①饱和水溶液法②研磨法③冷冻枯燥法④喷雾枯燥法⑤超声法随堂练习A1以下不属于β﹣CDA.增大药物的溶解度B.提高药物的稳定性C.使液态药物粉末化D.使药物具靶向性E.提高药物的生物利用度『正确答案』D〔固体分散体〕BA.α﹣环糊精B.β﹣环糊精C.γ﹣环糊精D.甲基﹣β﹣环糊精E.乙基﹣β﹣环糊精1.最常用的环糊精是2.疏水性环糊精衍生物是『正确答案』B、E五、聚合物胶束、纳米乳与亚微乳——均可作为药物的载体，处于试验争论阶段。1.聚合物胶束：亲水段+疏水端包载生物技术药物：多肽、蛋白质、酶、基因2.纳米乳与亚微乳：乳化剂、助乳化剂〔形成更小的乳滴〕环孢素浓乳〔纳米乳〕、静注用脂肪亚微乳六、纳米粒与亚微粒纳米粒：骨架实体型纳米球、膜壳药库型纳米囊亚微粒：亚微囊、亚微球——高分子物质组成，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在外表上，隐蔽药物的理化特性，体内过程依靠于载体的理化特性——靶向、抗癌七、靶向制剂1.概念载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内构造的给药系统。设计目的：通过选择性传递药物至靶区〔即药理受体〕，以最小剂量最大限度的提高疗效，降低毒副作用。靶向制剂分类脂质体◆组成：类脂质双分子层——人工生物膜◆膜材：两亲性磷脂+胆固醇〔调整膜流淌性〕◆药物包封于内形成微小囊泡微囊化目的①掩盖药物的不良气味及口味；②提高药物的稳定性；③防止药物在胃内失活或削减对胃的刺激；④使液态药物固态化便于应用与储存；⑤削减复方药物的配伍变化；⑥可制备缓释或控释制剂；⑦使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用；⑧可将活细胞或生物活性物质包囊。总结：制剂技术特点比照共同点 重要考点①提高稳定性 ①水溶载体速溶，难溶载体缓释，肠溶载体控释固体分散技术

②掩盖不良气味 ②简洁老化包合技术微囊

③削减刺激性④液体药物固体化/粉末化⑤调整释药速度⑥增加溶解度，提高生物利用度

β-CD①缓释或控释〔靶向〕②削减配伍禁忌微囊化常用包囊材料微囊的制备单分散法囊材：明胶复分散法囊材：明胶+阿拉伯胶随堂练习A1：关于微囊技术的说法错误的选项是A.将对光、湿度和氧不稳定的药物制成微囊，可防止药物降解B.利用缓释材料将药物微囊化后，可延缓药物释放油类药物或挥发性药物可以制成微囊聚酰胺、硅橡胶是可生物降解的高分子囊材将不同药物分别包囊后，可削减药物之间的配伍变化『正确答案』DA1A.长循环脂质体B.免疫纳米球C.免疫微球D.修饰微球E.微囊『正确答案』EBA.微球 B.免疫脂质体C.磷脂和胆固醇 D.纳米粒E.单室脂质体为提高脂质体的靶向性而加以修饰的脂质体脂质体的膜体用适宜高分子材料制成的含药球状实体『正确答案』B、C、A八、透皮给药制剂透〔经〕皮传递系统、透皮治疗制剂〔TDDS、TTS〕1.TDDS①避开肝脏首过效应及胃肠灭活；②维持恒定的最正确血药浓度或生理效应，削减胃肠给药的副作用；③延长有效作用时间，削减用药次数；④通过转变给药面积调整给药剂量，削减个体间差异，且患者可以自主用药，也可以随时停顿用药。透皮给药制剂的分类①软膏剂、硬膏剂、涂剂、气雾剂、贴剂②膜控释型、黏胶分散型、骨架集中型、微贮库型透皮给药制剂常用的吸取促进剂①外表活性剂：阴阳两非②有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯，二甲基亚砜、二甲基甲酰胺③氮酮〔azone