氨基糖苷类及多黏菌素类药理学

氨基糖苷类及多黏菌素类药理学第1页，共41页，2023年，2月20日，星期五第一节氨基糖苷类抗生素第2页，共41页，2023年，2月20日，星期五1.天然来源来自链霉菌：链霉素(streptomycin)卡那霉素(kanamycin)来自小单孢菌：庆大霉素(gentamicin)2.人工半合成

阿米卡星(amikacin)奈替米星(netilmicin)药物分类第3页，共41页，2023年，2月20日，星期五（一）抗菌作用和机制

1.抗菌谱（antibacterialspectrum）对需氧G－杆菌（包括铜绿假单胞菌），甲氧西林敏感葡萄球菌敏感；对沙雷菌属，嗜血杆菌属，痢疾杆菌，沙门杆菌、结核分枝杆菌有良好的作用；对淋球菌，脑膜炎球菌等G－球菌，肠球菌，厌氧菌，链球菌不敏感；一、氨基糖苷类抗生素的共性第4页，共41页，2023年，2月20日，星期五（一）抗菌作用和机制2.抗菌作用特点静止期杀菌药杀菌速率和杀菌时程具有浓度依赖性具有长时间的抗生素后效应（PAE）具有初次接触效应（firstexposureeffect，FEE）碱性环境中抗菌活性增强一、氨基糖苷类抗生素的共性抗生素后效应（postantibioticeffect,PAE)：细菌与一定浓度的抗生素接触后，当抗生素浓度下降至低于MIC或消失时，其对细菌生长仍有持续性抑制效应。第5页，共41页，2023年，2月20日，星期五（一）抗菌作用和机制3.作用机制（mechanismofaction）通过离子吸附作用附着于细菌表面造成胞膜缺损，通透性增加，胞内重要物质外漏细菌死亡；抑制细菌核糖体循环中的多个环节抑制蛋白质的合成杀菌；刺激菌体产生致死量的羟自由基，诱发细菌死亡的级联反应细菌死亡；一、氨基糖苷类抗生素的共性第6页，共41页，2023年，2月20日，星期五第7页，共41页，2023年，2月20日，星期五抑制蛋白质合成环节1）抑制30S和70S始动复合物形成抑制蛋白质合成始动阶段2）与30S亚基上的靶蛋白结合，错译密码，诱导错误匹配合成异常、无功能的蛋白质3）阻止终止密码子与核蛋白体结合已合成肽链不能释放4）阻止70S核糖体解离核糖体耗竭一、氨基糖苷类抗生素的共性第8页，共41页，2023年，2月20日，星期五（二）耐药性（bacterialresistance）产生钝化酶

乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶细胞膜通透性改变或细胞内转运功能的异常修饰抗生素靶位蛋白一、氨基糖苷类抗生素的共性第9页，共41页，2023年，2月20日，星期五（三）体内过程（ADMEprocess）吸收：极性大，口服难吸收，多采用肌内注射给药分布：血浆蛋白结合率低（链霉素除外），主要分布于细胞外液，胞内浓度较低，不能透过血脑屏障，在肾皮质，内耳内、外淋巴液有高浓度蓄积消除：原形经肾排泄，尿中浓度很高，肾功能不全时应注意调整剂量及给药间隔一、氨基糖苷类抗生素的共性第10页，共41页，2023年，2月20日，星期五（四）临床应用（therapeuticuses）敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染严重感染需与β-内酰胺类和氟喹诺酮类联合用药治疗革兰阳性菌感染结核杆菌和非典型分枝杆菌感染一、氨基糖苷类抗生素的共性第11页，共41页，2023年，2月20日，星期五（五）不良反应（adversereaction）耳毒性

前庭功能损害：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤

新霉素（少用）＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星

耳蜗听神经损害：耳鸣，听力减退，永久性耳聋

新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞链霉素

机制：在内耳蓄积，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞能量产生及利用，引起细胞膜Na+-K+·ATP酶功能障碍。一、氨基糖苷类抗生素的共性第12页，共41页，2023年，2月20日，星期五（五）不良反应（adversereaction）肾毒性：新霉素>卡那霉素>庆大霉素>妥布霉素>阿米卡星>奈替米星>链霉素表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症和肾功能减退机制：药物经肾脏排泄，并在肾皮质内蓄积，损害近曲小管上皮细胞

防治：避免合用增加肾毒性药物（头孢菌素类、万古霉素、多黏菌素、两性霉素B等）一、氨基糖苷类抗生素的共性第13页，共41页，2023年，2月20日，星期五（五）不良反应（adversereaction）神经肌肉阻滞作用：新霉素>链霉素>阿米卡星或卡那霉素>庆大霉素>妥布霉素表现：心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪，呼吸衰竭，与剂量及给药途径有关机制：阻滞Ca2+引发的ACh释放，阻断神经肌肉接头处传递防治：葡萄糖酸钙、新斯的明对抗一、氨基糖苷类抗生素的共性第14页，共41页，2023年，2月20日，星期五（五）不良反应（adversereaction）变态反应

偶见过敏性休克，尤其是链霉素其他反应

周围神经炎，肝功能损害，造血系统损害一、氨基糖苷类抗生素的共性第15页，共41页，2023年，2月20日，星期五二、常用的氨基糖苷类抗生素

链霉素（streptomycin）

抗菌谱广，对结核分枝杆菌，多数G-菌敏感临床应用合用四环素——鼠疫（首选），布氏杆菌病兔热病合用异烟肼、利福平——结核病合用青霉素——感染性心内膜炎合用氨苄西林——预防呼吸道、胃肠道及泌尿系统术后敏感菌感染不良反应：耳毒性、肾毒性、过敏性休克——皮试第16页，共41页，2023年，2月20日，星期五

庆大霉素（gentamicin）

氨基糖苷类中治疗G－杆菌感染首选药临床应用合用β-内酰胺类——严重G－杆菌感染/病因未明的G－杆菌混合感染，肠球菌、G－杆菌或铜绿假单胞菌所致心内膜炎;合用羧苄西林——铜绿假单胞菌感染；口服用于肠道感染或肠道术前准备；眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染；不良反应：前庭功能损害>听神经损害>肾毒性>神经肌肉阻滞二、常用的氨基糖苷类抗生素第17页，共41页，2023年，2月20日，星期五

妥布霉素（tobramycin）抗菌作用略强于庆大霉素，抗铜绿假单胞菌作用较庆大霉素强2~5倍，且对庆大霉素耐药菌有效；用于各种严重G-杆菌感染，一般不作为首选药，对铜绿假单胞菌感染或需较长时间用药者，宜用妥布霉素。二、常用的氨基糖苷类抗生素第18页，共41页，2023年，2月20日，星期五阿米卡星（amikacin,丁胺卡那霉素）抗菌谱最广的氨基苷类抗生素，对G－杆菌和产生的钝化酶稳定对其他氨基糖苷类耐药G－菌（包括铜绿假单胞菌）所致的感染有效与羧苄西林或头孢噻吩合用治疗中性粒细胞减少或其他免疫缺陷者感染主要不良反应为耳毒性和肾毒性二、常用的氨基糖苷类抗生素第19页，共41页，2023年，2月20日，星期五二、常用的氨基糖苷类抗生素奈替米星（netilmicin）对多种氨基苷类钝化酶稳定，对常用氨基苷类耐药G－菌及MRSA抗菌活性较好用于敏感菌所致严重感染不用于非复杂性、初发的、其他安全有效口服抗菌药物能有效控制的尿路感染耳毒性和肾毒性较低，但仍应注意第20页，共41页，2023年，2月20日，星期五第二节多黏菌素类代表药物：多黏菌素B（polymyxinB）多黏菌素E（polymyxinE）第21页，共41页，2023年，2月20日，星期五一、抗菌作用与作用机制1.抗菌作用：窄谱、慢效杀菌抗生素高度敏感菌：G-杆菌（肠杆菌属，大肠埃希菌，克雷伯菌属，铜绿假单胞菌）不敏感菌：G+菌，G-球菌，变形杆菌、脆弱杆菌及沙雷菌属2.作用机制作用于细菌细胞膜，改变膜通透性，使胞内重要物质外漏，并影响核糖体功能第二节多黏菌素类抗生素第22页，共41页，2023年，2月20日，星期五二、临床应用1.铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌败血症、泌尿道感染和烧伤后皮肤铜绿假单胞菌感染2.耐药G-杆菌感染菌血症、心内膜炎、肺炎、烧伤后感染等3.口服用于肠道术前消毒、大肠杆菌性肠炎及耐药细菌性痢疾4.局部用于敏感菌引起的眼、耳、皮肤黏膜感染第二节多黏菌素类抗生素第23页，共41页，2023年，2月20日，星期五三、不良反应

不良反应发生率高1.肾毒性——发生率高，同服其他肾毒性药物可加重肾脏损2.神经毒性——非竞争性神经肌肉阻滞作用，呼吸抑制不能用新斯的明治疗，只能进行人工呼吸3.变态反应——瘙痒、皮疹、药热4.肝毒性第二节多黏菌素类抗生素第24页，共41页，2023年，2月20日，星期五大纲要求掌握氨基糖苷类抗生素的共性（抗菌谱、抗菌作用机制、细菌耐药机制、临床应用和主要不良反应）掌握链霉素、庆大霉素、阿米卡星等药物的作用特点、临床应用和主要的不良反应熟悉多黏菌素抗菌作用、作用机制、临床应用和主要不良反应第25页，共41页，2023年，2月20日，星期五A型题1.关于氨基糖苷类的共同点，下列哪个是错误的

A.对G－杆菌有突出的抗菌作用B.属于杀菌性抗生素C.全身感染必须注射给药D.有一定的耳毒性和肾毒性E.本类药物之间无交叉耐药性2.氨基糖苷类抗生素对哪类细菌无效

A.厌氧菌B.铜绿假单胞菌C.结核杆菌D.革兰阴性菌E.革兰阳性菌答案第26页，共41页，2023年，2月20日，星期五A型题3.氨基糖苷类药物主要分布于

A.血浆B.细胞内液C.细胞外液D.脑脊液E.浆膜腔4.链霉素可作为哪些疾病的首选药

A.结核病B.鼠疫C.痢疾D.腹膜炎D.脑膜炎5.适用于铜绿假单孢菌感染的药物是

A.红霉素B.庆大霉素C.氯霉素

D.林可霉素E.利福平答案第27页，共41页，2023年，2月20日，星期五A型题6.耳毒性、肾毒性最大的氨基糖苷类抗生素是A.卡那霉素B.庆大霉素C.西索米星D.奈替米星E.新霉素7.庆大霉素与羧苄青霉素混合静脉滴注可

A.增强庆大霉素抗铜绿假单胞菌活性

B.降低庆大霉素抗铜绿假单胞菌活性

C.用于耐药金葡菌感染

D.用于肺炎球菌败血症

E.以上都不是答案第28页，共41页，2023年，2月20日，星期五A型题8.细菌对氨基糖苷类药物产生耐药是由于产生

A.水解酶B.肽酰转移酶C.钝化酶D.-内酰胺酶E.合成酶9.下列哪项不属于氨基糖苷类药物的不良反应

A.变态反应B.神经肌肉阻断作用C.骨髓抑制D.肾毒性E.耳毒性10.氨基糖苷类药物的抗菌作用机制是

A.抑制细菌蛋白质合成B.增加胞浆膜通透性C.抑制胞壁粘肽合成酶D.抑制二氢叶酸合成酶E.抑制DNA螺旋酶答案第29页，共41页，2023年，2月20日，星期五B型题问题11~14

A.增加肾毒性

B.增加耳毒性

C.延缓耐药性发生

D.增加神经-肌肉接头阻滞11.氨基糖苷类抗生素与呋塞米合用12.氨基糖苷类抗生素与N2受体阻断药合用13.庆大霉素与多黏菌素合用14.链霉素与异烟肼合用答案第30页，共41页，2023年，2月20日，星期五B型题问题15~18

A.链霉素

B.庆大霉素

C.两者均是D.两者均否15.对大肠杆菌、变形杆菌有效16.对铜绿假单胞菌有效17.对结核病有效

18.对螺旋体有效答案第31页，共41页，2023年，2月20日，星期五B型题问题19～22A.链霉素B.阿米卡星C.庆大霉素D.妥布霉素C.卡那霉素19.治疗鼠疫的首选药物是20.治疗革兰阴性杆菌感染如败血症的首选药物是21.氨基糖苷类抗生素中抗菌谱最广的是22.对铜绿假单胞菌作用最强的药物是答案第32页，共41页，2023年，2月20日，星期五X型题23.对结核杆菌敏感的氨基糖苷类药物是A.链霉素B.卡那霉素C.阿米卡星D.庆大霉素E.妥布霉素24.氨基糖苷类抗生素的不良反应包括

A.过敏反应B.耳毒性C.肾毒性

D.神经肌肉接头阻断作用E.肝毒性25.肾功能损害病人应避免使用下列哪些抗菌药

A.青霉素B.万古霉素C.氯霉素

D.多黏菌素BE.氨基糖苷类答案第33页，共41页，2023年，2月20日，星期五X型题26.氨基糖苷类药物的抗菌作用机制是

A.与核蛋白体50S亚基结合，抑制转肽作用

B.抑制70S始动复合物的形成

C.与30S亚基上的靶蛋白结合

D.阻碍终止因子与核蛋白体A位结合，抑制肽链释放

E.增加胞浆膜通透性27.对铜绿假单胞菌敏感的氨基糖苷类药物是

A.卡那霉素B.奈替米星C.庆大霉素D.阿米卡星E.妥布霉素答案第34页，共41页，2023年，2月20日，星期五X型题28.氨基糖苷类抗生素的共同药动学特点是

A.口服难吸收

B.主要分布于细胞外液

C.内耳外淋巴液浓度与用药量成正比

D.肾脏皮质浓度高

E.90%以原形由肾小球过滤排出29.氨基糖苷类抗生素耳毒性叙述正确的是

A.可引起耳蜗神经和前庭功能的损伤B.链霉素的发生率最高C.原因是内耳外淋巴液中药物蓄积D.与万古霉素、呋塞米等合用可加重耳毒性E.先影响低频部分，再波及高频听力答案第35页，共41页，2023年，2月20日，星期五X型题30.庆大霉素的作用正确的是A.口服作肠道杀菌B.抗菌谱广，对革兰阴性菌和阳性菌均有杀灭作用C.对铜绿假单胞菌有效D.可用于治疗结核病E.严重的革兰阴性杆菌感染引起的败血症、肺炎等可作为首选药。答案第36页，共41页，2023年，2月20日，星期五简答题1.简述氨基糖苷类抗生素的主要不良反应及防治措施2.试述氨基糖苷类抗生素与-内酰胺类合用使抗菌作用增强的药理基础3.试述氨基苷类抗生素肾毒性和耳毒性与其体内过程的关系4. 试述氨基苷类抗生素的共同特点5. 简述多黏菌素的抗菌作用机制第37页，共41页，2023年，2月20日，星期五21B22D23AB26BCDE27BCDE28ABCDE29ACD30ABCE24ABCD25BDE13A1E2A3C