西妥昔单抗治疗mCRC

我们面对的问题是：

建立一个怎样的治疗顺序一线化疗三线化疗二线化疗一线生物治疗二线生物治疗如何开始?疾病进展时，改变化疗方案，或使用生物治疗方案，或两者联合独立的顺序?现在是1页\一共有47页\编辑于星期三转移性结直肠癌的治疗生存率

中位(mo)1年(%)

2年(%)最佳支持治疗6<30<105-FU+FA11-124520-30卡培他滨125020-30伊立替康1860-7030-40奥沙利铂1860-7030-40现在是2页\一共有47页\编辑于星期三“三药联用”的概念–2005更新

11个III期临床试验,5768例病人OS(mos)=13.2x(%3drugsx0.1)R^2=0.85,P=0.0001Grotheyetal.JClinOncol.2004–updatedin2005.现在是3页\一共有47页\编辑于星期三FOLFIRI还是FOLFOX?有效性无差异毒性反应存在部分差异选用的原则基于:二线治疗人群的最大化–姑息治疗有效率的最大化–争取切除现在是4页\一共有47页\编辑于星期三治疗方案的选择化疗方案的选择:有效性毒性是否方便治疗有效性的增加带来了治愈的可能:可切除的肝转移vs不可切除的肝转移患者的选择肿瘤的特点患者的特点

现在是5页\一共有47页\编辑于星期三酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼、埃罗替尼、CI-1033,EKB-569,…)单克隆抗体(西妥昔单抗,panitumumab,matuzumab,...)信号转导RR配体KK抗EGFR治疗细胞膜现在是6页\一共有47页\编辑于星期三结直肠癌治疗中的挑战策略用法毒性选择…

现在是7页\一共有47页\编辑于星期三EGFR抑制剂治疗CRC:

挑战~

策略

疗效化疗耐药患者已证实一线二期临床已有确实疗效新辅助疗法高切除率的报道

辅助治疗已开始研究与放疗联合治疗直肠癌I-II期:可行并有希望现在是8页\一共有47页\编辑于星期三西妥昔单抗+以奥沙利铂为基础的治疗方案

用于mCRC一线治疗现在是9页\一共有47页\编辑于星期三EGFR阳性的mCRC;PS评分2;(n=43a)西妥昔单抗+FOLFOX-4ACROBATII期临床研究:

西妥昔单抗+

FOLFOX-4用于mCRC一线治疗

国际多中心临床研究a可评价例数:n=42CervantesA,VanCutsemEetal.EuropeanJournalofCancerSupplements2005;3:181[AbstractNo.642].现在是10页\一共有47页\编辑于星期三西妥昔单抗+FOLFOX-4

用于mCRC一线治疗:

疗效(n=42)西妥昔单抗+FOLFOX-4

(n=42)总有效率81%完全缓解率10%疾病控制率98%无进展生存期(月)12.3CervantesA,VanCutsemEetal.EuropeanJournalofCancerSupplements2005;3:181[AbstractNo.642].现在是11页\一共有47页\编辑于星期三西妥昔单抗+FOLFOX-4用于mCRC一线治疗:

安全性评估(n=43)3/4度不良事件a比例腹泻26%神经毒性25%中性粒细胞减少症21%痤疮样皮疹(3度)33%口腔炎/粘膜炎16%aNCI-CTCv2.0未观察到3/4度超敏/过敏反应的发生CervantesA,VanCutsemEetal.EuropeanJournalofCancerSupplements2005;3:181[AbstractNo.642].现在是12页\一共有47页\编辑于星期三西妥昔单抗+FOLFOX-4用于mCRC一线治疗:

转移灶的手术转移灶的手术n(%)接受二次切除术的病例数（％）10(23%)R09(21%)R11(2%)CervantesA,VanCutsemEetal.EuropeanJournalofCancerSupplements2005;3:181[AbstractNo.642].现在是13页\一共有47页\编辑于星期三西妥昔单抗治疗EGFR阳性的mCRC:

一线临床试验FOLFOX+西妥昔单抗FUFOX+西妥昔单抗病例数4338CR+PR(95%CI)81%(74%conf.)第三方评估:79%55%SD17%24%PD2%21%备注24%肝转移切除术;PFS:12.3月参考文献CervantesA…VanCutsemEetal.ECCO2005HoehlerT.etal.ProcESMO2004现在是14页\一共有47页\编辑于星期三西妥昔单抗+以伊立替康为基础的治疗方案

用于mCRC一线治疗现在是15页\一共有47页\编辑于星期三西妥昔单抗+FOLFIRI—I/II期研究:

剂量和用法+西妥昔单抗静脉滴注：首剂400mg/m2(Day1)随后每周250mg/m2伊立替康

180mg/m2静脉滴注+5-氟尿嘧啶+Folinicacid

400mg/m2静脉滴注每周剂量1300mg/m2

静推;2000mg/m2

持续静滴46小时剂量水平2400mg/m2

静推;2400mg/m2持续静滴46小时ORRougierPh,etal.ProcAmSocClinOncol

2004;(AbstractandPosterNo.3513);.

每两周现在是16页\一共有47页\编辑于星期三西妥昔单抗+FOLFIRI(n=42)确认的总有效率45%a疾病稳定38%疾病控制率83%中位生存时间23月a10个患者因行二次转移灶切除术而无法进行确认的有效率评估西妥昔单抗+FOLFIRI用于mCRC的一线治疗:疗效(n=42)RougierPh,etal.ProcAmSocClinOncol

2004;(AbstractandPosterNo.3513);.

现在是17页\一共有47页\编辑于星期三西妥昔单抗+FOLFIRI用于mCRC一线治疗:安全性评估(n=42)3/4度不良事件率白细胞减少17%腹泻14%呕吐12%皮疹10%RougierPh,etal.ProcAmSocClinOncol

2004;(AbstractandPosterNo.3513)

现在是18页\一共有47页\编辑于星期三I/II期试验—西妥昔单抗+AIO/伊立替康:

剂量和用法+西妥昔单抗400mg/m2

首次输注(第1天)250mg/m2

每周伊立替康

80mg/m2IV+5-Fu+FA

500mg/m2IV每周低剂量1500mg/m2

持续静滴24小时高剂量2000mg/m2

持续静滴24小时或FolprechtG,etal.AnnOncol2006.现在是19页\一共有47页\编辑于星期三西妥昔单抗＋伊立替康/5-FU/FA(每周)输注:

疗效(n=21)西妥昔单抗+伊立替康+

5-FU/FA输注(n=21)有效率67%疾病控制率96%中位生存期(月)335位病人(24%)能二次切除转移灶FolprechtG,etal.AnnOncol2006.现在是20页\一共有47页\编辑于星期三西妥昔单抗用于EGFR阳性的mCRC:

一线治疗的临床试验IFL+西妥昔单抗伊立替康/5-FU/FA(AIO)+西妥昔单抗FOLFIRI+西妥昔单抗病人数2921剂量1:10剂量2:42CR+PR(95%CI)48%(29-68)67%(47-87)45%(26-66)SD41%29%38%PD11%5%17%备注中位生存期：33月TTP:9.9月2个剂量水平(剂量2水平的有效率);肝脏转移灶的切除率为13%参考文献RosenbergA.etal.ProcASCO2002FolprechtGetal.AnnOncol2006RougierP.etal.ProcASCO2004现在是21页\一共有47页\编辑于星期三用于EGFR阳性的mCRC一线治疗:

化疗+/-西妥昔单抗主要终点:生存时间次要终点:有效率,无进展生存期,毒性FOLFOX和FOLFIRI是否等效随机试验在入选238/2200名病人后关闭–收益差晚期结直肠癌:

CALGB80203VenookAetal,ProcASCOA3509,2006.现在是22页\一共有47页\编辑于星期三随机

FOLFOX

FOLFIRI

晚期结直肠癌:

CALGB80203:设计既往的辅助治疗史既往的放疗史分层

+西妥昔单抗

-西妥昔单抗+西妥昔单抗-

西妥昔单抗VenookAetal,ProcASCOA3509,2006.现在是23页\一共有47页\编辑于星期三CALGB80203:

-/+西妥昔单抗的疗效有效率－西妥昔单抗+西妥昔单抗CR+PR46(38%)61(52%)其他75(62%)56(48%)p=0.029;chi-sqp=0.029;chi-sqVenookAetal,ProcASCOA3509,2006.现在是24页\一共有47页\编辑于星期三CALGB80203:无进展生存期

化疗+/-西妥昔单抗16monthsMedianfollow-up87/11788/121Events/pts8.5[7.0-12.5]9.4[8.2-10.8]Median西妥昔单抗Nocetux.0510152025MonthsfromStudyEntry0.00.81.0Progression-FreeSurvivalNo西妥昔单抗西妥昔单抗PreliminaryresultsVenookAetal,ProcASCOA3509,2006.现在是25页\一共有47页\编辑于星期三CALGB80203:OS+/-西妥昔单抗16monthsMedfollow-up41/11749/121Events/ptts?[17.9-?]16.9[15.8-?]Median)西妥昔单抗Nocetux.0510152025MonthsfromStudyEntry0.00.81.0Proportion

Surviving不加西妥昔单抗加上西妥昔单抗PreliminaryresultsVenookAetal,ProcASCOA3509,2006.现在是26页\一共有47页\编辑于星期三CALGB80203:无进展生存期

FOLFIRI对比FOLFOX16monthsMedfollow-up42/6046/61Events/pts9.8[8.3-2.4]8.4[6.5-0.3]MedianFOLFOXFOLFIRI05101520MonthsfromStudyEntry0.00.81.0ProportionProgression-FreeFOLFIRIaloneFOLFOXaloneVenookAetal,ProcASCOA3509,2006.现在是27页\一共有47页\编辑于星期三FOLFIRI:

leucovorin400mg/m2

第1天5-FU400mg/m2

，静推,第1天5-FU2400mg/m2

持续给药46小时伊立替康180mg/m2

每2周给药未经治疗的EGFR阳性的mCRCN=12125-FU/LV/伊立替康(FOLFIRI)

5-FU/LV/伊立替康+西妥昔单抗西妥昔单抗:400mg/m2

第1周 250mg/m2

从第2周后的每周主要终点:

无进展生存期FOLFIRI±西妥昔单抗用于mCRC治疗的III期临床试验:Crystal试验2005年10月入组结束现在是28页\一共有47页\编辑于星期三EGFR未检测-未接受治疗的mCRC

n~2400A组:FOLFOX直到PD或

不能耐受B组:FOLFOX+西妥昔单抗mCRC一线治疗的III期COIN试验

C组:FOLFOX用

12周;在疾病进展时重复使用现在是29页\一共有47页\编辑于星期三mCRC一线治疗

(FOLFOX或FOLFIRI)n=2289西妥昔单抗(n=763)西妥昔单抗+贝伐单抗(n=763)贝伐单抗(n=763)CALGB80405III期试验:晚期CRC现在是30页\一共有47页\编辑于星期三“CAIRO-II”的III期临床试验:

西妥昔单抗用于

mCRC的一线治疗mCRC病人

(n=750)XELOXa+贝伐单抗XELOX+贝伐单抗+西妥昔单抗随机

荷兰的试验，15个中心参加

开始日期:2005年6月aXELOX=capecitabine+oxaliplatin

现在是31页\一共有47页\编辑于星期三结论(1)在一线治疗中，伊立替康或奥沙利铂为基础的化疗方案中加用西妥昔单抗能有确实获益:有效率达到81%疾病控制率达到98%中位生存期达到33月西妥昔单抗的副作用可预见和易处理，具有良好的耐受性现在是32页\一共有47页\编辑于星期三肝转移5年生存率5%5年生存率25–35%增加5年生存率化疗+单克隆抗体85%15%25%60%不可切除可切除化疗+单克隆抗体未来的结直肠癌肝转移的治疗

现在是33页\一共有47页\编辑于星期三根治和姑息治疗:肿瘤治疗的策略姑息治疗根治生存期时间现在是34页\一共有47页\编辑于星期三转移灶的切除率与疗效的关系针对未经选择的

mCRC患者的研究(实线)(r=0.74;p<0.001) 针对经选择mCRC患者的研究

(仅有肝转移，无肝外转移)(r=0.96;p=0.002)针对未经选择的

mCRC患者的研究(虚线)

(r=0.67;p=0.024)Folprecht,etal.AnnOncol2005;16:1311–1319.现在是35页\一共有47页\编辑于星期三西妥昔单抗+以伊立替康或奥沙利铂为基础的化疗用于mCRC的一线治疗西妥昔单抗+IFL西妥昔单抗+FOLFIRI西妥昔单抗+AIO/伊立替康西妥昔单抗+FOLFOX-4病例数29402142有效率(CR+PR)48%43%a67%(10%CR)81%(10%CR)疾病稳定率(SD)41%45%29%17%疾病控制率[CR+PR+MR+SD]90%88%95%98%转移灶切除率(%)N/A13%24%23%a5例患者因行二次肝转移灶切除手术，未进行疗效评价Folprecht,etal.WCGIC(2005)[AbstractNo.P-053];Rougier,etal.JClinOncol2004;22(Suppl.14s):248s[Abstract

No.3513];Diaz-Rubio,etal.JClinOncol2005;23[AbstractNo.3535];Rosenberg,etal.ProcASCO2002;21[AbstractNo.536]

现在是36页\一共有47页\编辑于星期三EGFR阳性肝转移-CRC

既往未经化疗

n=100西妥昔单抗+FOLFIRI西妥昔单抗+FOLFOX-4CECOGEMR-62202-612II期研究:

最初不能切除肝转移灶的CRC现在是37页\一共有47页\编辑于星期三肝转移可切除的CRC

既往未化疗n=80FOLFOX-4+西妥昔单抗/贝伐单抗FOLFOX-4+西妥昔单抗BOS研究(EORTC):

最初肝转移可切除的CRC现在是38页\一共有47页\编辑于星期三III期结肠癌n=2000FOLFOX-4

单用,每两周西妥昔单抗

（每周）+

FOLFOX-4（每两周）分层因素:

无梗阻及穿孔vs

有梗阻和/或穿孔

T1–3vsT4N1vsN2PETACC-8(FFCD/EORTC):FOLFOX-4±西妥昔单抗用于III期结肠癌的辅助治疗现在是39页\一共有47页\编辑于星期三结直肠癌面临的挑战策略用法毒性选择….现在是40页\一共有47页\编辑于星期三有效率与EGFR表达之间的关系

伊立替康/西妥昔单抗n/N(%)EGFR表达阳性细胞(%)

1025/109(22.9)4/56(7.1)>10-204/20(20.0)5/16(31.3)>20-356/27(22.2)0/7(0.0)>3515/62(24.2)3/32(9.4)EGFR染色强度弱11/53(20.8)1/21(4.8)中等22/89(24.7)7/55(12.7)强17/75(22.7)4/34(11.8)西妥昔单抗n/N(%)CunninghamD…VanCutsemE.NEngJMed2004现在是41页\一共有47页\编辑于星期三原发肿瘤与转移灶的EGFR状况

阳性－阴性

肝135

肺52

脑10

全部病例数197

百分比（%）3615

阴性－阳性ScartozziMetal,JClinOncolDec1,2004