支气管哮喘诊治进展

支气管哮喘诊治进展第1页/共85页据统计，全世界有３亿人患有哮喘．根据部分城市的抽样调查结果估算，我国至少有3０００万哮喘患者．哮喘流行病学第2页/共85页哮喘治疗现状2008年全国城市哮喘控制现状和疾病认知程度调查显示，哮喘的总体控制率只有28.7%另外，我国哮喘病的死亡率也很高！第3页/共85页在中国，哮喘制约了患者的正常生活在一年中，因哮喘而需要住院或急诊治疗的患者33%因哮喘而失去就业机会的患者58%因哮喘而无法进行运动和休闲活动的患者79%因哮喘而有睡眠障碍的患者68%因哮喘而改变自己原来生活方式的患者63%因哮喘而无法进行正常的体力活动的患者74%Laietal.JAllergyClinImmunol2003;111(2)263-268第4页/共85页哮喘所导致的经济损失直接医疗花费住院花费加强护理急诊初诊治疗药费间接花费社会保险工作量损失上学损失个人/家庭/社会损失第5页/共85页GINA

治疗目标亚太地区哮喘现状研究在中国的结果

不影响睡眠高达27%的哮喘患者至少每周有一次影响

不因病耽误学习或工作去年22%的成年患者误工，49%的儿童患者耽误

了

学

习

无需（或很少需要）医院急诊或住院33%

的患者于去年在医院接受急诊其中16%的患者在去年住院

最少(或无)需用2激动剂

53%的患者使用速效2激动剂2002年AIRIAP研究-医生患者低估实际症状

肺功能正常或接近正常42%以上的患者从未进行过肺功能测试维持正常活动水平在过去的四周中，大约68%的患者在进行体力活动时有过哮喘症状其中45%的患者感到哮喘限制了他们的活

动第6页/共85页支气管哮喘的定义是由多种细胞，包括气道的炎性细胞和结构细胞（如：嗜酸粒细胞，肥大细胞，T淋巴细胞，中性粒细胞，平滑肌细胞，气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病慢性炎症导致气道高反应性，通常出现广泛多变的可逆性气流受限并引起反复发作的喘息，气急，胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和/或清晨发作、加剧。多数患者可自行缓解或经治疗后缓解第7页/共85页哮喘的发病机制遗传气道炎症免疫与变态反应气道神经调节第8页/共85页哮喘的发病机制GlobalInitiativeforAsthma(GINA).Revised2006.炎症危险因素(哮喘的发生)气道高反应性危险因素(哮喘的发作)症状气道阻塞环境因素使易感的个体发生哮喘，或诱发症状，或使症状加重/持续宿主因素使个体易于或免于发生哮喘的因素第9页/共85页炎症细胞通过炎症介质介导的作用炎症细胞肥大细胞嗜酸粒细胞Th2细胞嗜碱粒细胞中性粒细胞血小板结构细胞上皮细胞平滑肌细胞内皮细胞成纤维细胞神经细胞介质组胺白三烯类前列腺素类PAF激肽类腺苷内皮缩血管肽类一氧化氮细胞因子炎症趋化因子类生长因子效应支气管痉挛血浆渗出黏液分泌AHR结构改变AsthmaandCOPD(SecondEdition),2009,Pages399-423第10页/共85页粘液分泌过多①嗜酸性细胞②

肥大细胞抗原③Th2细胞血管扩张新血管形成血浆渗出

水肿形成④中性粒细胞粘液栓⑤

巨噬细胞/

树突细胞平滑肌收缩肥大/增生胆碱能反射上皮脱落上皮纤维化感觉神经激活神经激活BarnesPJ哮喘的现代观点第11页/共85页哮喘的本质平滑肌上皮肺泡隔健康人的气道平滑肌收缩上皮脱落，受损炎症，水肿粘液，血浆渗出哮喘病人的气道BarnsPJ第12页/共85页正常人哮喘病人气管镜下的哮喘本质第13页/共85页急性炎症慢性炎症气道重塑增加炎症细胞数量上皮损伤支气管收缩粘膜水肿气道分泌增多气道狭窄气道高反应性降低气流可逆性症状哮喘恶化/加重细胞增殖细胞外基质增多哮喘的病理生理改变第14页/共85页诊断标准反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。上述症状可经治疗缓解或自行缓解。第15页/共85页哮喘的临床诊断通常基于以下症状阵发性的气急喘息胸闷咳嗽GlobalInitiativeforAsthma(GINA).Revised2006.第16页/共85页症状不典型者（如无明显喘息或体征），应至少具备以下一项试验阳性。⑴支气管激发试验或运动试验阳性；⑵支气管扩张试验阳性：一秒钟用力呼气容积（FEV1）增加12%以上，且FEV1增加绝对值＞200ml⑶最大呼气流量（PEF)日内变异率或昼夜波动率≥20%。除外其他疾病所引起的喘息、胸闷、咳嗽。

第17页/共85页如何选择肺功能检查项目通气功能正常/不正常均可PEF日内变异率通气功能下降支气管舒张试验FEV1≥70％预计值支气管激发试验第18页/共85页哮喘症状--非特异性COPD,心衰,严重贫血,CSS(变应性肉芽肿性血管炎)ABPA

COPD,心衰,急性喉炎任何肺疾病

COPD,心衰,心绞痛,肺癌反复发作的喘息气急咳嗽胸闷第19页/共85页诊断哮喘-肺功能直接评价气流受限

-支气管舒张可逆试验(+)

-

峰值流速早晚变异率(≥20%)间接评价气道高反应性

-气道激发试验(+)

-

运动激发的气道反应性(儿童)GlobalInitiativeforAsthma第20页/共85页哮喘诊断-肺功能的可逆性实验吸入

2激动剂后(>12%)吸入

2

激动剂前Volume(L)时间(秒)543210012345（或FEV1增加绝对值>200ml）第21页/共85页哮喘评价-肺功能指标

（使用峰流速仪）FEV1-%预计值PEFR-晨间和晚间值及变异率第22页/共85页诊断哮喘-其它指标血嗜酸细胞计数血清IgE一般不用来诊断皮肤过敏原实验 对发现过敏原很有帮助

RAST

痰诱导嗜酸细胞计数偶尔用来诊断哮喘X光胸片 排除其它疾病}}第23页/共85页哮喘的诊断肺功能检查诊断哮喘哮喘评价气流受阻导致

的各种症状和体征GlobalInitiativeforAsthma第24页/共85页哮喘的诊断支气管哮喘的分期急性发作期慢性持续期临床缓解期第25页/共85页哮喘的诊断哮喘的分级

病情严重程度分级控制水平的分级急性发作期严重程度分级第26页/共85页哮喘的诊断分期与分级是哮喘诊断的重要内容

完整的诊断应包括：1.疾病的诊断：如支气管哮喘2.分期：如急性发作期（重度）3.分级：如未控制第27页/共85页2006GINA2006GINA强调哮喘控制并明确药物治疗可以达到控制

有非常好的证据表明：哮喘的临床表现症状睡眠障碍日间活动受限肺功能损害急救药物使用使用适当的药物治疗可以得到控制第28页/共85页根据临床控制状况对哮喘分级临床特征控制

部分控制（任何1周出现以下任何一项表现）未控制白天症状无（≤2次/周）>2次任何1周出现部分控制的表现≥3项活动受限无任何1次夜间症状/憋醒无任何1次需要急救治疗/缓解药物治疗无（≤2次/周）>2次肺功能（PEF或FEV1）正常<80%预计值或个人最佳值急性加重无每年≥1次任何1周有1次2006GINA第29页/共85页基于哮喘临床控制的哮喘治疗治疗级别123452006GINA哮喘教育环境因素控制按需使用速效β2激动剂

按需使用速效β2激动剂

控制治疗方案选择1种选择1种增加1种或1种以上增加1种或1种以上低剂量ICS低剂量ICS＋长效β2激动剂中高剂量ICS＋长效β2激动剂口服糖皮质激素（最低剂量）白三烯调节剂中高剂量ICS白三烯调节剂抗IgE治疗低剂量ICS＋白三烯调节剂缓释茶碱低剂量ICS＋缓释茶碱推荐治疗方案第30页/共85页真正的哮喘控制意味着控制所有的指标GINA2006提出的“哮喘控制”是一个复合定义无（≤2次/周）日间症状无日常活动，包括运动受限无夜间症状或因哮喘而憋醒无（≤2次/周）需要缓解治疗肺功能正常或接近正常无急性加重GINA2006update.第31页/共85页Woolcock.ERS2000100%年改善的比例天周月无夜间症状清晨PEFFEV1气道高反应性(AHR)

无需急救使用SABAI期II期需要一定时间的持续维持治疗才能达到

复合定义的哮喘控制第32页/共85页临床特点轻度中度气短步行说话婴儿-小而短时哭，困难喂养体位可平卧喜坐位讲话方式成句词精神状态可有表现不安通常表现不安呼吸频率增加增加辅助呼吸肌活动及三凹征通常无通常有哮鸣音中度，常出现在呼吸末期响亮脉率（次/min）＜100100～120奇脉无，＜10mmHg可有，10～25mmHg使用支气管扩张剂后PEF预计值或个人最佳值%＞80%60%～80%PaO2(吸空气,mmHg)正常>60和/或PaCO2(mmHg)＜45<45SaO2（吸空气,%）＞9591～95哮喘急性发作时病情严重程度的分级-1支气管哮喘防治指南,中华结核和呼吸杂志,2008,31(3):177-185GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2008.第33页/共85页临床特点重度危重气短休息时，婴儿停止喂养时体位端坐呼吸讲话方式单字精神状态通常表现不安嗜睡或意识模糊呼吸频率常＞30次/min辅助呼吸肌活动及三凹征常有胸腹矛盾运动哮鸣音通常响亮无哮鸣音脉率（次/min）＞120心动过缓奇脉常有，＞25mmHg（成人），20-40mmHg（儿童），无，提示呼吸肌疲劳使用β2激动剂后PEF预计值或个人最佳值%＜60%预计值或＜100L/min成人或作用时间＜2hPaO2(吸空气,mmHg)＜60，可出现发绀PaCO2(mmHg)＞45，可出现呼吸衰竭SaO2（吸空气,%）<90哮喘急性发作时病情严重程度的分级-2支气管哮喘防治指南,中华结核和呼吸杂志,2008,31(3):177-185GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2008.第34页/共85页哮喘急性发作的诱因室内、外变应原室内、外空气污染职业暴露食物和食物添加剂药物急性上呼吸道感染肥胖情绪应激其他：鼻炎、鼻窦炎、胃食管返流、月经前等支气管哮喘防治指南,中华结核和呼吸杂志,2008,31(3):177-185GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2008.第35页/共85页重症哮喘发作的常见原因致敏原或其他致喘因素持续存在呼吸道感染未能控制严重脱水，痰液粘稠，阻塞气道对2受体激动剂“失敏”或气道反应性反跳性增高情绪过度紧张糖皮质激素依赖型哮喘病人突然停用激素或减量速度过快药物因素第36页/共85页哮喘控制的里程碑试验获得哮喘最佳控制第37页/共85页第一个前瞻性试验来研究GINA/NIH指南定义的哮喘控制是否能达到长期，大规模，执行良好，证据充足采用很高标准来检测哮喘控制…

突破性哮喘研究GOAL–哮喘研究的里程碑第38页/共85页在44个国家326个中心共入选5068例受试者欧洲50%北美11%拉丁美洲10%亚太29%GOAL–一个全球哮喘研究的里程碑第39页/共85页GOAL研究设计为期1年,分层，随机，双盲，平行分组研究根据随机分组前6个月中吸入激素使用情况分成3层层1:没有接受过激素层2:≤500µg二丙酸倍氯米松（BDP）或相当于等效剂量的激素层3:>500–

≤1000µgBDP或相当于等效剂量的激素第40页/共85页GOAL研究对象成人及≥

12岁的青少年有哮喘史≥

6月

在基线时哮喘没有得到良好控制:

-4周内有2周以上哮喘未得到控制烟龄<10包年FEV1可逆性≥

15%第41页/共85页GOAL药物对照联合治疗与标准的对照药物治疗，即吸入激素单独使用相比 -吸入激素/长效β2-受体激动剂复方制剂：舒利迭（Seretide/Advair)

-单独使用吸入激素：丙酸氟替卡松

(FP)第42页/共85页日间症状使用急救药物β2-受体激动剂晨间PEF夜间憋醒加重急诊就医治疗相关不良事件每周*每周≤2天症状评分

>1使用≤2天，和4次/周每天80%预计值无无无不需改变治疗良好控制≥2项GOAL定义的控制无无每天80%预计值无无无不需改变治疗完全控制GOALStudy* 至少维持7周(8周评估期)第43页/共85页使用舒利迭®ACD策略使约80％患者达到并维持哮喘控制复合指标BatemanEDetal.AmJRespirCritCareMed2004;170:836–8449未控制完全控制(~40%)良好控制

(~40%)控制改善(~20%)

治疗后治疗前患者（n=3416）层1–未使用激素层2–使用低剂量激素层3–使用中等剂量激素

第44页/共85页01234560.20.81.000.60.47周2周1–12周89101112137沙美特罗/氟替卡松氟替卡松以往吸入低剂量糖皮质激素（层2）患者首次达到良好控制的周数达到控制的患者比例使用舒利迭®ACD使患者更早实现哮喘控制BatemanEDetal.AmJRespirCritCareMed2004;170:836–8449第45页/共85页使用舒利迭®ACD使患者应用较小剂量激素即可

达到哮喘控制0第1阶段获得良好控制的患者百分比舒利迭®500舒利迭®250氟替卡松500氟替卡松250舒利迭®100氟替卡松100未使用激素(层1)低剂量ICS(层2)中等剂量ICS(层3)20804060BatemanEDetal.AmJRespirCritCareMed2004;170:836–8449第46页/共85页GOAL告诉我们什么?80%的患者达到指南定义的哮喘良好控制50%的患者可以得到完全控制联合应用（ICS+LABA）比单纯使用ICS能使更多的患者、通过更少的激素量、更快的达到哮喘控制。第47页/共85页注：综合所有治疗，使用对数对患者基线情况和性别进行了计算*气道高反应性(AHR)消失：PC20>8mg/mL 研究年○○○○○○○○○○○基线1年2年3年%患者020406080100无症状天数>75%

的患者数○PEF正常值的患者数PC20M乙酰胆碱PC201.01.52.02.53.03.5LUNDBACK研究证实，大多数患者(使用舒利迭®)治疗3年持续改善哮喘指标和炎症LundbackBetal,RespiratoryMedicine2006;100:2维持治疗3年，除了改善症状和肺功能外，更重要的是持续降低大多数患者的AHR，并使1/3的患者AHR消失*第48页/共85页哮喘是可以控制的！第49页/共85页为达到哮喘控制的治疗方案2006GINA控制：维持并确定最低控制治疗级别部分控制：考虑升级治疗以达到哮喘控制未控制：升级治疗直至达到哮喘控制第50页/共85页2006GINA2006GINA强调哮喘控制并明确药物治疗可以达到控制

有非常好的证据表明：哮喘的临床表现症状睡眠障碍日间活动受限肺功能损害急救药物使用使用适当的药物治疗可以得到控制第51页/共85页根据临床控制状况对哮喘分类临床特征控制

部分控制（任何1周出现以下任何一项表现）未控制白天症状无（≤2次/周）>2次任何1周出现部分控制的表现≥3项活动受限无任何1次夜间症状/憋醒无任何1次需要急救治疗/缓解药物治疗无（≤2次/周）>2次肺功能（PEF或FEV1）正常<80%预计值或个人最佳值急性加重无每年≥1次任何1周有1次2006GINA第52页/共85页基于哮喘临床控制的哮喘治疗治疗级别123452006GINA哮喘教育环境因素控制按需使用速效β2激动剂

按需使用速效β2激动剂

控制治疗方案选择1种选择1种增加1种或1种以上增加1种或1种以上低剂量ICS低剂量ICS＋长效β2激动剂中高剂量ICS＋长效β2激动剂口服糖皮质激素（最低剂量）白三烯调节剂中高剂量ICS白三烯调节剂抗IgE治疗低剂量ICS＋白三烯调节剂缓释茶碱低剂量ICS＋缓释茶碱推荐治疗方案第53页/共85页临床特点轻度中度气短步行说话婴儿-小而短时哭，困难喂养体位可平卧喜坐位讲话方式成句词精神状态可有表现不安通常表现不安呼吸频率增加增加辅助呼吸肌活动及三凹征通常无通常有哮鸣音中度，常出现在呼吸末期响亮脉率（次/min）＜100100～120奇脉无，＜10mmHg可有，10～25mmHg使用支气管扩张剂后PEF预计值或个人最佳值%＞80%60%～80%PaO2(吸空气,mmHg)正常>60和/或PaCO2(mmHg)＜45<45SaO2（吸空气,%）＞9591～95哮喘急性发作时病情严重程度的分级-1支气管哮喘防治指南,中华结核和呼吸杂志,2008,31(3):177-185GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2008.第54页/共85页临床特点重度危重气短休息时，婴儿停止喂养时体位端坐呼吸讲话方式单字精神状态通常表现不安嗜睡或意识模糊呼吸频率常＞30次/min辅助呼吸肌活动及三凹征常有胸腹矛盾运动哮鸣音通常响亮无哮鸣音脉率（次/min）＞120心动过缓奇脉常有，＞25mmHg（成人），20-40mmHg（儿童），无，提示呼吸肌疲劳使用β2激动剂后PEF预计值或个人最佳值%＜60%预计值或＜100L/min成人或作用时间＜2hPaO2(吸空气,mmHg)＜60，可出现发绀PaCO2(mmHg)＞45，可出现呼吸衰竭SaO2（吸空气,%）<90哮喘急性发作时病情严重程度的分级-2支气管哮喘防治指南,中华结核和呼吸杂志,2008,31(3):177-185GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2008.第55页/共85页哮喘治疗降级治疗当使用ICS联用LABA达到哮喘控制状态并维持3个月以上，首选的减量治疗方案是减少联合治疗中50%的ICS剂量，同时继续使用

LABA2006GINA第56页/共85页哮喘治疗降级治疗2006GINA若哮喘控制状态仍能持续维持，可尝试将ICS的剂量继续减少直至最低有效维持剂量，此后停用LABA；或将联合治疗的剂量减少到每日一吸第57页/共85页仅按需给予速效β2受体激动剂(SABA)-201225周导入开放期双盲期随访20841624基线/随机分组沙美特罗/氟替卡松50/250µgBidn=641沙美特罗/氟替卡松50/100µgbid（n=246）氟替卡松250µgbid（n=238）适当治疗完全控制良好控制BatemanEDetal.AllergyClinImmunol2006;117:563-70舒利迭®ACD降级治疗更好维持哮喘控制

——BatemanED降级治疗研究第58页/共85页2006GINA哮喘治疗模式2006GINA第59页/共85页2006GINA关键信息哮喘治疗的目标是达到和维持哮喘的临床控制，

大多数患者使用药物治疗可以实现临床控制。第60页/共85页2006GINA关键信息哮喘分类:控制、部分控制、未控制。治疗分为五级持续性循环治疗模式

•评估哮喘控制水平－(ACT) •治疗以达到哮喘控制

•监测以维持哮喘控制第61页/共85页哮喘的药物治疗第62页/共85页全球哮喘防治创议速效吸入型2受体激动剂全身性皮质激素抗胆碱能药物短效茶碱短效口服2受体激动剂快速缓解药物吸入型糖皮质激素全身性皮质激素长效吸入型2激动剂抗白三烯药物缓释茶碱色甘酸钠口服长效2激动剂长期预防药物GINA-2002第63页/共85页哮喘用药原则支气管扩张剂：

—不逆转气道炎症，气道高反应性

—主要用于缓解症状抗炎药物：是目前最有效的哮喘控制药物

糖皮质激素是最强的抗炎药第64页/共85页GlobalInitiativeforAsthma早期用药

(START研究)长期用药

－阻断气道炎症的发展－控制症状－改善肺功能－降低气道的反应性联合用药抗炎药使用原则第65页/共85页1、糖皮质激素：

最有效的抗炎药物主要机理：干扰花生四烯酸代谢抑制嗜酸细胞的趋化与激活减少微血管渗漏抑制细胞因子生成增加气道平滑肌对β2激动剂的反应性

常用药物：[吸入型]

a.布地奈德（普米克）

b.丙酸倍氯米松（必可酮）

c.丙酸氟替卡松（辅舒酮）(其中a.和c.的全身不良反应较小)

常用药物

第66页/共85页常用激素比较二丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德(BUD)丙酸氟替卡(FP)糖皮质激素 低，只有BUD的1/23.5，亲和力高，介于BDP和FP之间亲和力高于BDP及BUD受体亲和力FP的1/45。在体内部分代谢为丙酸倍氯米松，亲和力有所提高水溶性低，为0.1mg/L高，为14mg/L极低，只有0.04mg/L粘膜组织结合气道粘液中浓度低，与粘膜组织结合少，气道内滞留时间短气道粘液中浓度高，与粘膜组织结合多，明显延长气道内滞留时间气道粘液中浓度低，从而与粘膜组织结合少，影响它在气道内滞留时间局部抗炎作用 较BUD和FP弱较BDP强，人皮肤变白试验作用强度较FP弱，但气道内试验较FP强人皮肤变白试验强于BDP与BUD，整体试验不及BUD生物利用度 高，约20%，进入血循环的可能性大 低，约6%~10%，较少进入血循环胃肠吸收极低，肺脏生物利用度高(约16%)消除速率 低，仅0.18L/min高约为1.4L/min较高，约为1.1L/min分布容积 1.3L/kg2.7L/kg318L/kg，反复应用易蓄积第67页/共85页全身循环全身性副作用(PJBarnes,N.Eng.J.Med.1995)全身生物活性80-90%咽下10-20%在肺部沉积胃肠吸收经肝脏首过效应失活吸入皮质激素的代谢途径第68页/共85页糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X细胞因子诱导型一氧化氮

合成酶环氧酶－2(COX-2)磷脂酶A2NK2-受体内皮素-1脂皮素-1-受体内核酶中性肽链内切酶GCSGRE

糖皮质激素

反应分子第69页/共85页吸入皮质激素的其他副作用-主要见于老年病人-吸入剂量>800ug/天

皮肤变薄和容易挫伤

口腔鹅口疮(2-5%病人)-同用抗生素时更严重-如用储雾罐和吸药后漱口可降低发生率

声音嘶哑(<5%病人)第70页/共85页

作用机理：

舒张气道平滑肌增加粘液纤毛清除功能降低血管通透性调节肥大细胞及嗜酸粒细胞介质的释放

具体药物：

短效：特布它林（喘康速、博利康尼）沙丁胺醇（万托林）长效：沙美特罗福莫特罗

用法：吸入、雾化、口服不良反应：心悸、骨骼肌震颤、低血钾2、Β2受体激动剂第71页/共85页

有资料表明：长效β2受体激动剂和糖皮质激素两者在分子水平有相互协同作用。

因此吸入长效的β2受体激动剂与激素之间的相互协同及互补作用已被在细胞水平的研究阐明，两种药物的联合应用较单独用药更有效。但不建议β2受体激动剂单独使用！关于治疗支气管哮喘药物的新进展第72页/共85页激素与2受体激动剂之间的相互作用ß2-受体

激素对ß2-受体的作用

激素受体激素抗炎作用

长效ß2-激动剂对激素受体的作用长效ß2-受体激动剂支气管扩张作用BarnesNice2001第73页/共85页世界上第一个复方制剂产品--舒利迭™HOOCOC2H5C=0COSCH2FO