27-恶性黑色素瘤-肿瘤内科学

恶性黑色素瘤

malignantmelanoma，MM血液淋巴瘤魏雯

目录

一、概述二、流行病学与病因学三、病理类型

四、诊断五、治疗流程及原则六、辅助治疗七、手术治疗八、放疗九、全身治疗概述

起源于神经嵴黑色素细胞，多由痣或色素斑发展而来。常发生于皮肤及粘膜亚洲人及有色人种：60%肢端黑色素瘤，即足底、指趾、手指末端、甲下20%粘膜黑色素瘤，直肠、肛门、外阴、眼、口、鼻咽白种人：90%原发于皮肤，背部，胸腹部和下肢。恶性程度极高、预后差、死亡率高，早期诊断、规范的诊治流程明显改善MM预后。二、流行病学发病率占皮肤肿瘤的10%，死亡率占80%发病率增长最快的恶性肿瘤，3%-5%白种人发病率高于其他肤色人种

澳大利亚昆士兰美国的南亚利桑那州，发病率分别为44/10万，26/10万。亚洲（我国）发病率低（北京市2000年0.2/10万2004年1.0/10万），但是增长迅猛。中位发病年龄51岁，其中60岁以上的老年患者占33%

病因过度接受紫外线照射：日光中的紫外线灼伤皮肤诱导DNA突变（UVAUVB）。白种人常见的类型，与长期或间歇性高强度的紫外线照射明确相关。种族与遗传：浅色皮肤，易于晒伤，金色或红色头发，雀斑，蓝色或绿色眼睛。白人发病率较高亚洲和非洲地区病灶多位于肢端（足跟、手掌、指趾和甲下）等接触紫外线极少的地方，病因尚不明。9号染色体短臂的p16或CDKN2A的基因突变是黑色素瘤高遗传易感性的主要原因。50%以上的家族恶性黑色素瘤患者中检测到了抑癌基因P16突变。不恰当的处理：刀割、激光、冷冻等。内分泌、化学、物理因素是否有影响尚不清楚。病理类型

浅表扩散型

：以水平生长为特点，好发于背部和女性的下肢。通常由痣或皮肤的色素斑发展而来。预后相对较好，约占70％。结节型：是侵袭性最强的一型黑色素瘤，身体任何部位均可发生，但最常见于足底。开始为隆起的斑色，呈黯黑、蓝黑或灰色结节，有时呈粉红色，周围可见散在的棕色黑瘤踪迹。以后很快增大，可发生溃疡，或隆起如草状或菜花样。恶性雀斑样

：约占10%。通常发生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部位，预后相对较好。肢端雀斑样：位于手掌、足底或甲下这些无毛发被覆部位的皮肤黑色素瘤，常发现较晚，是有色人种最常见的黑色素瘤类型，亚洲人高达58%，黑色人种占60-70%。病理类型

浅表扩散型通常由痣和色素斑发展而来，以水平生长为特点，白种人常见，约占70％，预后相对较好。结节型

快速生长的色素性结节，有的像血性水疱，或隆起如菜花样，可以出血或形成溃疡，是侵袭性最强的一型黑色素瘤，最常见于足底。多来源于痣，约占15%。恶性雀斑样

较少见，约占10%。不是由痣发展而来，经多年暴晒后发病，常发生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部位，预后相对较好。肢端雀斑样位于手掌、足底或甲下，与紫外线关系不大，白种人发病率低，占5%。有色人种最常见的类型，亚洲人高达58%，黑色人种占60-70%。粘膜黑色素瘤也归于此类新的分类肢端型粘膜型慢性日光损伤型非慢性日光损伤型KIT较多其次为BRAF大部分为BRAF基因突变28%KIT10%BRAF诊断早期临床表现可总结为ABCDE法则Asymmetry：不对称性Border

：弥散状边缘Color

：颜色不均Diameter

：直径>6mmEnlargement：增大或进展趋势进而可出现卫星灶、局部淋巴结肿大、区域转移、移行转移（原发病灶与区域引流淋巴结之间的皮下结节，通过淋巴管转移）远处转移：肺、脑、肝、骨等部位。影像学诊断必查：区域淋巴结B超（颈部、腋窝、腹股沟、腘窝）胸部（X线或CT）腹部（B超、CT或MRI）可选：骨扫描头部CT或MRI原发下肢、会阴部、下腹部皮肤者，盆腔影像学（B超、CT或MRI）实验室检查血常规肝肾功LDH越高预后越差，LDH＜0.8正常值者总生存明显延长尚无特异性肿瘤标志物诊治流程外科治疗活检：完整切除，获取准确T分期。

尽量避免局部活检及针吸除非病灶过大或破溃或已有远处转移者。外科治疗扩大切除：活检确诊后尽快行

外科治疗

前哨淋巴结清扫

根据活切除后的病理结果决定是否进行

厚度≥1mm

有溃疡区域淋巴结清扫

前哨淋巴结阳性Ⅲ期（anyTN1~3M0）孤立转移灶可切除

辅助治疗危险分层及预后：5-yearsⅠa低危95%Ⅰb~Ⅱa中危80%Ⅱb~Ⅲa高危Ⅲb~Ⅳ极高危10-50%辅助治疗低危患者

手术治疗95－100％可治愈，无需术后辅助治疗，主要以病因预防为主。中高位患者

25％左右的患者存在复发、死亡的风险。推荐做术后辅助治疗：高剂量干扰素（IFNa-2b）。极高危患者

尚无标准治疗方案,仍以大剂量干扰素为主。低剂量和中等剂量干扰素不能改善生存多个中心的随机研究显示，应用低剂量和中等剂量干扰素不提高总生存及PFS（35%vs37%）。HDI的用法国外标准剂量：IFNa-2b1年方案

(2000万iu/m2d1-5×4w,1000万iu/m2TIW×48w)-经济负担重-生活质量差-中断治疗比例高中国患者下调剂量：

IFNa-2b1年方案(1500万iu/m2d1-5×4w,900万iu/m2TIW×48w)新的治疗模式

IFNa-2b4周方案(1500万iu/m2d1-5×4w)-临床操作性强-患者接受度高放疗

MM对放疗不敏感。辅助放疗：淋巴结清扫和某些头颈部MM的术后补充治疗，可提高局部控制率。姑息治疗手段：骨、脑转移，缺乏询证医学证据。全身治疗晚期黑色素瘤预后差总体中位生存为7.5月2年生存率15%5年生存率约5%一般以个体化的综合治疗为原则，推荐参加临床试验。化疗达卡巴嗪（DTIC）金标准替莫咗胺（TMZ）铂类福莫司汀等紫杉醇（PTX）PTX+CBP二线替莫唑胺和福莫斯汀，能透过血脑屏障，对脑转移有治疗和预防作用，在欧洲和北美很多国家推荐用于MM的一线治疗。靶向治疗是未来的主要方向

近年来，晚期MM治疗取得了突破性进展，个体化靶向治疗和免疫靶向治疗是目前研究的方向。早期临床研究结果显示，靶向药物单药疗效不理想，联合化疗后疗效增高。索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、格列卫等黑色素瘤细胞存在BRAF，Kit等基因变异，针对其表达产物的各类单抗、反义核酸和多靶点激酶抑制剂已经开始应用于临床治疗。

靶向治疗时代来临2011年FDA批准两个新药：ipilimumab（Ipi)——抗CTLA-4单克隆抗体，近30年来首个被证明可延长晚期黑色素瘤患者生存的药物；vemurafenib——专门针对黑色素瘤的BRAFV600抑制剂，较DTIC的有效率提高了近10倍Nivolumabprembolizumab（prem）-PD1抗体mm是近年来发病率增长最快的肿瘤之一，白种人发病率高于其他肤色人种，亚洲人常发生于肢端，少部分原发于粘膜，恶性程度极高、预后差、死亡率高，早期诊断、规范的诊治流程明显改善MM预后。

除过度紫外线照射外，其发病可能与种族、遗传、不当的局部刺激有关。

其病理类型主要分为：浅表扩散型结节型恶性雀斑样肢端雀斑样

结合基因突变类型，又可将其分为肢端型粘膜型慢性日光损伤型非慢性日光损伤型

早期表现可归结于ABCDE法则，即不对称、边缘不规整、颜色不均匀、直径>6mm、有增大趋势的痣或色素斑。进而可出现卫星灶、局部淋巴结肿大、区域转移、移行转移甚至远处转移，必要的区域淋巴结彩超、胸腹盆部CT/MRI检查对诊断分期及治疗可提供帮助，血清LDH可能与预后相关。

对可疑患者，首先应行局部活检，应尽可能完整切除病灶，病理诊断中必须包括肿瘤厚度及是否合并溃疡等内容。确诊后应尽快行原发灶的扩大切除术，手术安全切缘与肿瘤厚度密切相关。对厚度超过1mm及合并溃疡者推荐行前哨淋巴结清扫，对前哨淋巴结阳性及诊断为区域淋巴结转移者应行区域淋巴结清扫。

根据术后病理确定分期后进行危险分层，对低危患者，不推荐术后辅助治疗，中、高危患者推荐术后辅助应用高剂量干扰素IFN-α-2b。

MM对放疗不敏感，仅作为术后补充及姑息治疗手段。

晚期MM预后差，以个体化综合治疗为原则。已被证实有效的化疗药物有DTIC、tmz、顺铂、福莫司汀等。

近年来，晚期MM治疗取得了突破性进展，黑色素瘤细胞BR