14-胃肠道间质瘤-肿瘤内科学

胃肠道间质瘤

（GIST）GastrointestinalStromal

Tumor四川省肿瘤医院腹部肿瘤内科陈萍副主任医师学习目标掌握内容熟悉内容了解内容胃肠道间质瘤的临床特点、诊断标准和治疗原则胃肠道间质瘤病理特征胃肠道间质瘤的流行病学特点、临床分期和预后概 念胃肠道间质瘤

一种免疫表型上表达KIT蛋白（CD117+）、遗传上存在频发性c-kit基因突变、组织学上以富于梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞呈束状或弥漫性排列为特征的胃肠道间叶源性肿瘤。

研究历史

1962年Stout

“胃的奇异型平滑肌瘤”

1969年WHO将其归为上皮样平滑肌瘤

1980年以前命名为平滑肌瘤、平滑肌肉瘤

1983年，Mazur和Clark用

“间质瘤”（“stromaltumor”）来命名这些分化方向难以明确的肿瘤

1984年，Herrera等将超微结构上显示自主神经分化的小肠恶性肿瘤称为神经丛肉瘤（plexosarcoma

）

1986年，Walker和Drorak研究了3例类似病例后命名为胃肠道自主神经瘤（gastrointestinalautonomicnervetumor，GANT）

1993年，CD34被引入作为该肿瘤的一个相对特异的免疫组化标记物

Mikhael等（1994）、Miettinen等（1995）证实CD34抗原免疫组化标记可将GIST与真正平滑肌瘤和雪旺瘤分开

1998年，

CD117成为GIST特异性标志物研究历史组织起源

一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤，属于消化道间叶性肿瘤，具有非定向分化的特性

GIST是一种独立的肿瘤，是最常见的间叶源性肿瘤，占所有胃肠道间叶源性肿瘤（GIMT）的73.0%，其它GIMT包括平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、雪旺瘤、颗粒细胞瘤、脂肪瘤、球瘤、Kaposi肉瘤和血管肉瘤等GIST最重要的生物学特征是C-KIT基因突变KIT蛋白产物（CD117+）表达昆明医科大学第三附属医院外科教研室流行病学

GIST占消化道恶性肿瘤的2.2%，但占胃肠道肉瘤的80%，GIST发病率约为6.8~14.5例/百万人，估计每年新发病例数为2万~3万例

好发于40岁以上的人群（已报道年龄17岁～84岁不等），中位年龄段为55～65岁；男女发病比例约1.2：1，无明显性别差异流行病学

GIST可发生于全消化道，食道到肛管均可发生,甚至腹膜后、网膜、肠系膜

GIST在胃肠道好发部位依次为：胃(60％

～70％)、小肠(20％

～30％)、结直肠仅占5％、食管(2％

一3％)GIST原发部位Colon

and

rectum5%-15%Other<

5%Smallintestine20%-40%Stomach40%-70%病理学特征大体形态特征组织形态特征免疫组化特征分子遗传学特征大体形态特征

肿瘤大小不一，境界清楚，但无包膜

肿瘤大多位于：

粘膜下：60%向腔内突起呈息肉状

浆膜下层：30%

肌壁间：10%粘膜下大体形态特征肌壁间大体形态特征浆膜外大体形态特征腹腔内转移大体形态特征组织形态特征

梭形细胞型（上皮样细胞＜10%）：常见（72.1%），多见于小肠

上皮细胞型（上皮样细胞＞50%）：少见（11.0%），多见于胃

混合型（上皮样细胞10-50%）：少见（16.9%），多见于结直肠肠梭形细胞上皮样细胞组织形态特征梭形GIST超微结构上皮型GIST超微结构混合细胞型免疫组化特征分子遗传学特征GIST最重要的生物学特征是KIT基因突变和KIT蛋白产物（CD117）阳性表达80%GIST定义为免疫表型KIT+肿瘤，理论上应阳性率100%，但实际上有20%的KIT-阴性PDGFRA突变（血小板衍生生长因子受体）：进一步诊断CD117阴性的患者，见于家族性GISTs外显子9

(11%）外显子11

(67%)外显子13

(0.9%)外显子17

(0.5%)外显子12

（0.9%外显子14

(0.3%)外显子18

(6.3%)PDGFRA（7.5%）KIT （78.5%）KIT和PDGFRA

突变临床表现与肿瘤的大小、部位和生长方式有关

GIST的症状与肿瘤大小、发生部位、肿瘤与肠壁的关系以及肿瘤的良恶性有关。肿瘤较小（2cm）时多无症状，多在体检或其他原因手术中偶然发现。临床上最常见的症状是中上腹不适和腹部肿块以及便血。发生于食管者主要表现为吞咽困难；发生于胃肠道者表现为腹部不适、疼痛、呕血、便血（20%-30%）穿孔、腹膜炎、肠梗阻、腹部包块（50%-70%）等；发生于腹膜、肠系膜、网膜者常可发现腹部包块。临床表现与肿瘤的大小、部位和生长方式有关

小肠GIST可表现为疼痛、便血或肠梗阻。GIST转移部位依次为：腹膜、肝脏、肺、骨。腹水不常见。国外报道肝转移发生率15.9%～17%。国内报道为25.8%～29%。小肠间质瘤发生肝转移的概率在各原发部位中最高。因此多认为小肠间质瘤的恶性程度最高。国内文献报告GIST1446例的临床表现相关症状发生比例消化道出血39.3%-75%腹部包块10%-73.3%腹痛17.9%-63.3%腹部不适10%-40%消化不良8.0%-14%贫血19%-30%无明显症状19.1%-50%诊 断

临床表现结合内镜检查如胃镜、肠镜检查

CT或内镜超声显示的发生于胃肠道壁的肿瘤

GIST的确诊最终需病理切片及免疫组化的结果，典型的GIST免疫组化表型为CD117和CD34/DOG-1阳性内镜检查诊 断诊 断CourtesyofDr.W.

Brugge.诊 断CT或内镜超声显示的发生于胃肠道壁的肿瘤CT或内镜超声诊 断昆明医科大学第三附属医院外科教研室CourtesyofDr.W.

Brugge.原发肿瘤CT检查• 发生于胃的GIST• 注意小的肿瘤血管• 胃周的巨大高密度影进展期GIST的CT检查腹膜种植和腹壁病灶:多个高密度影肝转移:高密度的边缘肝转移和腹腔种植:高密度肿瘤,其间见增强的肿瘤结节及周围结节.注意小的肿瘤血管(

)诊 断

GISTs的确诊最终需病理切片及免疫组化的结果典型的GIST免疫组化表型为CD117和CD34/DOG-1阳性诊 断GIST的鉴别诊断

胃癌：胃部的GIST主要位于胃底和胃体，相邻胃壁结构一般较清晰，常较少引起梗阻，淋巴结转移罕见。胃癌多位于胃体及胃窦部，相邻胃壁常受侵层次不清，常出现胃周淋巴结转移。

胃淋巴瘤：多为继发性，胃周及全身淋巴结肿大，胃壁广泛增厚，坏死少见。

平滑肌瘤：仅多见于食管，贲门、胃、小肠、结直肠少见。病理形态瘤细胞稀疏，呈长梭型，富含酸性原纤维，免疫组化MSA、SMA、desmin强阳性，CD34及CD117阴性。GIST的鉴别诊断

平滑肌肉瘤：病理形态有平滑肌瘤特征并伴有核异型或核分裂象增多则为平滑肌肉瘤，免疫组化表型呈平滑肌肿瘤的特点。

神经鞘瘤：消化道神经鞘瘤极少见，仅占消化道肿瘤的3-4%.胃部最常见，其次为结肠，起源于固有肌层，无包膜，瘤细胞呈梭形或上皮样，富含淋巴细胞，浆细胞浸润，免疫组化S-100强阳性，而design、CD34、CD117、SMA均阴性。GIST的分期（AJCC,2010）原发肿瘤T远处转移MTX原发肿瘤无法评价M0无远处转移T0未见原发肿瘤M1有远处转移T1肿瘤≤2cm组织分级GT2肿瘤＞2cm但≤5cmGx组织分级无法评估T3肿瘤＞5cm但≤10cmG1低级；核分裂数≤5/50HPFT4肿瘤最大直径＞10cmG2高级；核分裂数＞5/50HPF区域淋巴结NN0无区域淋巴结转移N1有区域淋巴结转移GIST的治疗

手术-首选治疗方案

放疗-不敏感

化疗-不敏感

靶向治疗GIST的手术治疗

外科手术治疗是首选，是治疗基础，但术后复发转移率高55%-90%

80%术后1-2年复发转移

术后5年生存率54%左右GIST的手术治疗手术适应症局限性ＧＩＳＴ，原则上可直接进行手术切除；不能切除的局限性ＧＩＳＴ，或临界可切除，但切除风险较大或可能严重影响脏器功能者，宜先行术前分子靶向药物治疗，待肿瘤缩小后再行手术。位于胃的最大径线≤２ｃｍ的无症状拟诊ＧＩＳＴ，应根据其超声内镜表现确定风险分级；不良因素为边界不规整，溃疡，强回声和异质性。如合并不良因素，应考虑切除；如无不良因素，可定期复查超声内镜。对于位于直肠的＜２ｃｍ的ＧＩＳＴ，由于恶性程度较高，且肿瘤一旦增大，保留肛门功能的手术难度相应增大，倾向于手术切除。GIST的手术治疗手术适应症对于复发或转移性ＧＩＳＴ：（1）未经分子靶向药物治疗，但估计能够完全切除且手术风险不大，可以考虑手术切除并结合药物治疗（2）分子靶向药物治疗有效，且肿瘤维持稳定的复发或转移性ＧＩＳＴ，估计所有复发转移病灶均可切除的情况下，建议考虑手术切除全部病灶。（3）局限性进展的复发转移性ＧＩＳＴ，鉴于分子靶向药物治疗后总体控制满意，只有单个或少数病灶进展，可以考虑谨慎选择全身情况良好的患者行手术切除；在术中把进展病灶切除，并尽可能切除更多的转移灶，完成较满意的减瘤手术。（4）姑息减瘤手术只限于患者能耐受手术并预计手术能改善患者生活质量的情况。GIST的手术治疗急诊手术适应证：

在ＧＩＳＴ引起完全性肠梗阻、消化道穿孔、保守治疗无效的消化道大出血以及肿瘤自发破裂引起腹腔大出血时，须行急诊手术。手术治疗原则

无瘤操作，整块切除

彻底切除肉眼肿瘤和周围2cm周围正常组织——根治性切除

不作联合脏器切除

不作淋巴结清扫

术后复发转移应争取行根治性再次手术GIST的手术治疗术 式

胃间质瘤行胃部分切除甚至全胃切除

十二指肠的肿瘤局部切除、Whipple手术

小肠、结肠间质瘤行肠切除肠吻合

直肠间质瘤Mile’s或Dixon辅助放

疗

辅助性放疗收效甚微，只对胃或直肠GIST手术

切缘阳性者进行放疗

姑息性放疗有时用于转移灶的止痛性照射辅助化

疗

常规化疗的效果差

化疗药物的单药有效率都<10%其它治疗肝转移瘤进行肝动脉栓塞术或肝动脉栓塞化疗术(TACE)GIST：肝动脉栓塞术

针对不可手术的GIST肝转移，可选择姑息治疗常规治疗小结

治疗模式主要依赖于手术

术后难免复发，85%

化疗有效率5%

放疗有效率<5%

腹腔灌注化疗和TACE效果也不尽人意生物靶向治疗

甲磺酸伊马替尼（STI－571；格列卫）

是一种以分子作为靶向的治癌药物，为酪氨酸激酶抑制剂C29H31N7O•CH4SO3分子量589.7伊马替尼作用机制PPP

PATP表达伊马替尼激酶区ScheijenandGriffin.Oncogene.

2002;21:3314.

伊马替尼占据了ATP在KIT激酶区的结合位点

从而阻止了底物磷酸化及信号转导

信号缺失抑制了细胞的增殖和存活SavageandAntman.NEnglJMed.

2002;346:683.7月27日,

2000年10月4日,

2000年格列卫治疗前格列卫治疗后格列卫对GIST的作用格列卫治疗4周后的肝转移病灶肝转移灶的快速反应CT18FDG-PETPET

扫描监测治疗的缓解情况基线24小时7天2个月5.5个月腹腔广泛转移治疗2周后September14,

2000September27,

2000格列卫——GIST治疗革命86%的GIST患者有kit基因突变，该基因的突变不仅与预后有关，而且与格列卫治疗效果也有关格列卫这一靶向药物可以阻断c-kit基因产物—抑制酪氨酸激酶活化，给GIST的治疗带来了革命性的变化，成为公认的GIST一线治疗药物格列卫—术后辅助靶向治疗

目前推荐具有中高危复发风险的患者作为辅助治疗的适应人群推荐伊马替尼辅助治疗的剂量为400mg/d。治疗时限：对于中危患者，应至少给予伊马替尼辅助治疗１年；高危患者，辅助治疗时间至少３年；发生了肿瘤破裂患者，可以考虑延长辅助治疗时间。格列卫—术前辅助靶向治疗（1）术前估计难以达到Ｒ０切除；（2）肿瘤体积巨大（＞１０ｃｍ），术中易出血、破裂，可能造成医源性播散；（3）特殊部位的肿瘤（如胃食管结合部、十二指肠、低位直肠等），手术易损害重要脏器的功能；（4）虽然肿瘤可以切除，但是估计手术风险较大，术后复发率、死亡率较高；（5）估计需要进实施多脏器联合切除手术。。格列卫—术前治疗及手术时机在分子靶向药物治疗期间，应定期（每２~３个月）评估治疗效果，推荐使用Choi标准。对于术前治疗时间，一般认为给予伊马替尼术前治疗至６个月左右施行手术比较适宜。过度延长术前治疗时间可能会导致继发性耐药。术前治疗时，推荐先进行基因检测并根据检测结果确定伊马替尼的初始剂量。对于肿瘤进展的患者，应综合评估病情，尚可手术者（有可能完整切除病灶），应及时停用药物和及早手术干预；不能实施手术者，可以按照复发／转移患者采用二线治疗。靶向治疗Choi疗效评价标准生物靶向治疗舒尼替尼：推荐二线治疗。是一种新型多受体络氨酸激酶抑制剂。可以通过抑制c-kit、PDGFR、VEGFR、击落刺激因子1受体等信号转导途径达到抗肿瘤和抗血管生成的效应。对于伊马替尼治疗进展或不能耐受的患者，应用舒尼替尼二线治疗仍然有效，能够改善疾病进展时间和总生存期。瑞戈非尼：推荐三线治疗。针对激酶活性的抑制剂，抑制c-kit、PDGFR、VEGFR。GIST个体化治疗

循证外科学，个体化治疗

每一个个体占主导地位的分子机制不同，研究新的诊断技术

手术是首选，是治疗基础

生物靶向治疗必须与经典方法结合

现代不可代替传统GIST的预后影响预后的主要因素：年龄部位肿瘤大小与核分裂象基因突变免疫组化表达恶性程度GIST的预后至今尚无可靠的指标预测GIST的生物学行为，许多学者推荐依据肿瘤大小和核分裂数来估计转移的危险性，并认为至少在目前使用“良性”GIST这一术语是不明智的有些学者认为尽管偶有例外，依据肿瘤大小、核分裂数和其它一些指标，可以将肿瘤区分为良性、恶性和不确定或低度恶性潜能三类2008年改良的NIH危险度评估JoensuuH.HumPathol.

2008;39:1411-19.危险度分级 肿瘤大小（CM） 核分裂数

原发