08-恶性肿瘤靶向治疗-肿瘤内科学

恶性肿瘤分子靶向治疗

肿瘤内科吴萍教学目的与要求熟悉恶性肿瘤分子靶向治疗的概念以及分子靶向药物的分类掌握常见恶性肿瘤分子靶向治疗的基本原则、适应症和禁忌症以及副反应了解肿瘤的分子分型的发展方向

第一节

概论

利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异,采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点,特异性地抑制肿瘤细胞的生长,促使肿瘤细胞凋亡。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Moleculartargetedtherapy）

分子靶向治疗的概念分子靶向治疗

作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或细胞内信号传导通道中重要的酶或蛋白质广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移、全身转移等过程的、从DNA到蛋白／酶水平的任何亚细胞分子药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态影响癌细胞生存的因素癌基因和抑癌基因网络决定癌细胞增殖或死亡癌细胞增殖或死亡与否受到如：DNA损伤、肿瘤微环境和应急信号等影响干细胞类似特性的癌细胞亚群在启动肿瘤发生过程中可能起关键作用理想的肿瘤靶点具有以下特点：

①是一种对恶性表型非常重要的大分子②在重要的器官和组织中无明显表达③具有生物相关性④能在临床标本中重复检测⑤与临床结果具有明显相关性

分子靶向药物的共同特点

①具有调节作用和细胞稳定作用②临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）③毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别④直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性⑤与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效理想的肿瘤靶向药物能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻找到原发灶及转移灶不影响正常组织及正常细胞既能杀灭肿瘤细胞，也能杀灭肿瘤干细胞能进入肿瘤组织内部无免疫障碍分子靶向药物的范畴

①信号转导抑制剂②肿瘤血管生成抑制剂③单克隆抗体④基因治疗⑤抗肿瘤疫苗

第二节

分子靶向药物的分类主要分子靶向药物的分类

⒈小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）等。⒉抗EGFR的单抗：西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab）。⒊抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。⒋Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、达沙替尼（Dasatinib）。⒌抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗：贝伐单抗（Bevacizumab）⒍抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab)。7.

mTOR激酶抑制剂：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。8

.泛素-蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（Bortezomib）。9

.其他：Aurora激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。10.多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。一、表皮生长因子受体

（HunmanEpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR）

小分子酪氨酸激酶抑制剂

苯胺喹唑啉化合物，是一种表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。与EGFR的ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR的信号传导通路

2002年7月，美国FDA批准吉非替尼单药治疗铂类和多西紫杉醇治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）

吉非替尼（Gefitinib，ZD1839）商品名：易瑞沙（Irressa）生产商：英国阿斯利康（AstraZeneca）

该药是肿瘤生物靶向治疗中较为成熟者：

1.与化疗合用不增加疗效和生存期，适用于晚期NSCLC的二、三线治疗

2.对东方人、女性、腺癌（尤其是细支气管-肺泡癌）、不吸烟者疗效较好

3.对NSCLC脑转移患者有效，不受食物动力学影响

4.对晚期头颈部鳞癌EGFR高表达患者，一线临床获益率45%，二线为25%

5.Gefitinib联合FOLFOX4治疗难治性晚期大肠癌,有效率23%

1.是第一个被证实能够延长肿瘤患者生存的表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂，以喹唑啉为基础药物，通常对EGFR基因多倍体或扩增者疗效更佳

2.与安慰剂相比，Erlotinib在生存期上有优势，且对非东方人、男性、吸烟者、鳞癌都有效，受食物动力学影响

3.2004年11月18日，美国FDA正式批准厄洛替尼上市用于治疗至少接受过一种化疗失败的局部进展期或转移性NSCLC

厄洛替尼（Erlotinib,OSI-774)商品名：特罗凯（Tarceva）生产商：瑞士豪夫迈·罗氏F.Hoffmann-LaRoche

国际多中心Ⅲ期临床试验PA.3显示,Erlotinib与GEM合用治疗晚期胰腺癌，临床获益率57.5%，PFS3.75月,OS6.37月,均优于单用GEM(49.2%,3.55月,5.91月),EGFR表达状态对治疗结果无影响

GEM+Erlotinib现已成为晚期胰腺癌的标准治疗方案,这是首次证实EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合化疗比单纯化疗更有效二、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂

是一种2-苯胺嘧啶的衍生物，是与ATP相关的选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），单药有效率98%

甲磺酸伊马替尼（Imatinib,mesylate，STI571)：商品名：格列卫（美国称Gleevec，欧洲称Glivec）生产商：瑞士诺华（Novartis）

2001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病（CML）。2002年2月，美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治疗最早也是最成功的范例GIST的组织病理学:诊断应用的生物学标记GIST表达CD117(c-Kit酪氨酸激酶受体)

阳性率

>95%CD34(间质/造血前体细胞标记物)阳性率

60%－70%波形蛋白及平滑肌肌动蛋白阳性率

15%－60%GIST不表达结蛋白S-100

CD117(c-Kit)–阳性GIST组织染色伊马替尼治疗进展期

GIST的临床研究临床研究号研究分期#患者例数无病进展存活率*总的存活率*B2222II14771%88%S0033400mgIII36071%86%S0033800mgIII35670%85%EROTC400mgIII29867%NREROTC800mgIII31774%NR*存活率指的是12个月时的情况三、抗EGFR的单克隆抗体

是一种表皮生长因子受体（HunmanEpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR或c-erbB-1）IgG1单克隆抗体,为人和鼠EGFR单克隆抗体的嵌合体，由鼠抗EGFR抗体和人IgG1的重链和轻链的恒定区域组成与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡西妥昔单抗（CetuximabIMC-C225)商品名：爱必妥（Erbitux）生产商：德国默克（Merck）

2004年2月26日，美国FDA批准C225与CPT-11联合应用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性CRC，或单药用于不能耐受化疗的CRC

美国FDA也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌的一线治疗方案

2007年C225在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病C225的临床适应症

对EGFR阳性、CPT-11耐药的晚期CRC，C225单药有效率11%；联合CPT-11有效率23%，联合5-Fu/FA+CPT-11，有效率48%～63%；联合FOLFOX4一线治疗转移性CRC，有效率72%

C225联合Bevacizumab，三线治疗大肠癌CRC的有效率20%，高于FOLFOX或FOLFIRI二线治疗的疗效

C225+Bevacizumab+CPT-11联合治疗CPT-11耐药的晚期CRC，有效率为37%，与一线化疗疗效相当

Cetuximab还能明显抑制高表达EGFR的头颈部鳞癌，无论单药还是联合放化疗，均能提高局部晚期头颈部鳞癌的疗效C225是目前发现唯一可逆转化疗耐药的靶向药物

——临床疗效四、抗Her-2的单克隆抗体

Her-2/Neu是一种癌基因，编码酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌细胞生长的酪氨酸激酶通路活化

1998年9月25日上市的Trastuzumab是一种将人IgG1稳定区和针对Her-2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗P185单克隆抗体作用机制是干扰Her-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖

曲妥珠单抗（Trastuzumab）商品名：赫赛汀（Herceptin）生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-LaRoche）

Trastuzumab用于治疗Her-2阳性的晚期乳腺癌和乳腺癌的辅助和新辅助治疗单药对乳腺癌的有效率15%～24%，与化疗合用有效率41%～56%，与化疗无论同时抑或序贯使用均能显著提高患者的PFS和OS与AC方案合用时，心脏不良反应发生率高达27%，而单用AC方案化疗，发生率仅8%

Trastuzumab术后应用可提高Her-2阳性乳腺癌患者DFS和OS临床疗效五、抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单克隆抗体

是一种针对血管内皮生长因子A（VascularEndothelialGrowthFactor,VEGFR-A）亚型的重组人源化单克隆抗体（93%人，7%鼠），能结合并中和VEGF的活性，阻断其活化而产生抗肿瘤作用贝伐单抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯汀（Avastin）生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-LaRoche）

Avastin单药治疗晚期大肠癌，有效率仅12%，联合IFL方案45%，比IFL方案提高中位生存期4.7月（20.3月vs15.6月，P=0.00004）

Avastin联合DDP、CPT-11治疗晚期胃癌和胃-食管交接癌的II期临床研究中，16例可评价病例中12例PR（75%）；联合PTX，PFS10.9个月，而单用PTX，PFS6.1个月

Avastin联合PTX比单用PTX治疗晚期乳腺癌可以将PFS由6.11月提高到10.9月Avastin的临床疗效

2005年ASCO会议，E4599（ECOG）试验显示Avastin加PTX+CBP方案可提高Ⅲb和Ⅳ期非鳞型的NSCLC患者的中位生存期2.3月（12.5月vs10.2月）(P=0.0075)；临床缓解率提高17%（27%vs10%）(P<0.0001)；PFS提高近2月（6.4月vs4.5月）(P<0.0001)证实靶向药物显著提高非鳞癌、无脑转移、无出血的NSCLC患者生存期的研究，是10年来唯一能提高晚期NSCLC生存率的阳性研究Avastin的临床疗效

2004年2月26日，美国FDA批准贝伐单抗一线治疗晚期结直肠癌,使其成为世界上第1个批准上市的VEGFR抑制剂

2005年，美国NCCN治疗指南将贝伐单抗联合PTX+CBP方案作为晚期NSCLC的一线治疗方案

2005年，美国ASCO将贝伐单抗提高大肠癌生存率和非小细胞肺癌化疗疗效作为当年的十一个重要成果之二

2006年10月11日，美国FDA批准将贝伐单抗联合PTX+CBP方案作为局部进展、复发或转移的非鳞型的NSCLC的一线治疗方案Avastin的临床适应症

2005年获中国新药证书，用于治疗NSCLC

NP方案分别联合YH-16与安慰剂，有效率分别为35.4%和19.5%(P=0.0003)，临床获益率分别为73.3%和64%(P=0.035)，中位TTP分别是6.3个月和3.6个月。（P<0.001）内皮抑素（rh-endostatin,YH-16）商品名：恩度（Endostar）生产商：中国江苏先声药业公司六、抗CD20的单克隆抗体

利妥昔单抗Rituximab)商品名：美罗华（Mabthera）

生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-LaRoche）

1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗。与CD20抗原特异性结合，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性美罗华临床适应症

弥漫大B细胞淋巴瘤滤泡性淋巴瘤ESMO临床建议

年轻低危（IPI=0,1)推荐方案：

6-8×R+CHOP212010年ASH会议MINT研究：预后欠佳的患者需要进一步提高疗效，提示6疗程的美罗华不够年轻高危（IPI>2)推荐方案：

8×R+CHOP2160－80岁患者推荐方案：8×R+6-8CHOP218×R+6CHOP14美罗华一线治疗DLBCL8

疗程美罗华＋CHOP

提供弥漫大B细胞淋巴瘤患者最佳治愈机会显示长期生存优势提供最佳治愈机会美罗华一线治疗FL

诱导治疗：美罗华+化疗，滤泡淋巴瘤一线治疗新标准改变临床疾病进程提高总体生存益处维持治疗：美罗华维持治疗，滤泡淋巴瘤治疗新策略清除微小残余病灶延长无病生存时间治疗FL的标准：8R+CVP+12R(维持治疗美罗华安全性一

不良事件大多为轻度到中度、可逆性，绝大多数发生在第1次输注过程中，最常见的是与输注相关的副反应一过性低血压或支气管痉挛通常可以控制尽管B细胞清除,但是感染发生率并不高于化疗中所见到的宿主抗体反应罕见(HACA1%)，未见到HAMA（人抗小鼠抗体）反应美罗华安全性二

乙肝患者：HBsAg+者慎重接受美罗华免疫化疗；评估HBVDNA水平，如HBVDNA<log103

可以开始美罗华治疗。治疗开始后应定期评估HBVDNA水平HBsAg+者应在免疫化疗前开始抗病毒治疗（如拉米夫定），治疗延续至美罗华治疗结束后6个月美罗华安全性三

肾功能不全/血液透析患者：病例报道显示肾功能不全患者对美罗华耐受良好；在透析液中未检测到利妥昔单抗妊娠期妇女：尚无相关研究，除非益处可能大于风险，否则孕妇禁止应用美罗华儿童：美罗华用于儿科病人的临床经验有限。虽然有抗体治疗有效的报道，但是美罗华对于此类病人的安全性和有效性尚未确定。剂量一般是375mg/m2七、泛素-蛋白酶体抑制剂

泛素-蛋白酶体途径在维持细胞内特殊蛋白的适当浓度、抗原提呈、调控细胞凋亡中有重要作用

26S蛋白酶体是分子量较大的蛋白复合体，具有糜蛋白酶样活性，作用是降解泛素蛋白

PS341是第一个应用于临床的26S蛋白酶体可逆性抑制剂，通过抑制26S蛋白酶体的一系列蛋白如：p53蛋白、NF-κB（细胞转录因子蛋白）、CDK抑制蛋白等，发挥抑制血管生成、诱导细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长硼替佐米（Bortezomib，PS341）商品名：万珂（Velcade）生产商：美国千年制药和比利时杨森（Janssen）联合研制

治疗复发性多发性骨髓瘤患者的有效率38%，1年生存率80%，优于大剂量地塞米松18%的有效率（P<0.001）和66%的1年生存率（P=0.003）既往的治疗类型不会影响Bortezomib的疗效优势，对自体移植后复发的多发性骨髓瘤也同样有效美国FDA于2003年5月批准该药作为新型靶向药物，用于治疗复发、难治性多发性骨髓瘤美国NCCN治疗指南推荐Bortezomib作为套细胞淋巴瘤的二线用药八、多靶点抑制剂

是一种针对VEGFR-R2、R3和R1以及PDGFR-β、KIT、Flt-3(Fms样酪氨酸激酶-3)、CSF-1R（集落刺激因子-1受体）、RET（神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体）等多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂

舒尼替尼（Sunitini，SU11248)商品名：舒坦（Sutent）生产商：美国辉瑞（Pfizer）

2006年1月，美国FDA批准舒尼替尼上市，用于伊马替尼治疗失败的胃肠道间质瘤（GIST）和转移性肾透明细胞癌的治疗在Imatinib治疗失败的胃肠道间质瘤患者中，Sunitini组无疾病进展时间27个月，而未治疗组仅为6个月。KIT基因外显子9突变的患者对Imatinib治疗不理想，但对Sunitini疗效较佳

2006年ASCO大会上，一项Ⅲ期临床试验报道一线治疗转移性肾癌，Sunitini组治疗有效率24.8%,而干扰素组仅4.9%,中位PFS前者47.3周，后者仅24.9周

索拉非尼（Sorafinib，Bay43-9006）商品名：多吉美（Nexevar）生产商：德国拜耳（Bayer）

2005年12月20日，美国FDA快速批准索拉非尼作为晚期肾癌的治疗药物，成为13年来美国FDA批准的第一个治疗肾癌的药物

是一种多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多种受体的酪氨酸激酶

1.抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长2.通过抑制VEGFR、PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长Sorafinib的作用机制

2005年前，IL-2一线治疗转移性肾癌是唯一获美国FDA批准的治疗方法，但有效率仅15%，中位生存期16.3月对化疗失败的复发转移性肾癌患者，Sorafinib较安慰剂明显延长PFS（167天vs84天，P<0.000001），总有效率达39%

2007年ASCO报告对肝功能较好的肝细胞肝癌患者单药有效率达到40%以上Sorafinib的临床疗效及适应症

酪氨酸激酶抑制剂，能同时阻断Her-2和Her-1（EGFR）的同源二聚体或异二聚体

拉帕替尼（Lapatinib，GW572016)生产商：英国葛兰素史克（GlaxoSmithKline,GSK）

Lapatinib治疗乳癌的临床疗效

在EGF100151试验中，对蒽环类、紫杉类或Trastuzumab治疗失败的转移性乳腺癌中，Lapatinib联合Capecitabine比单用后者能明显延长至疾病进展时间（TTP）和无疾病进展生存时间（PFS）

Lapatinib对Her-2阳性的炎性乳癌的疗效突出，与Trastuzumab不同，能够透过血脑屏障，对Her-2阳性乳腺癌脑转移疗效肯定。Lapatinib与Trastuzumab无交叉耐药

Lapatinib治疗肾癌的临床疗效

在EGF20001试验中，对一线治疗失败的EGFR过度表达的肾癌患者，其比激素治疗能明显延长中位TTP（15.1周Vs10.9周，P=0.06）及生存期（46.0周Vs37.9周，P=0.02）

是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能阻断EGFR、VEGFR和RET多个靶点，还可选择性地抑制其他酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶

2005年10月，FDA批准的适应症是滤泡型、髓质型、未分化型以及局部复发或远处转移的乳头型甲状腺癌

2006年2月2日，FDA批准范德他尼为治疗甲状腺癌的快速通道药物范德他尼(Vandetanib，ZD6474)商品名：Zactima生产商：英国阿斯利康（AstraZeneca）

与TXT合用二线治疗Ⅲb和Ⅳ期的NSCLC有协同作用，较Gefitinib增加了有效率（8%vs1%）,延长了TTP（11.9周vs8.1周）(P=0.011)

40%的散发性和100%遗传性甲状腺髓样癌有RET基因的过度表达，故Vandetanib治疗甲状腺髓样癌的主要靶点是RET酪氨酸激酶Vandetanib的临床适应症第三节分子靶向药物的副反应及处理

Anti-EGFR药物最常见的副反应毛囊角化细胞增殖区域中存在EGFR的表达并不表现为免疫系统的变态反应损害，而仅仅为EGFR抑制的直接反应皮疹的发生率与药物剂量依赖性有关，但严重程度与药物剂量无关Cetuximab皮疹的发展与治疗效果有潜在的联系，EGFR-TKI未到达共识1、皮肤毒性

皮疹一种为浅真皮层炎性细胞渗出而导致过度角化，另一种为化脓性的浅表皮囊炎皮肤活检可见明显变薄的角质层皮肤毒性APretreatmentBPosttreatmentRoyS.etal.DermatologicsideeffectsassociatedwithGefitinibtherapy:clinicalexperienceandmanagement.

绝大多数皮疹是可耐受的，不需要特殊的治疗

林可霉素软膏对许多病例有效，推荐治疗后皮疹一出现即使用开始时局部使用抗生素，当出现大面积化脓性皮疹时可全身使用四环素类抗生素爆发性皮疹也有患者使用维甲酸或是皮质类固醇有效

组胺拮抗剂可缓解皮肤瘙痒，无香味添加剂的护肤液对皮肤干燥症有效皮肤毒性在暴露于阳光，高温及高湿度的环境下容易加重。因此患者外出时建议佩戴帽子及长衣保护皮肤，避免长时间暴露于阳光皮肤毒性

腹泻是靶向治疗药物常见的剂量限制性毒性反应，常导致治疗中断EGFR在正常胃肠道黏膜过度表达，可抑制氯分泌，而EGFR抑制剂可通过增加氯分泌引起分泌性腹泻药物直接损伤正常肠黏膜，从而减少了水分、电解质和其他物质包括脂肪的吸收而引起腹泻正常肠道菌群的改变导致腹泻EGFR突变状态与腹泻无明确相关性，但腹泻可作为EGFR抑制剂疗效的独立预测因素

2、消化道毒性

接受常规剂量治疗的患者中约有50%以上会出现腹泻

多为I-II度，一般不需预先给予抗腹泻药物75%左右的患者在第一周期的治疗就出现腹泻，给予抗肠蠕动药物可以缓解症状三分之一的患者需要抗腹泻药物治疗极少数患者需要停药及抗腹泻药物治疗消化道毒性

舒尼替尼的血液学毒性较常见，需行对症治疗

，粒细胞及血小板减少（粒缺性发热1%）贫血的报道多见于长期用药的患者，具有剂量依赖性曲妥珠单抗的血液系统毒性较少见（III~IV发生率<1%）利妥昔单抗维持治疗组白细胞减少和中性粒细胞减少发生率均较高

（III~IV发生率4.2%）伊马替尼治疗也有血液学毒性的报道（III~IV发生率6.2-8.2%）3、血液学毒性

G-CSF

/GM-CSF升白细胞/血小板治疗，粒缺性发热或IV度骨髓抑制可预防性使用抗生素预防感染

肿瘤相关性贫血（CancerRelatedAnemia,CRA），EPO治疗/补充铁剂/输血IV度血液学毒性或持续时间长无法恢复必要时停药血液学毒性

多数靶向药物通过细胞色素通路在肝脏代谢厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼和西妥昔单抗均有一定的肝脏毒性转氨酶升高、轻或重度胆汁淤积和肝衰竭机制尚不明确4、肝脏毒性

目前多数治疗是经验性的

出现3~4级转氨酶升高（超过正常值上限的5倍），即应停药恢复到1级以下，可减量后重新给药若6~12周