免疫学课件 第十九章 肿瘤免疫

第19章肿瘤免疫

ImmunityofTumors肿瘤抗原机体抗肿瘤免疫的机制肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫学治疗内容肿瘤与免疫相关的证据肿瘤内有淋巴细胞浸润的病人预后较好；肿瘤病人体内可检测到相关的抗体或T细胞；免疫缺陷或长期使用免疫抑制剂者其肿瘤的发生率明显增高；有的肿瘤能自行消退；幼儿期、老年期肿瘤发生率较高；带瘤动物能排斥移至另一部位的相同肿瘤。Tumorrejectionantigensarespecifictoindividualtumors

实验证实:肿瘤特异性抗原的存在肿瘤抗原诱导的免疫应答具有抗肿瘤作用第一节肿瘤抗原肿瘤抗原的分类人类常见的肿瘤抗原肿瘤抗原：细胞癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称。细胞癌变过程中合成新的蛋白质分子异常的蛋白降解产物突变使正常蛋白质的结构发生改变隐蔽抗原暴露多种膜蛋白分子的异常积聚胚胎抗原、分化抗原的过度表达（一）据肿瘤抗原特异性分类肿瘤特异性抗原（tumorspecificantigen，TSA）TSA：肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。肿瘤相关抗原（tumorassociatedantigen，TAA）TAA：非肿瘤细胞所特有的、正常细胞和组织也存在的抗原，只是其含量在细胞癌变时明显增加（二）据编码肿瘤抗原基因分类正常细胞基因编码的肿瘤抗原1.沉默基因表达的肿瘤抗原：2.胚胎抗原：AFP、CEA病毒基因编码的肿瘤抗原EBV、HPV、HBV、HTLV-1突变细胞基因编码的肿瘤抗原例如：RAS、P53几种常见的胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原：胚胎发育期由胚胎组织的正常成分，出生后逐渐消失或表达量很低。癌变时受抑基因脱阻遏，胚胎抗原重新合成，也可分泌到血清中。AFP（甲胎蛋白）：原发性肝癌诊断指标。CEA（癌胚抗原）：结肠、直肠、食道、胃、肝、胰等肿瘤发生时，可检出CEA，辅助诊断，但特异性不高。前列腺特异性抗原（PSA）：前列腺癌gp100、MART-1：黑色素瘤HER-2/neu：乳腺癌胚胎抗原的临床意义：可用于某些肿瘤的免疫学诊断，也可作为免疫学治疗的靶抗原。病毒诱发的肿瘤及抗原病毒肿瘤(肿瘤抗原)EBV（EB病毒）B细胞淋巴瘤鼻咽癌HPV（乳头瘤病毒）宫颈癌(E6、E7)HBV、HCV（乙肝、丙肝）原发性肝癌HTLV-1（人T细胞白血病病毒）T细胞白血病第二节机体抗肿瘤免疫的机制免疫监视学说：机体免疫系统能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。机体对肿瘤的免疫应答免疫原性强的肿瘤,以特异性免疫为主细胞免疫占主导地位体液免疫起协同作用免疫原性弱的肿瘤,以非特异性免疫为主固有免疫应答(免疫原性弱的肿瘤）NK细胞：ADCC、通过膜表面受体直接识别和杀伤肿瘤细胞巨噬细胞：调理作用、释放细胞因子、氧依赖途径的杀伤作用γδT细胞：释放细胞因子、细胞毒效应适应性免疫应答（免疫原性强的肿瘤）体液免疫细胞免疫CDCADCC调理作用

CD8+CTL

CD4+

Th1.直接杀伤肿瘤细胞2.分泌细胞因子1.辅助激活CTL、B、NK、巨噬细胞2.分泌细胞因子3.少数具有杀瘤作用机体对肿瘤的免疫应答特异性抗肿瘤免疫效应机制降解成肽段8－10寡肽降解成肽段14－25寡肽MHCⅡ类分子MHCI类分子APC肿瘤抗原内吞抗原肽TCRTCRCD8阳性T细胞CD4阳性T细胞B细胞激活的CD8阳性CTL肿瘤细胞IL-2受体Th1细胞因子Th2细胞因子克隆增殖MHCI类分子ADCC激活补体分子CDC直接溶解T细胞抗原特异T前体细胞NKLAK活化MΦ重点讲述APC和CTL的关键作用问题：为什么免疫监视会失灵？NK细胞固有免疫重要机制，广谱杀伤选择性杀伤MHCⅠ类分子表达低下或缺如的肿瘤细胞肿瘤早期发挥免疫效应，第一道防线第三节肿瘤的免疫逃逸机制一、与肿瘤细胞有关的因素肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变：抗原调变：肿瘤细胞受宿主攻击后，其表面抗原表位减少或丢失。肿瘤细胞的漏逸漏逸sneakingthrough：肿瘤细胞的迅速生长超越了机体抗肿瘤免疫效应的发生。肿瘤细胞MHCI类分子表达低下肿瘤细胞缺乏协同刺激信号肿瘤细胞表达FasL,导致T细胞凋亡肿瘤细胞分泌免疫抑制因子肿瘤细胞分泌TGFβ、IL-10二、与宿主免疫系统有关的因素免疫功能低下或免疫耐受比如放化疗APC功能低下或缺陷“封闭抗体”或“增强抗体”的作用第四节肿瘤的免疫诊断和治疗肿瘤的免疫诊断检测肿瘤抗原AFP-肝癌CEA-结直肠癌肿瘤的放射免疫显像诊断：定位检测肿瘤抗体将放射性同位素与抗肿瘤单抗结合后，注入体内，可将放射性同位素导向肿瘤的所在部位，放射显像显示肿瘤影像，是一种有较好前景的肿瘤诊断新技术。免疫导向疗法（抗体）过继免疫疗法（细胞）细胞因子疗法基因疗法主动免疫治疗:

给机体输入具有免疫原性的瘤苗，刺激机体免疫系统产生抗肿瘤免疫以治疗肿瘤的方法。被动免疫治疗:

给机体输入外源性的免疫效应物质，使其在宿主体内发挥抗肿瘤作用。肿瘤的免疫治疗一、主动免疫疗法给机体输入具有抗原性的肿瘤疫苗，刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫，以达到治疗肿瘤、预防肿瘤转移和复发的目的。细胞疫苗肿瘤细胞疫苗基因修饰肿瘤细胞疫苗：增强免疫原性俘获肿瘤抗原的树突状细胞疫苗蛋白或多肽疫苗肿瘤抗原疫苗病毒疫苗核酸疫苗DNA疫苗HPV与宫颈癌宫颈癌疫苗（Gardasil）于2006.6.8批准上市，是第一个正式应用的癌症疫苗。二、免疫导向疗法将杀伤因子与单克隆抗体偶联制成“生物导弹”，利用单抗能特异性结合肿瘤抗原的特性将杀伤因子“导向”肿瘤病灶，杀伤肿瘤细胞常用的杀伤因子：放射性核素抗肿瘤药物氨甲蝶呤阿霉素毒素蓖麻毒素白喉毒素绿脓杆菌外毒素tumorprodrugdrugtoxinradioisotope

Enzyme三、过继免疫疗法将自身或异体抗肿瘤效应细胞或其前体细胞在体外进行诱导、激活和扩增，然后转输给肿瘤患者，提高患者抗肿瘤免疫力，以达到治疗和预防复发的目的常见的免疫效应细胞有LAK、TIL、CD3AK、CTLLAK（lymphokineactivatedkiller）用高浓度IL-2激活来自患者自体或正常供者的外周血单个核细胞TIL（tumorinfiltratinglymphocytes）从切除的瘤组织或癌性胸腹水中分离淋巴细胞，体外经IL-2诱导激活扩增CD3AK（CD3antibodyactivatedkiller）抗CD3单抗辅以小剂量IL-2激活外周血单个核细胞CTL用特异性多肽抗原体外诱导CTL克隆四、细胞因子疗法将某些细胞因子注射体内后，可调节、增强一种或多种免疫细胞的活性，发挥更强的抗肿瘤免疫功能目前临床常用的细胞因子有IL-2、TNF-α、IFN-γ、CSF等五、基因疗法克隆某些可用于肿瘤治疗的目的基因，体外转染受体细胞，然后回输体内直接将目的基因体内注射，使目的基因在体内有效表达增强体内抗