免疫学课件6补体系统

1第六章补体

(Complmentsystem，C)

高立芬E-mail：glfflg@Tel：88382038山东大学医学院免疫学系2014.3.112内容第一节概述第二节补体的激活途径第三节补体激活的调节第四节补体受体第五节补体的生物学作用第六节补体系统的异常与疾病319世纪末发现血清中存在辅助抗体溶菌、溶细胞而且对热不稳定的成分1919年，因发现补体、建立补体结合试验，获诺贝尔医学奖

JulesBordet(1870-1961)，比利时

第一节概述一、补体的发现4不同温度下，将含抗体的新鲜血清加入细菌中，出现不同结果：37℃，56℃

56℃灭活血清仍然可以出现凝集反应Bordet认为：血清中必然存在一种不耐热的成分可以辅助抗体发生溶菌作用，因其是抗体溶菌溶细胞作用必要的补充成分，命名为补体（complement）5补体系统：由近40种可溶性蛋白和膜结合蛋白组成（固有成分和调节成分），可被激活物激活、产生生物活性片段，具有抗感染、免疫调节、免疫病理作用的生物分子体系。补体：存在于人和脊椎动物血清和组织液中一组不耐热、具有酶原活性的球蛋白6二、补体系统的组成1.补体固有成分2.补体调节成分3.补体受体二、补体系统的组成7经典途径MBL途径替代途径共同末端通路8补体系统固有成分：直接参与三条激活途径的必要成分经典激活途径：C1（C1q、C1r、C1s）、C2、C4、C3甘露糖结合凝集素激活途径：MBL（甘露糖结合凝集素）、MASP（MBL相关的丝氨酸蛋白酶）替代途径：B因子、D因子共同末端通路：C5、C6、C7、C8和C992.补体调节成分：起调节作用的补体成分以可溶性或膜性蛋白质形式存在，参与补体活化和效应的一类蛋白质

包括备解素(P因子）、H因子、C1抑制物（C1INH）、I因子、C4结合蛋白（C4BP）、膜辅助因子蛋白（MCF)、衰变加速因子（DAF)、同源限制因子（HRF）、膜反应性溶解抑制物（MIRL）等103.补体受体表达在细胞表面，通过与补体片段结合而介导生物学效应。CR1-CR5，C3aR、C5aR、C4aR等11三、补体成分命名经典激活途径固有成分按发现先后命名：C1（q、r、s）、C2-C9替代激活途径固有成分以英文大写字母表示B因子、D因子、H因子等裂解片段另加小写字母表示，通常a为小片段，b为大片段：C3a、C3b（C2除外）具活性的补体成分，在其符号上划一横线表示：C3bBb被灭活的成分符号前加“i”：iC3b补体调节蛋白多按功能命名：C1抑制物等补体受体：CR

12四、理化特征糖蛋白，以酶前体的形式存在来源：肝细胞、巨噬细胞、小肠上皮细胞含量：血清蛋白的5-6%，血清中C3含量最高，D因子含量最低分子量：差别很大性质：不稳定，56℃30分钟灭活；0～10℃，活性维持3～5天豚鼠血清中补体含量最高1314第二节补体的激活主要激活途径经典激活途径旁路激活途径甘露聚糖结合凝集素途径15(C4b,2a)(C4b,2a,3b)16抗体依赖的C3活化和C3、C5转化酶形成C5活化攻膜复合体的形成甘露糖结合凝集素途径经典途径替代途径C3活化和C3、C5转化酶形成17一、经典途径（classicalpathway）

传统途径、第一途径、C1途径激活依赖于特异性抗体的存在在感染的中晚期发挥作用18（一）激活物及激活条件

参与成分：C1-C9

激活物：免疫复合物（IC）

Ag：各种病原体

Ab：IgG1、IgG2、IgG3、IgM

激活顺序：

C1q,C1r,C1s,C4,C2,C3,C5-9

激活条件：（1）Ab只有和抗原结合后才能与补体结合（2）C1与IgG1、IgG2、IgG3的CH2区或与IgM的CH3区结合（3）C1分子必须同时与两个以上的Fc结合19（二）激活过程启动阶段：活化的C1

活化阶段：C3转化酶、C5转化酶效应阶段（共同末端通路）：MAC201．启动阶段

C1分子结构：C1q、C1r、C1s

免疫复合物形成，暴露补体结合位点C1q与补体结合位点结合、变构依次激活C1r、C1s，在Ca2+作用下，形成C1（具有丝氨酸蛋白酶活性）21C1sC1由一个C1q、两个C1r和两个C1s分子的共同组成C1q(C1r-C1s)2C1分子的结构C1q分子由6个花蕾状亚单位组成。C端球状结构是与Ig结合部位.C1r起连接C1q和C1s的作用C1s分子是酶原，可被C1r激活成具有酯酶活性的C1s.活化的C1(C1s)作用于C4和C2，引起酶促连锁反应。C1分子的结构和功能C1qC1rN端C端C1s22232425单体

五聚体26C1q=62C1r+2C1s+6C1q=C1627经典途径的激活从C1开始2C1s2C1rC1q2829IgG：一分子C1q至少同时结合两个IgG分子.IgM

一分子C1q至少结合IgM多聚体中的2个CH3.IgM是激活补体能力最强的Ig3031细菌表面的蛋白质抗原：3233抗体与抗原结合后，暴露补体结合位点34IgM激活补体的能力最强

353637C1至少结合两个IgG才能被活化38两个或更多C1q与补体结合位点结合使C1r活化，随后导致C1s激活392.活化阶段：C3和C5转化酶的形成C1qrs免疫复合物C1sC4C4bC4aC4b2C2C4b2aC3C3aC2bC3bC4b2a3b40ComponentsoftheClassicalPathwayC4C2C3C1complex

Ca++C1rC1sC1q41Ca++C1rC1sC1q

C4C4abClassicalPathway

GenerationofC3-convertase42ClassicalPathway

GenerationofC3-convertase

C4bMg++C4aCa++C1rC1sC1q

C2C2baC2aC4b2aisC3convertase43ClassicalPathway

GenerationofC5-convertaseC4bMg++C4aCa++C1rC1sC1q

C2bC2aC3

C3abC4b2a3bisC5convertase;itleadsintotheMembraneAttackPathway443.效应阶段（膜攻击阶段、共同末端通路）：攻膜复合体（membraneattackcomplex,MAC)C4b2a3bC5C5bC5aC6C7C8C9C5b6~945攻膜复合体的组成C6C9C8C7C546C5的活化C3b

C2aC4bC5bC5a

47攻膜复合体的形成C5b

C6C748Lyticpathway:

insertionoflyticcomplexintocellmembraneC5b

C6C7C8

C9C9C9C9C9C9C9C9C94950515253攻膜复合体（membraneattackcomplex,MAC)

在补体活化过程中形成的、具有溶细胞效应的复合物---由C5b、C6、C7、C8、C9组成，即C5b6789。

54补体激活发生的位置不同，形成不同的产物发生在固相：MAC（C5b-9）发生在液相：亲水、无溶细胞活性的SC5b-7、SC5b-8、SC5b-955二、替代途径（alternativepathway）

酵母多糖在新鲜血清中消耗C3、C5-9，而C1、C2、C4无变化旁路途径、第二途径、C3途径激活不依赖于特异性抗体的存在在感染的早期最先发挥作用主要对抗革兰氏阴性细菌感染56（一）激活物质（稳定物）某些G-细菌LPS、葡聚糖和真菌酵母多糖聚合的IgA和IgG4（二）参与成分无C1、C2、C4参与

C3、C5-C9、B因子、D因子、P因子（备解素）

571.启动阶段—C3转化酶的形成C3H2ObBDGenerationofC3convertaseC3b分子半衰期非常短b（三）旁路激活途径的激活过程P58C3C3bC3aC3bBB因子Mg2+C3bBbPD因子备解素（P）

C3bC3bnBb（n>1）C5C5bC5aMAC2.激活阶段--C5转化酶的形成激活物质启动和活化阶段失活C3a3.效应阶段--MAC的形成iC3bBa5960616263（四）替代途径的激活特点体内C3自发水解为C3b，替代途径处于准激活状态经典途径或自发产生的C3b均可引发替代途径，是补体激活的重要放大机制替代途径可识别自己和非己：自身细胞补体调节蛋白可灭活C3b64C3bC3bBC3positivefeedbackloopofC3DfactorC3bBbBfactor65与经典途径基本类似，但启动起始于病原体感染早期急性期蛋白的产生。单核巨噬细胞中性粒细胞感染早期分泌TNF-αIL-1IL-6

肝细胞甘露糖+MBLCRP磷酰胆碱+MASP-1/2C4C4bC4b2C4b2aC2C2b三、MBL途径（MBLpathway）66Mannose-bindinglectin（MBL）MBL结构类似于C1q67MASP-1MASP-1MASP-2MASP-2MASP=mannoseassociatedserineprotease68Componentsofmannose-bindinglectinpathwayC4MBLC2MASP1MASP269Mannose-bindinglectinpathwayC4MBLC4bC4aC4bC2bC2bC2C2aC4b2a（C3转化酶）MASP1MASP2Surfaceofcell70mannoseMBLmannose

MASPC4C4a+C4bC2C2a

+C2bC4b2a(C3convertase)+MASP7172三条补体激活途径的比较经典途径C1qrsC1qrsC4+C2C4b2bC4b2b3bMBL途径MBLMASP-1病原体MASP-2甘露醇残基MBL：MASP-1：MASP-2C3C3b

旁路途径C3C3bC3bBbC3bBb3bC5C5bC5b-9C6C7C8C9B因子D因子C4b2aC4b2a3b73抗体依赖的C3活化和C3、C5转化酶形成C5活化攻膜复合体的形成甘露糖结合凝集素途径经典途径替代途径C3活化和C3、C5转化酶形成74四、补体三条激活途径的比较（一）激活物质比较（二）补体三条激活途径的比较

起始分子、参与成分、C3转化酶、C5转化酶、意义/作用75三种途径的比较

经典途径MBL途径旁路途径参与的C1~C9C2~C9C3,C5~C9,B因子,补体部分D因子,P因子所需离子Ca2+,Mg2+Ca2+,Mg2+Mg2+C3转化酶C4b2aC4b2aC3bBb作用参与特异性体液免疫的应答阶段参与非特异性免疫感染早期发挥作用参与非特异性免疫感染早期发挥作用激活物质Ag-Ab复合物MBL,CRPLPS,葡聚糖,抗体C5转化酶C4b2a3bC4b2a3bC3bBb3b激活蛋白酶C1sMASPD因子76第三节补体活化的调节77一、补体固有成分在激活时的自身调节激活过程中产生的一系列具有酯酶活性的片段极不稳定，半寿期很短，限制了对下一成分的激活，构成自身激活的负反馈。C3转化酶、C5转化酶补体裂解片段

78二、补体调节成分的作用调节成分根据作用特点分类：防止或限制补体在液相中自发激活抑制或增强补体对底物的正常作用保护机体正常组织免受补体破坏791.对C1的调节：C1抑制物（C1inhibitor，C1INH）802.灭活C3转化酶正反馈调节：P因子稳定C3bBb负反馈调节：C4BP、CR1、H因子、I因子、DAF

818283843.阻止MAC的组装同源限制因子（HRF）：干扰C9与C8的结合膜反应性溶解抑制物（MIRL）：阻碍C7、C8与C5b6结合858687第四节补体受体补体受体：是与补体片段结合的膜蛋白，介导补体活性片段和调节蛋白的生物活性。881.CR1（CD35或C3b/C4bR）广泛分布于血细胞：红细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、B细胞与C3b和C4b高亲和力结合；与iC3b和C3c低亲和力结合发挥调理作用、清除免疫复合物和刺激B细胞增殖892.CR2（CD21）主要分布于B细胞：与C3dg和C3d和iC3b结合，促进B细胞活化EB病毒受体：鼻咽部上皮细胞、吞噬细胞90913.CR3iC3b的受体主要分布于中性粒细胞、单核巨噬细胞、B细胞、NK细胞和Tc细胞主要起调理作用4.CR4（CD11c/CD18）和CR5CR4：iC3b和C3dg的受体，分布和作用与CR3类似CR5：C3dg和C3d的受体，分布于中性粒细胞和血小板表面，清除免疫复合物92第五节补体的生物功能93一、裂解细菌和细胞

通过三条途径激活补体，形成MAC

自身抗体存在，引发II型超敏反应94二、免疫调理作用补体的调理作用：

C3b、C4b、iC3b与中性粒细胞、单核巨噬细胞表面的CR1、CR3结合，使细菌、病毒、靶细胞或免疫复合物等易于被吞噬9596三、免疫粘附与清除免疫复合物C3b与免疫复合物中的抗原结合，降低了抗体与抗原的亲和力，使两者发生解离。免疫复合物激活补体所形成的C3b、C4b和iC3b与