早产儿脑病的防治

早产儿脑病的防治第1页，共85页，2023年，2月20日，星期五概况1、早产儿数量明显上升我国早产儿发生率由5%上升至8.3%每年166万早产儿出生2、早产儿存活率明显提高＜1500克早产儿存活率95%＜1000克早产儿存活率80-90%3、早产儿生存质量日益受到关注！第2页，共85页，2023年，2月20日，星期五早产儿脑白质损伤发生率美国每年出生新生儿400万，VLBW占1.5%，有6万例(HamiltonBE,Pediatrics2007;119:345)MR检查显示其中至少50%有不同程度的脑白质损伤（VolpeJJ,Pediatrics2003,112:176，DyetLe,Pediatrics2006,118:536）中国人口是美国的5倍，有30万VLBW每年将有15万早产儿发生脑病？第3页，共85页，2023年，2月20日，星期五后遗症发生率在极低出生体重早产儿中，后遗症发生率较高25-50%

认知行为缺陷5-10%

脑瘫等运动障碍Marlow,etal.NEMJ,2005.PlattMJ,etal.Lancet20087;369:43第4页，共85页，2023年，2月20日，星期五后遗症发生率诊断PVL者后遗症发生率：运动障碍：15-25%

认智障碍：35-50%

视听障碍：10%第5页，共85页，2023年，2月20日，星期五后遗症发生率1、运动障碍I级PVL，10%II级PVL，66%III级PVL，100%2、智能障碍II级PVL，25%异常III级PVL，75%异常第6页，共85页，2023年，2月20日，星期五后遗症发生率3、视听觉异常9%PVL视力障碍、11%发生听力障碍III级PVL，视觉异常发生率较高分辨力差、眼球运动障碍、视野缩小第7页，共85页，2023年，2月20日，星期五后遗症发生率脑瘫发生率我国1997年7省市的1～6岁30,000余名儿童调查，早产儿脑瘫发生率29.1‰胎龄<32周早产儿：60‰，足月儿：2‰

早产儿是足月儿的25.2倍第8页，共85页，2023年，2月20日，星期五后遗症发生率早产儿脑损伤已逐渐超过HIE成为新生儿脑损伤及后遗症的主要问题！早产儿脑瘫的医疗纠纷已明显增多！早产儿脑病已成为新生儿科非常重要的问题第9页，共85页，2023年，2月20日，星期五一、病因和发病机理内因：早产儿脑发育未成熟外因：围产期各种高危因素第10页，共85页，2023年，2月20日，星期五（一）早产儿脑发育未成熟1、脑白质血管解剖不完善（１）脑室管膜下生发基质血管丰富，血管内皮细胞常为单层内皮，缺少平滑肌，周围缺少弹力纤维的支持，对抗血流冲击能力较差，易破例出血第11页，共85页，2023年，2月20日，星期五（一）早产儿脑发育未成熟（2）“U”形静脉的缺陷脑白质回流的静脉呈扇型分布，在脑室旁经生发基质区汇入终末静脉，该静脉同时接受来自脉络丛静脉及丘纹静脉血流，在侧脑室马氏孔后方，尾状核头部前方呈“U”形折曲，汇入大脑内静脉由于“U”型折曲，在静脉压增高时导致白质区回流受阻，易发生静脉充血、出血性梗死第12页，共85页，2023年，2月20日，星期五（一）早产儿脑发育未成熟（3）白质血供不足早产儿动脉长穿支少，侧支循环少，脑白质血流量少早产儿＜5ml/100g.min，足月儿>10第13页，共85页，2023年，2月20日，星期五（一）早产儿脑发育未成熟2、早产儿脑血流调节不完善自身调节能力不足，调节范围很窄被动压力脑循环血压增高时易致IVH，低血压时易致PVL脑血管反应性差第14页，共85页，2023年，2月20日，星期五（一）早产儿脑发育未成熟早产儿脑白质血管机制24W后属于动脉末梢区，供血量不足血管未发育成熟，血流调节能力差24-36W血管密度低，侧支吻合支少对动脉内PCO2尤其敏感EarlyHumDev1998;53:65–72第15页，共85页，2023年，2月20日，星期五（一）早产儿脑发育未成熟3、神经细胞发源地易受损脑室管膜下的生发基质为侧脑室下区的细胞区是神经细胞的发源地，可分化为各种功能神经细胞最活跃的发育区，如该区受损，直接影响神经细胞的发育成熟第16页，共85页，2023年，2月20日，星期五（一）早产儿脑发育未成熟4、少突胶质细胞的易损性白质区的主要细胞是少突胶质细胞（OL）并且以未成熟的前体细胞占绝对优势Back首先提出OPC的选择性易损第17页，共85页，2023年，2月20日，星期五（二）围产期高危因素的作用1、脑血流的波动振动、疼痛、挣扎、不正确的气管内吸引快速扩容、高碳酸血症、惊厥、低血糖动脉导管开放（PDA）

PDA组PVL明显高于对照组（26%VS64%）第18页，共85页，2023年，2月20日，星期五（二）围产期高危因素的作用1、脑血流的波动机械通气参数变动多，幅度大压力突然调高，PEEP过高过度通气，低碳酸血症机械通气早产儿，PVL发生率38-60%第19页，共85页，2023年，2月20日，星期五（二）围产期高危因素的作用2、缺氧缺血宫内缺氧、出生窒息、呼吸暂停、呼吸疾病心力衰竭、休克、心动过缓、心脏骤停第20页，共85页，2023年，2月20日，星期五（二）围产期高危因素的作用3、产前感染1/3的早产原因是产前感染且这些患儿都伴随脑白质损伤宫内感染患儿脑脊液及脐血可检测到IL-6、IL-8败血症患儿血浆检测到TNF-α受体显著升高第21页，共85页，2023年，2月20日，星期五（二）围产期高危因素的作用在感染、炎症的刺激下小胶质细胞被激活，酶活性激活释放促炎因子生成活性氧和活性氮、自由基损害OL前体细胞From:Goldenburgetal,NEnglJMed,2000第22页，共85页，2023年，2月20日，星期五（二）围产期高危因素的作用4、出生后感染出生后早期的感染也可导致早产儿脑损伤5、其他低血糖、高胆红素、NEC第23页，共85页，2023年，2月20日，星期五二、神经病理学研究1962年美国波士顿儿童医院病理科Banker和Larroche根据51例早产儿神经病理检查结果，首次提出脑室周围白质软化（PVL）第24页，共85页，2023年，2月20日，星期五二、神经病理学变化美国波士顿儿童医院病理科kinney等对早产儿病例，进行大量的神经病理学研究发现除了脑白质外其他部位也发生严重损伤大大丰富了早产儿脑病的认识KinneyHC,SeminPediatrNeurol,2009;16:179第25页，共85页，2023年，2月20日，星期五组织细胞损伤1、少突胶质前体细胞损伤最近10多年，对少突胶质前体细胞的损伤机制及组织学变化进行了大量研究，取得了重要进展第26页，共85页，2023年，2月20日，星期五组织细胞损伤2、神经元/轴突病变在早产儿PVL中，神经元/轴突病变以前被忽略了，但它是早产儿脑病的重要特点之一包括白质中的神经元轴突与板下层神经元、丘脑、基底节、大脑皮层及小脑脑干的神经元/轴突受损第27页，共85页，2023年，2月20日，星期五损伤部位1、脑室周围白质软化（PVL）PVL指大脑白质损伤，深部白质更易损伤分为囊性PVL、非囊性PVL、弥漫性三类第28页，共85页，2023年，2月20日，星期五损伤部位研究显示，囊性和非囊性脑白质损伤以脑室周深部白质局灶坏死为主弥漫性脑白质损伤以少突胶质细胞髓鞘化障碍、胶质增生、小胶质细胞活化为特点第29页，共85页，2023年，2月20日，星期五损伤部位囊性PVL：主要发生在长穿支动脉的终末供血部位与相对严重的缺血有关病变常在脑室周围临近前角、体部、后角病理变化为脑白质的凝固性坏死生后2-5周左右，病变区形成多发小囊腔第30页，共85页，2023年，2月20日，星期五损伤部位弥漫性PVL：为周围性白质损伤多见于长期存活的早产儿，与轻度缺血有关病理特征为OL前体细胞弥漫性损伤大量星型胶质细胞增生和小胶质细胞过度增生一般不出现囊腔，导致髓鞘形成障碍弥漫性PVL占75%第31页，共85页，2023年，2月20日，星期五损伤部位弥漫性PVL可见到微小囊腔，胶质瘢痕但神经影像不容易发现Khwaja&Volpe,Arch.Dis.Child.FetalNeonatalEd,2008第32页，共85页，2023年，2月20日，星期五损伤部位脑白质损伤部位与症状侧脑室前角外上方局灶PVL：痉挛性瘫痪枕部三角区局灶PVL：视神经发育不良斜视、眼球震颤、视盲弥漫性PVL：认知和行为缺陷第33页，共85页，2023年，2月20日，星期五损伤部位PVL囊腔与预后囊腔<0.5cm，脑瘫发生率较低囊腔0.5-1.0cm，脑瘫发生率较高第34页，共85页，2023年，2月20日，星期五损伤部位2、大脑白质-板下层神经元/后期迁移神经元板下层神经元在皮质下白质而后期迁移神经元主要在白质这两种神经元对皮质、丘脑的发育很重要早产儿脑病大脑皮层、丘脑体积的减少尸检发现早产儿脑病有较多板下层神经元发生凋亡第35页，共85页，2023年，2月20日，星期五损伤部位3、丘脑早产儿在纠正胎龄、儿童后期、青春期可见丘脑损伤特别发生早产儿脑病影像学可见丘脑容量的减少神经病理学研究发现在41例NICU早产儿丘脑中40%有神经元减少，60%有胶质增生第36页，共85页，2023年，2月20日，星期五损伤部位4、基底节早产儿在纠正胎龄及以后可见基底节容量的减少非囊性PVL发现基底节的损伤与白质异常明显相关大量神经病理学发现PVL早产儿50-60%有胶质增生，15-30%有神经元的减少，明显高于未发生PVL者第37页，共85页，2023年，2月20日，星期五原发损伤与继发发育障碍早产儿脑病是原发损伤与继发发育障碍的复合体是损伤与发育异常交织形成的结果原发性损伤：包括5部分：

1、少突胶质前体细胞2、轴突3、丘脑4、板下层神经元5、迁移的GABA能神经元第38页，共85页，2023年，2月20日，星期五原发损伤与继发发育障碍继发性损伤：包括营养支持障碍与细胞成熟障碍神经影像学与神经病理学发现这些后果是髓鞘化与皮质、丘脑的发育障碍第39页，共85页，2023年，2月20日，星期五三、神经影像学检查1、B超：早期诊断，密切随访，评估预后2、CT：敏感性较差3、MRI：早期诊断，评估预后第40页，共85页，2023年，2月20日，星期五PVL的B超检查分期1、回声增强期：水肿期，生后1周内脑室周围呈对称性强回声反射2、相对正常期：囊腔形成前期，生后2-3周超声可无异常表现3、囊腔形成期：生后3-4周出现在双侧回声增强区出现多个小囊腔4、囊腔消失期：数月后小囊腔可消失或融入侧脑室，侧脑室增大第41页，共85页，2023年，2月20日，星期五PVL严重程度分级I级：脑室周围局部回声增强持续或大于7天，其后无囊腔出现II级：脑室周围回声增强，其后转变为小囊腔III级：脑室周围广泛回声增强，后转变为广泛囊腔IV级：脑室周围广泛回声增强，涉及皮质下白质，后转变为脑室周围和皮质下白质弥漫性囊腔第42页，共85页，2023年，2月20日，星期五MRI检查DWI显像：在早期显示脑水肿T2加权：生后4周或纠正胎龄40周时可出现弥漫性白质损伤MRI对弥漫型PVL的诊断较有价值，除可发现囊肿外，还可显示脑白质减少、脑室增大、神经胶质增生和髓鞘形成延迟第43页，共85页，2023年，2月20日，星期五MRI检查MRI发现早产儿尤其是发生PVL者有大脑灰质损伤:皮层、丘脑、基底节、海马等容量的减少Inder.TE，AnnNeurol1999;46:755–760第44页，共85页，2023年，2月20日，星期五MRI检查MRI发现脑白质损伤成为早产儿脑损伤的主要形式从2000年以来，MRI技术进一步发展发现早产儿脑白质损伤伴随有灰质（大脑、端脑、脑干、小脑）结构的异常第45页，共85页，2023年，2月20日，星期五脑室周围白质软化的概念1962年，美国波士顿儿童医院Banker和Larroche提出脑室周围白质软化（PVL）的概念近半个世纪来国内外对早产儿脑白质损伤做了大量研究，对其机理的认识在不断提高BankerBQ,LarrocheJC.ArchNeurol1962;7:386–410第46页，共85页，2023年，2月20日，星期五脑室周围白质软化的概念在过去几十年中，囊性PVL是早产儿脑白质损伤的主要形式，造成脑瘫等运动障碍随着NICU救治水平的进步与影像学技术的提高早产儿存活率不断增加，脑白质损伤形式发生改变囊性PVL发生率在减少，仅占早产儿脑损伤的20%非囊性PVL及弥漫性脑损伤成为主要形式，占80%第47页，共85页，2023年，2月20日，星期五脑室周围白质软化的概念因此，PVL概念已经不能概括早产儿脑损伤的特点存在明显缺陷，不适合临床实际，导致临床漏诊第48页，共85页，2023年，2月20日，星期五早产儿脑白质损伤的概念为了修正PVL概念的缺陷，后来提出：“早产儿脑白质损伤”或“早产儿脑白质病变”概念（periventricularwhitematterinjury,PWMI）近年，对脑白质损伤的发病机理进行大量研究，人们对它的认识也随之提高和深化。第49页，共85页，2023年，2月20日，星期五早产儿脑白质损伤的概念随着发病机理、神经病理、神经影像等研究的深入发现早产儿脑损伤时，同时伴有灰质（如皮层、丘脑、基底节、脑干、小脑等部位）神经元/轴突的病变，引起的认知行为缺陷伴较轻的运动障碍则成为早产儿主要神经系统后遗症Volpe,J.J.LancetNeurology,2009.8：110-124.Volpe,J.J.

SeminPediatrNeurol,2009.16：167-78.第50页，共85页，2023年，2月20日，星期五早产儿脑白质损伤的概念因此，早产儿脑白质损伤的概念也不能概括早产儿脑损伤的特点，存在明显缺陷“早产儿脑白质损伤”的名称不宜用于临床诊断由于早产儿脑损伤病例的增多诊断名称问题一直困扰着临床医生第51页，共85页，2023年，2月20日，星期五早产儿脑病的概念2005年，美国哈佛大学波士顿儿童医院Volpe等首先提出“早产儿脑病”的概念（encephalopathyofprematurity，EP）2009年Volpe教授进一步阐述了早产儿脑病的概念Volpe,J.J.,Pediatrics,2005.116(1):221-225.Volpe,J.J.,LancetNeurology,2009.8(1):110-124.Volpe,J.J.,SeminPediatrNeurol,2009.16(4):67-78.第52页，共85页，2023年，2月20日，星期五早产儿脑病的概念比较全面地概括了早产儿脑损伤的特点，概括了：不同病因：缺氧缺血、宫内感染发病机理：发育异常与损伤神经病理：脑白质损伤、灰质损伤，包括PVL神经影像：多部位异常临床特点：名称可以用于临床诊断第53页，共85页，2023年，2月20日，星期五早产儿脑病的概念早产儿脑病既包括了脑室周围白质损伤（PVL）同时也包含其他损伤，如神经元/轴突损伤其他相似例子：

胆红素脑病包括了核黄疸

早产儿视网膜病包括了晶体后纤维增生症这样更加全面！第54页，共85页，2023年，2月20日，星期五我们如何选择？1、脑室周围白质软化（PVL）？2、早产儿脑白质损伤？3、早产儿脑损伤？4、新生儿脑病？5、早产儿脑病？第55页，共85页，2023年，2月20日，星期五五、临床诊断问题1、胎龄体重可发生在所有早产儿，但主要发生在胎龄＜32周、出生体重＜1500克2、围产期病史可以没有任何“异常”病史但常见于缺氧缺血、产前感染第56页，共85页，2023年，2月20日，星期五五、临床诊断问题3、临床表现多数无明显临床表现少数出现抑制、反应淡漠、肌张力降低肢体软弱无力、双下肢活动减少第57页，共85页，2023年，2月20日，星期五五、临床诊断问题4、颅脑超声检查检查对象：胎龄＜32周、出生＜1500克，全部查？其他有高危因素早产儿，选择性查？检查时间：生后每周1次？隔周1次？查到什么时候？4-6周？出院？第58页，共85页，2023年，2月20日，星期五五、临床诊断问题5、MR检查检查对象：胎龄＜32周、出生体重＜1500克，全部查？其他有高危因素早产儿，选择性查？先B超筛查，B超有问题再查MR？如果漏查，以后发生后遗症，是否违法？第59页，共85页，2023年，2月20日，星期五五、临床诊断问题5、MR检查检查时间：早期发现，生后1周，查DWI？明确诊断，纠正胎龄40周，或出院时？查T2加权第60页，共85页，2023年，2月20日，星期五六、防治问题脑损伤不仅仅是脑的问题早产儿脑损伤与全身各种因素有关改变观念，强调综合防治！第61页，共85页，2023年，2月20日，星期五（一）及时处理围产期高危因素1、减少发生脑血流波动的各种因素保持安静，轻柔护理减少不必要的操作及时处理PDA第62页，共85页，2023年，2月20日，星期五（一）及时处理围产期各种高危因素2、及时复苏早产儿窒息发生率比较高准确评价窒息比较困难第63页，共85页，2023年，2月20日，星期五（一）及时处理围产期各种高危因素3、正确使用机械通气避免短时间、反复、大幅度调节参数尽可以降低气道压力不要追求血气分析“绝对正常”PaCO2波动不要太大，40–50mmHg不能<35或>60第64页，共85页，2023年，2月20日，星期五（一）及时处理围产期各种高危因素4、避免液体输入过多过快、渗透压过高,

高血糖5%NaHCO3，渗透压太高碱中毒比酸中毒更不好第65页，共85页，2023年，2月20日，星期五及时处理围产期各种高危因素５、及时防治围产期感染对胎膜早破产妇及时使用抗生素第66页，共85页，2023年，2月20日，星期五做好早产儿管理的各个环节围产期各种因素都可能导致早产儿脑损伤做好各个环节都有防治意义防治呼吸暂停、保持血糖稳定保持血压稳定、胆红素第67页，共85页，2023年，2月20日，星期五（二）保护少突胶质细胞少突胶质细胞前体细胞是脑白质损伤的主要靶细胞深入研究这些细胞损伤的机制寻找保护前体细胞的关键环节及时采取保护措施第68页，共85页，2023年，2月20日，星期五少突胶质细胞营养因子神经营养因子调控增殖、分化、迁移、存活和再生，减少凋亡

比较有潜力的3种因子BDNF（脑源性神经营养因子）NGF（神经生长因子）IGF-1（胰岛素样生长因子）第69页，共85页，2023年，2月20日，星期五（三）诱导内源性神经干细胞研究显示未成熟脑损伤时在脑室下区（SVZ）保留一定量的神经干细胞可以通过诱导，使残留的神经干细胞增殖分化第70页，共85页，2023年，2月20日，星期五SVZ的神经细胞凋亡在损伤后48h、72h和1周较对照组增多

48-72h达高峰，神经干细胞可能不受累为防止SVZ细胞凋亡提供了干预时间窗第71页，共85页，2023年，2月20日，星期五（三）诱导内源性神经干细胞未成熟脑损伤后SVZ细胞增殖未受限SVZdl在受损后4-7天细胞增殖达高峰SVZa在损伤后1周内细胞增殖维持在较高水平，为未成熟脑损伤后诱导内源性神经干细胞参与自身修复提供了实验依据及干预的时间窗第72页，共85页，2023年，2月20日，星期五（三）诱导内源性神经干细胞SVZ新生的神经细胞发生了迁移并分化为：少突胶质细胞、神经元、星形胶质细胞缺血后未成熟脑SVZ细胞有修复脑损伤的作用第73页，共85页，2023年，2月20日，星期五（四）早期干预早期干预可以减少早产儿神经系统后遗症研究显示，丰富环境（干预）可以诱导内源性神经干细胞的增殖和分化可以促进髓鞘形成第74页，共85页，2023年，2月20日，星期五（四）早期干预国内报道早期干预结果__________________________________组别例数脑瘫数

____________________

总数‰

轻中重干预组1390139.4562常规组12944634.041923X219.598.81P值<0.00010.012__________________________________________第75页，