绪论生物技术制药

第一章绪论夏焕章高等教育出版社2006年第二版现在是1页\一共有42页\编辑于星期二绪论（目录）第一节生物技术的发展史一、生物技术二、生物技术的发展简史第二节生物技术药物一、生物技术药物的分类二、生物技术药物的特性第三节生物技术制药一、生物技术制药的特征二、生物技术在制药中的应用三、我国生物技术制药现状和发展前景思考题主要参考文献现在是2页\一共有42页\编辑于星期二一.概述

生物技术制药概念采用现代生物技术,借助某些微生物、植物、动物生产医药品，叫作生物技术制药。生物技术：基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程、生化工程、蛋白质工程、抗体工程等。现在是3页\一共有42页\编辑于星期二现代生物技术的基础学科和分支分子生物学医药生物技术微生物学生物技术疫苗生物化学现代生物技术生物技术诊断遗传学农业生物技术细胞生物学家畜生物技术化学工程海洋生物技术现在是4页\一共有42页\编辑于星期二二、生物技术发展简史１传统生物技术阶段公元前6000年古代巴比伦人酿造啤酒公元前4000年埃及人发酵面包我国殷朝制酱，酿酒周朝制醋特点:自然发酵、全凭经验现在是5页\一共有42页\编辑于星期二２近代生物技术阶段1860年荷兰微生物学家安东列文虎克

发明显微镜，发现了微生物。1865年法国科学家巴斯德证明了发酵原理。1928年英国Fleming发现青霉素。1940年英国弗洛里、钱恩分离纯化出青霉素。现在是6页\一共有42页\编辑于星期二近半个世纪生物技术发展的10大里程碑1953年Watson与Crick发现了DNA的双螺旋结构1956年Kornberg发现了DNA聚合酶1966年破译了氨基酸三联密码子1970年发现了核酸限制性内切酶1975年研制出了第一个单克隆抗体

现在是7页\一共有42页\编辑于星期二1982年FDA批准了第一个基因工程药物--重组人胰岛素（1978年大肠杆菌表达出人胰岛素51aa,30aa+21aa）1983年Mullis发明了聚合酶链式反应(PCR)技术1990年人类基因组(HumanGenomeProject)计划启动1997年克隆羊多利诞生2003年人类基因组测序完成近半个世纪生物技术发展的10大里程碑现在是8页\一共有42页\编辑于星期二现代生物技术包括⑴重组DNA技术⑵细胞和原生质体融合技术⑶酶和细胞的固定化技术⑷植物脱毒和快速繁殖技术⑸动物和植物细胞的大量培养技术⑹动物胚胎工程技术⑺现代微生物发酵技术⑻现代生物反应工程和分离工程技术⑼蛋白质工程技术⑽海洋生物技术现在是9页\一共有42页\编辑于星期二Mendel

奥地利原天主教神父

不能忘记的人在1865年他根据豌豆七对不同性状的杂交实验,发现生殖细胞成熟中同对因子分离,异对因子自由组合两条遗传规律,即遗传学分离规律和自由组合规律.为遗传学提供了数学基础,创立了孟德尔学派。现在是10页\一共有42页\编辑于星期二孟德尔碗豆杂交实验现在是11页\一共有42页\编辑于星期二

不能忘记的人THMorgan（1866-1945）美国遗传学家从1910年到30年代他在果蝇遗传实验中进一步证实了孟德尔分离定律和自由组合定律。他的两大重要发现：一是发现基因在染色体上，二是发现遗传的基因连锁和互换定律。建立了摩尔根基因学说。他的格言：“实验方法的本质在于每一种见解和假说都必须通过实验的检验，然后才被承认其科学地位。现在是12页\一共有42页\编辑于星期二摩尔根“果蝇的伴性实验”现在是13页\一共有42页\编辑于星期二

不能忘记的人

JDWatsonFHCCrick1953年4月25日，英国《自然》杂志发表了沃森和克立克的文章“核酸的分子结构-DNA的一个结构模型”。标志着DNA双螺旋结构的建立，从此，遗传学和生物学的历史从细胞阶段进入了分子阶段。现在是14页\一共有42页\编辑于星期二

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FSangerWGilbert桑格（英国化学家）最早测定胰岛素的氨基酸顺序获得1958年诺贝尔化奖。22年后，他因测定了一种噬菌体的一级结构获1980年的诺贝尔化学奖。吉尔伯特在DNA测序领域，因其卓越的工作获得1980年诺贝尔化学奖。现在是15页\一共有42页\编辑于星期二

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PaulBerg伯格（美国生物化学家）通过把两个不同来源的DNA连结在一起并发挥其应有的生物学功能，证明了完全可以在体外对基因进行操作。他作为“重组DNA技术之父”于1980年获诺贝尔化奖。现在是16页\一共有42页\编辑于星期二

不能忘记的人KaryBMullis

1985年穆利斯发明了高效复制DNA片段的聚合酶链式反应（PCR）技术，利用该技术可从极其微量的样品中大量生产DNA分子，使基因工程获得了革命性发展。现在是17页\一共有42页\编辑于星期二张为申(1909-1966)江苏吴县人。1932年毕业于清华大学化学系，1946~1950年在美国威斯康辛大学研究院生化系获博士学位，并担任研究员。1951年4月回到中国，先在西北农学院农业化学系任教授，1952年又兼任卫生部生物制品研究所青霉素室主任技师。1956~1958年任中国医学科学院抗生素（系）研究所所长，并兼任国家科委抗生素专业组常务副组长。抗生素专家张为申教授

不能忘记的人现在是18页\一共有42页\编辑于星期二张为申教授完成了青霉素发酵原料代用品的研究：用淀粉代替价格昂贵、来源困难的乳糖，用棉子饼代替玉米浆，为理论研究和解决我国青霉素生产的难题作出了重要贡献。1954年被评为北京市劳动模范，受到毛泽东主席的接见。1955年、1957年和1959年赴波兰、苏联、捷克参加国际抗生素学术会议及全苏联抗生素学术会议，其学术报告受到好评。此后又完成了土霉素和红霉素的研制，并对链霉素的试制及质量研究作出了成绩。张为申教授专长：微生物生化、抗生素发酵及化学提纯。学术知识渊博，在抗生素研究及教学方面作了大量的工作，并对中国抗生素研究队伍的建立和抗生素事业的发展付出了毕生的精力。现在是19页\一共有42页\编辑于星期二1953年5月，中国第一批工业化国产青霉素诞生，揭开了中国生产抗生素的历史。截至2001年年底，我国的青霉素年产量已占世界青霉素年总产量的60%，居世界首位。汤飞凡先生

马誉澄先生为我国青霉素的研制成功、实现工业化生产以及培养抗生素制造专业技术人才作出了不可磨灭的贡献。编著《抗菌素》朱既明先生1943年汤飞凡到印度考察，带回12株国外药厂的青霉菌菌种，将这项工作委托给朱既明。朱既明又从昆明当地分离收集了30余株菌种，进行了比较，发现产量最高而稳定的是当地分离的22号菌种，每毫升产量达30单位左右。当时他能看到的主要资料只有Florey等1939年在Lancet上发表的原始报道。现在是20页\一共有42页\编辑于星期二童村（1906-1994）医学家、微生物学家我国抗生素事业的先驱者。1934年获协和医学院医学博士学位。1942年获美国约翰•霍普金斯大学公共卫生学博士学位，随后留校任教。1946年回国，从事青霉素实验研究。上海医药工业研究院名誉院长。是从美国获准得到了青霉素产生菌株，是我国1940年代末和1950年代初研究试制青霉素的出发菌种。1951年4月实验成功第一支国产青霉素针剂。1953年5月1日，自行设计、建造的中国第一座生产抗生素的专业工厂-上海第三制药厂投入生产，童村担任副厂长兼总工程师。

樊庆笙（1911-1996），中国首批青霉素的研制者和命名者；中国农业微生物学的开创者之一。1940年，赴美国威斯康辛大学研究生院攻读农业微生物学，1943年获哲学博士学位。著名农业教育家，南京农业大学校长（1981年）在共生固氮菌的生理生化研究，紫云英、花生、大豆根瘤菌的应用研究和紫云英北移等方面作出了重要贡献。1944年1月20日，美国医药助华会会长VanSlyke女士帮助他随身携带3支青霉素菌种回国，1944年年底，他与朱既明和汤飞凡一起将从美国带回的青霉素生产菌种（B21）进行青霉素生产、提取和临床试验。第一批5万单位／瓶的盘尼西林面世，当时他们还公开发表了论文。战乱中的中国成为世界上率先制造出盘尼西林的七个国家之一（英、美、法、荷兰、丹麦、瑞典和中国），这一令人瞩目的成就得到了世界的公认。现在是21页\一共有42页\编辑于星期二现在是22页\一共有42页\编辑于星期二三、医药生物技术新进展医药生物技术产业化、商品化，是高新技术产业。高投入、高风险、高利润，长周期-‘四高一长’的特点例如：筛选了近10万个微生物菌株样品，找到抗肿瘤抗生素30余种，研究开发了6种。2000年全世界销售额1490亿美元。现在是23页\一共有42页\编辑于星期二1.基础研究不断深入新基因的克隆和基因表达调控的研究全面展开。以DNA、RNA和蛋白质为轴心的分子生物学理论和技术两大体系已基本完成。人类基因组计划已完成。现在是24页\一共有42页\编辑于星期二1986年美国科学家达尔贝科提出的人类基因组计划，1990年启动该计划。23对染色体30亿对碱基，3.5万个基因进行测序。美国承担54%，英33%，日7%，法2.8%,德2.2%,中国1%。1999年中国加入人类基因组计划，投资3亿元，负责测定3号染色体3000万对碱基，2000年4月完成。现在是25页\一共有42页\编辑于星期二

NIH1993年经费预算

项目199319921991变化（%）各研究所8481.78101.47434.85癌肿2010.41951.51711.63心、肺、血液1245.41191.51126.05变态反应和传染病1010.8960.9907.05一般医学862.1815.1757.96糖尿病、消化、肾病699.8662.7616.06神经紊乱及中风615.2581.9542.36儿童卫生及人类发展545.2519.7479.05衰老407.3383.6323.86人类基因组110.4104.987.45资源研究中心330.2314.6335.85现在是26页\一共有42页\编辑于星期二Other9%Math2%Computer3%8%Environment11%PhysicsEngineering16%

LifeScience51%

ScienceR&DFundofUSAin1999现在是27页\一共有42页\编辑于星期二

2.新产品不断出现20世纪80年代以来仅美、日开发的生物新药200多种。如：干扰素、白细胞介素、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素、纤溶酶原激活剂、胰岛素、生长激素、乙肝疫苗等。现在是28页\一共有42页\编辑于星期二3.新试剂新技术不断出现细胞移植用于:骨髓移植治疗白血病、免疫缺陷、再障性贫血等。基因治疗有:致死性遗传疾病、癌症、爱滋病、心脏病等。生物试剂开发单克隆抗体用于诊断和治疗，荧光抗体法、DNA探针、PCR等检测技术的建立。现在是29页\一共有42页\编辑于星期二4.新型生物反应器和新型生物技术出现新型生物反应器有:1.气升式生物反应器2.流化床式生物反应器3.固定床式生物反应器4.袋式或膜式生物反应器5.中空纤维生物反应器现在是30页\一共有42页\编辑于星期二第二节生物技术药物一、生物技术药物分类1.重组DNA技术制造的多肽、蛋白类药物2.基因药物，包括基因治疗药、基因疫苗、反义药物、核酶3.来自动、植物、微生物的天然药物4.合成与半合成的生物药物按照医学用途分类：1.治疗药物2.诊断药物3.预防药物现在是31页\一共有42页\编辑于星期二二、生物技术药物的特性1.分子结构复杂2.具有种属特异性3.治疗针对性强，疗效高4.稳定性差5.基因稳定性6.免疫原性7.体内t1/2短8.受体效应9.多效性和网络性效应10.检验的特殊性现在是32页\一共有42页\编辑于星期二第三节生物技术制药一、生物技术制药的特征1.高技术：高知识人才，高技术手段2.高投入：1～3亿美元/药3.长周期：8～10年/药4.高风险：成功率5～10%5.高收益：回报率10倍现在是33页\一共有42页\编辑于星期二二、生物技术在制药中的应用1.基因工程制药：2.细胞工程制药：3.酶工程制药4.发酵工程制药现在是34页\一共有42页\编辑于星期二基因工程制药1.利用克隆的基因表达生产肽类和蛋白质2.基因工程疫苗3.基因工程抗体（第三代抗体）4.基因诊断与基因治疗5.利用基因工程技术建立新药筛选模型6.利用基因工程技术改良菌种，产生新的微生物药物7.利用基因工程技术改进药物生产工艺8.利用转基因动植物生产蛋白类药物现在是35页\一共有42页\编辑于星期二细胞工程制药1.单克隆抗体技术：用于肿瘤的诊断和治疗2.动物细胞培养：生产细胞产品、病毒抗原、疫苗3.植物细胞培养：次生代谢产物、酶转化底物现在是36页\一共有42页\编辑于星期二四、我国的医药生物技术

已上市的基因工程药物和疫苗1995年白细胞介素-21996年α1b-干扰素α2a-干扰素α2b-干扰素1997年粒细胞集落因子红细胞生成素（EPO)1992年乙型肝炎疫苗截止到1998年底，我国已批准上市的基因工程药物和疫苗产品共计15种。（美国56种）它们是:重组人干扰素αIb、重组BFGF(外用)、重组人表皮因子(外用)、重组人干扰素α2、重组人干扰素α2b、重组人干扰素γ、重组人白细胞介素2、重组人GCSF、重组人红细胞生成素、重组链激素、重组人胰岛素、重组人生长激素、重组乙肝疫苗、痢疾菌苗.现在是37页\一共有42页\编辑于星期二2001年全球生物工程产业一览表

全球美国欧洲加拿大亚太地区上市公司数据

收入（百万美元）34,87425,3197,5331,0211,001研发费用（百万美元）16,42711,5324,244474175利润（百万美元）-5,933-4,799-608-507-19就业人数188,703141,00034,1807,0056,518公司数量