FDA清洁验证检查指南(中英文对照)

FDA清洁验证检查指南〔中英文对嬉〕清洗过程验证检查指南GUIDETOINSPECTIONSVALIDATIONOFCLEANINGPROCESSES请留意：本指南是检查官和其他FDA人员的参考材料。本指南不受FDA约束,并没有赐予任何人任何权利、特权、收益或豁免权。•介绍LINTRODUCTION自从机构文件，包括原料药化学制剂检查指南和生物制剂检查指南，大量争论。本指南是为了通过争论实际操作是可承受的〔或不行承受的〕，来建立检查要求的全都性和统一性。同时，对清洗验证需要了解的是，像其他过程验证一样，可能有不止一种方法来对过程进展验证。最终，任何验证过程的测试就是指科学数据是否显示出系统与要求相符和产生的结果是否符合预先定义的参数指标。本指南只适用于化学残留物的设备清洗。•背景FDA来说,要求设备在使用前进展清洗并不颖1963GMP法规oB133.4〕S应当依据清洁和有序的方式进行维护***o

K1978CGMP法规中也包含了格外相像的有关设备清洗的童节〔211.6刀。固然,清洁设备的主要理由是防止药品被污染或掺假。在历史上，FDA检查官查找由于对设备不当的清洗和维护和/来说，FDA对非青霉素药品中的青霉素污染或药品中的活性激素或为实际的或潜在的青霉素的穿插污染。导致FDA对由于不满足要求的过程导致穿插污染的可能性的进—步关注的案例是，1988USP的撤回。用于生被穿插污染，该地点在正常状况下是不生产杀虫剂的。FDA1992年对使用一般设备生产的活性激素产品和非激素产品工厂。FDA认为穿插污染的可能性格外大

ZFDA乏的证据。公司从冲洗水的TLC测试上有证据说明，来自以前的过程中反响副产品和降解物的残留物的存在。•常规要求FDA要求公司具有具体地记录设备各种零件的清洗过程的书面程序〔SOP,s〕假设公司在清洁不同批次的一样产品时使用一种清洗O过程，而在清洗不同产品时使用一种不同的清洗过程，那么我们要求书面程序能包括这些不同的细节。相像地，假设公司在除掉可溶于水残留物时使用另外一种过程，书面程序应当说明这两种过程，并且明确的阐述出何时应当用特定的设备来进展特定的化油状或粘状的残留物而可能很难被除掉。流体床的枯燥器袋是很难清洗的设备之一，常常用于特定的产〔。FDA要求公司具有验证清洗过程的常规书面程序。FDA要求常规验证程序说明负责执行和批准验证硏究的人员，验收标准以及所要求的再验证时间。FDA要求公司在对每个生产系统或设备进展争论之前预备特定的书面验证协议。这些协议应当涉及样本程序，承受的分析方法以及这些方法的灵敏性等问题。FDAFDA清洗过程是否有效。数据应当证明，残留物级别已经到达”可承受的程度“。•清洗验证的评估司没验证程序，样的做法缺乏为奇。当对清洗设备进展评估时，应当说明一些问题。例如，认为设备或系统是清洁的标准是什么？必需要用手擦洗吗？手擦清洗跟洗涤剂清洗相比应当伴随什么过程？从批次到批次的手工清洗过程与从产品到产品有什么样的变化？由于我们必需确定整个过程的有效性，答这些问题的重要性是显而易见的。对这些问题的答复也可能断定哪些步骤可以省略,来进展更有效的评估,并为公司节约资源。确定对每个设备部件的清洗过程的数量。在抱负的状况下，每个设备或系统的部件都应当有相应的一种清洗过程。但是，这要取决于被生产的产品，以及清洗是否发生在同一产品的批次之间〔如在较大的清洗规模中〕，还是发生在不同产品的批次之间。当在同一产品的批次〔或者在原料药工艺中同一中间体的不同批次之间公司只需要到达“设备看起来是清洁“的过程并不需要验证。1•设备设计有球阀的清洁管道。当使用不清洁球阀时〔见〕，清洗过程会更困难些。定和验证。致不正确的清洗操作。将直接影响到清洗过程的效率。是否使用ClP系统清洗工艺设备，应当考虑微生物局部的设备清在存储前应当被枯燥，备中。经消处理程序已超出指导范围。强调在充分的设备清洗和存储中把握生物负荷，从而保证接下来的杀菌或卫生处理程序到达确保无菌设备杀菌过程不能够获得显著的失活或除去热理热原质把握的立场来看也特别重要。2.清洗过程记录程序和记录量。我们已经明白常规的标准操作标准〔SOP〕,及对操作员的培训培训状况而变化。假设需要更简洁的清洗程序，记录关键清洗步骤〔合成工艺〕易的清洗操作，执行根本文件的全部清洗过程就足够了。其它因素，如清洗历史、清洗后觉察的残留物级别、和测试结果的可变性，也可支配需要文件的数量。例如，假设在清洗后觉察了不定的残留物级别，特别是认为可承受的清洗过程，那么就必需确定过程和操作员的执行是否有效。应当做适当的评估，假设认为操作员的执行有问题

就需要更多的文件〔指南〕和培训。Z3•分析方法应当确定用来检测残留物或污染物的分析方法的特征和灵敏度。有觉察污染物或残留物级别，并不意味着清洗后不存在残留物污染物。只能说明样品中不存在高于分析方法灵敏度或检测限度的污染物级别。公司应当通过结合从设备外表重找回残留物及残〔如50%或者90%〕的分析方法，对使用的分析方法进展挑战。这在依据取样结果下结论前是很必要的。不好的取样技术会有相反的测试结果〔见下〕。取样取样。另一种方法是使用冲洗溶液。a.外表直接取样■确定使用的取样材料类型和对测试数据产生的影响，由于取样材料可以阻碍测试。例如，觉察药签上粘合剂的干扰样品的分析。因此，在早期确实认程序中，保证取样媒介和溶剂〔用于从媒介中萃取〕不能溶解的残留物可以通过物理切除的方法来取样。b冲洗样品■使用冲洗样品的两个好处是可以大面积的取样，而且可以对人为达不到或常规不能卸解的系统进展取样和评估。应当看药罐是否干净。直接测量。例如，只是简洁检测冲洗水的质量〔要〕而不检测潜在的污染物的做法是不被认可的。C.常规的生产过程把握进展记录存档。•确立限度中的巨大差异，FDA这么做不太可行。公司确定残留物限度的根据应当合理基于生产商对涉及的原料的了解，而且应当是做的到并可证明的。为了确立合理的限度，明确分析方法的敏感性是很重要的。行业代表在著作或陈述中提到的一些限度包括分析检测IOPPM,生物活性级别如1/1000感觉级别如无可见残留物。检查限度确立的方式。不像化学残留物〔如活性成分，非活性成分和清洁剂〕已经被清楚鉴定的成品药物，原料药生产工艺中或许还有没残留物限度时，为或许有别的化学变异产物更难以除去。有的状况下，除了进展化学分析，薄层色谱分析〔TLC〕也是必要的。在原料药生产工艺中，特别是某些如类固醇的•其它问题a.无效比照药品〔劝慰剂〕证清洗过程时需要说明的几个重要问题。b清洁剂了清洁剂或肥皂，应当确定和考虑试图检测残留物时带来的难度。使剂的成分，这使生产商难以评估残留物。和