转化医学-吴乐斌

提纲一、转化医学概况二、体外诊断的发展趋势三、如何申请科研课题第一页，共59页。一、转化医学概况1.转化医学的由来2.转化医学的概念3.转化医学的内容4.国际发展的布局第二页，共59页。1.转化医学的由来1971年12月，尼克松签署《国家癌症法案》，宣布实施国家癌症行动计划第三页，共59页。1.转化医学的由来

该项法案的核心内容：一是扩大国家癌症研究所（NCI）的规模、职责和范围，规定该研究所的所长由总统任命，给予国家癌症研究所以相对的独立的权利；二是大大增加了对癌症研究经费的支持，国家癌症研究所的经费几乎在一夜之间上涨23%，达到2.3亿元，自从那时以来持续攀升，每年超50亿美元，即使近年来通货膨胀仍有增无减。自1971年以来，国立癌症研究所已经在癌症科学研究、癌症治疗和预防方面斥资900亿美元。第四页，共59页。1.转化医学的由来如从1976年到2000年的25年间，肺癌的5年生存率仅提高25％(从12％提高到到15％)，结肠癌提高28％(从50％到64％)L4j。近40年来，美国动用2000多亿美元(全世界数字更大)的科研经费和大量的人力用于肿瘤的研究，“收获”了与肿瘤相关的156万篇研究论文¨]。1986年诺贝尔奖得主RenatoDulbeco在Science上撰文。认为对肿瘤等重大疾病通过零打碎敲的研究是解决不了问题的，要治愈人类重大疾病必须通过破译基因组后才能实现。第五页，共59页。1.转化医学的由来

人类基因组计划(humangenomeproject,HGP)由美国、英国、法国、德国、日本和我国科学家共同参与了这一预算达30亿美元的人类基因组计划。人类基因组计划与曼哈顿原子弹计划和阿波罗计划并称为三大科学计划。第六页，共59页。1.转化医学的由来

HGP:在2005年，把人体内约10万个基因的密码全部解开，同时绘制出人类基因的谱图。就是要揭开组成人体4万个基因的30亿个碱基对的秘密。第七页，共59页。1.转化医学的由来2003年4月完成人类基因组测序。但是，测序完成后人们期望了解自身秘密的愿望并没有实现，而只是在了解人类自身的道路上迈出了第一步。很显然生物体是一个复杂体，基础科学研究与实际脱节明显存在，两者之间有“篱笆”(fences)。如何拆除这种篱笆，促进基础研究与临床应用之间的结合是人们关注的焦点。第八页，共59页。1.转化医学的由来第九页，共59页。1.转化医学的由来从国家癌症计划的失败，到人类基因组计划的失落，说明就临床解决临床问题，就基础解决临床问题都是困难的。剩下的选择：把基础研究、应用研究、临床研究贯通成一体第十页，共59页。2.转化医学的概念

2003年，由美国EA.Zerhouni在NIH路线图计划（NIHRoadmap）中提出了转化医学（TranslationalMedicine）或称为转化研究（TranslationalResearch）的概念，它的核心是要将医学生物学基础研究成果迅速有效的转化为可在临床实际应用的理论、技术、方法和产品第十一页，共59页。2.转化医学的概念

转化医学就是要实现从“实验室到床边”的转化(benchtobedsidetransla—tion)，又从临床应用中提出新的问题回到实验室(bedsidetobench)，为实验室研究提出新的研究思路，转化医学提出了从实验室与临床研究的双向转化(BtoB）模式)。第十二页，共59页。3.转化医学的内容

基础研究应用研究产品第十三页，共59页。3.转化医学的内容

基础研究：

基因组学

蛋白质组学

代谢组学

生物信息学结构生物学

系统生物学

第十四页，共59页。3.转化医学的内容应用研究：肿瘤糖尿病（代谢性疾病）心脑血管病免疫性疾病第十五页，共59页。3.转化医学的内容

产品：1.体外诊断产品的开发与应用其中，特别是生物标志物的研究。生物标志物的研究是由生物医学、临床医学和产业的研究人员共同组成，不仅其本身是诊断的工具，而且为开发新药及研究新的治疗方法开辟出一条具有革命性意义的新途径，进而快速提高医护和治疗工作的质量第十六页，共59页。

肿瘤标志物（TumorMarkers）:是指由肿瘤组织产生或机体对肿瘤组织的反应而产生的异常表达的活性物质，包括激素、酶、特异性和非特异性的糖蛋白或糖脂等。

肿瘤标志物的概念是在1978年由Herberman在美国国立癌症研究所召开的人类肿瘤免疫诊断会上提出的

3.转化医学的内容第十七页，共59页。肿瘤标志物目前主要分两类：一、按肿瘤标志物的来源分类

根据肿瘤标志物的来源可以分为两大类：一是仅有某一种肿瘤所产生的特异性物质，称为该肿瘤的特异性标志物；二是标志物在良性肿瘤或正常组织也会出现，但在肿瘤发生时，这类标志物的含量要明显高出良性肿瘤或正常组织，则这种标志物称为肿瘤辅助性标志物。二、按肿瘤标志物本身的化学性质和免疫学特性

根据肿瘤标志物本身的性质可以分为:胚胎抗原、蛋白类标志物、糖类标志物、酶类标志物、激素类标志物、基因类标志物和其他肿瘤标志物

3.转化医学的内容第十八页，共59页。3.转化医学的内容2.新药的开发根据美国FDA的资料，临床前作用良好的新药，只有30%能通过III期临床试验。更多的药物由于药物的毒性、体内分布等种种原因，没有体现出比现有药物更好的疗效而遭淘汰。为了降低新药开发的巨大风险，就需要转化医学的研究，比较动物实验与人体临床研究的差异，加快新药的研发速度第十九页，共59页。4.国际发展的布局

美国NIH21世纪“工作路线图”NIH附属的国家研究资源中心（NCRR）负责管理和实施这一路线图。2006年，NIH设置临床与转化科学基金（CTAS），旨在改善国家的生物医学研究状况；加速实验室发现用于患者治疗的过程，有效缩短疾病治疗手段开发时间；鼓励相关单位参与临床研究；对临床和转化研究人员实施培训。

截至2009年7月，已有23个州的39家医学研究机构获得CTAS资助，从事临床与转化科学研究工作。2008年NIH投资4.62亿美元用于该计划，约占NIH当年预算资金的1.60%。预计到2012年，CTAS资助机构数达60家，年度资助5亿美元。

第二十页，共59页。4.国际发展的布局法国卫生部门设立临床研究中心为进行转化医学研究，由特殊人员组成的临床研究平台相继成立。这些名为临床研究中（

Clinical

Investigation

Centers,

CICs）的单元，对学术和产业研究人员开展的针对患者和健康志愿者的医学研究工作开放。

CICs的研究活动与大学医院研究项目密切相关，同时为本地临床和基础研究团队提供服务，它鼓励所有研究者使用中心密切相关的研究设备，充分满足专业临床研究最佳状态时的需求。

2008年，法国已建立覆盖全国的23家临床研究中心网络，并且接受专业机构每四年一次的评估，其研究经费来自国家各级卫生部门、各类基金会和医药企业。CICs极大促进了法国临床研究工作的开展。第二十一页，共59页。4.国际发展的布局英国OSCHR确定转化医学研究战略2007年1月，英国政府成立健康研究战略协调办公室（OSCHR），整合医学研究理事会（MRC）和国家健康研究所（NIHR）的研究工作，构建英国健康研究新策略，确定MRC、NIHR、NHS研究主题和优先领域。

OSCHR成立了转化医学委员会（TMB）、电子健康档案研究委员会（EHRRB）、公共卫生研究委员会（PHRB）。2007~2008年，OSCHR投入为14亿英镑，预计到2010~2011年将增加到17亿英镑，其中转化医学研究预算1610万英镑，约占0.95%。

在TMB的组织下，英国的转化医学研究进展显著。构建了临床研究机构领域战略协调论坛；启动了药物发现与早期研制、诊断学、方法学、实验医学、大规模临床试验和卫生技术评估等领域新规划；资助治疗路径创新研究，改变了该研究原有资金短缺的局面。

第二十二页，共59页。二、体外诊断的发展趋势

在转化医学研究的推动和影响下，体外诊断领域的发展表现出以下趋势：

1.系统化2.系列化3.整体化4.智能化第二十三页，共59页。1.系统化系统化：以实现量值溯源为目标，使仪器、试剂、参考品相互匹配而构成一个适宜的检测系统的工作或过程第二十四页，共59页。1.系统化

格林威治时间:第二十五页，共59页。1.系统化

市场称量校准:第二十六页，共59页。1.系统化

为什么要系统化：全球化的需要询证医学的需要中国医改的需要医疗机构的社会责任企业的社会责任第二十七页，共59页。1.系统化

欧洲委员会制定98/79/EC目的是：“确保病人安全的最高水平；促进创新和本行业的竞争力；顾及市场准入，国际贸易和集中监管”。“校准物和/或质控物的定值，必须通过已有的高一级的参考测量程序和/或参考物质，保证其溯源性。”第二十八页，共59页。1.系统化如何系统化：政府或行业：行业质量管理（室间质评（PT/EQA）；《医疗机构临床实验室管理办法》)医疗机构：ISO15189；CAP企业：系统化产品第二十九页，共59页。1.系统化

中国体外诊断产业系统化的进程：从打破系统到建立系统：中生公司1985年，中生公司研制了国产第一批酶法诊断试剂，掀开了体外诊断试剂国产化的新篇章，也打响了打破系统的第一枪；2004年，中生公司在中国体外诊断产业中第一个建立了参考系统部门；2012年，与雅培公司合作建立了中生-雅培临床生化检测系统第三十页，共59页。

中生生化试剂系统化历程1.系统化第三十一页，共59页。全国临床检验标准委员会酶学参考系统研讨会，2005年3月1.系统化第三十二页，共59页。1.系统化

第三十三页，共59页。1.系统化

AAA系统：A家仪器+A家试剂+A家校准品

—质量好价格高，欧美主流国家和中国高端市场ABB系统：A家仪器+B家试剂+B家校准品

—质量可靠价格适中，广泛适用于中国市场ABC系统：A家仪器+B家试剂+C家校准品

—质量差价格低，中国中低端市场第三十四页，共59页。

随着医学向健康科学方向的转型与发展，随着转化医学的发展，人从被动就医到主动进行健康管理，于是，体外诊断出现了系列化产品：

健康评价

早期筛查

临床诊断

疗效监测

预后判断2.系列化第三十五页，共59页。

2.系列化第三十六页，共59页。

Theevidence-basedMetaHealthZone™reportcomparesanindividual’surinemetaboliteprofilewithscientificallydeterminedandclinicallyvalidateddiseaseprofiles.Peer-reviewedpublishedresearchhasshownthatthistechniquehastheabilitytoprofilemanyillnesses,includingbreastcancerandovariancancer.2.系列化第三十七页，共59页。

2.系列化Carbohydrate-rich(30%oftheproteinmass)protein,highdegreeofstructuralhomologywithplasminogenCovalentlylinkedbyadisulfidebridgewithonemoleculeofapoB100Lp(a)isdistinguishedinphysicochemicalcharacteristicsandmetabolicpropertiesfromthatofLDLandallotherlipoproteinparticlesConsiderablesizeheterogeneityrelatedtodifferencesinthelengthofthepolypeptidechainorvariablenumberofrepeatsofbasicstructurescalledkringlesThisvariablenumberofK4type2repeatsaccountsfortheapo(a)sizevariation,from187to648kDaor12and41kringle4repeatsisoforms.第三十八页，共59页。

2.系列化第三十九页，共59页。2.系列化临床营养评价：包括但不限于维生素B12、叶酸、谷胱甘肽、过氧化物酶、总抗氧化活性全自动人体肠道微生态分析，检出不少于20种预成酶和10种微生物代谢产物第四十页，共59页。

应用现代分子基因定型技术包括新一代多聚链酶反应（castPCR）和下一代基因测序技术（NGS）来检测外周血循环肿瘤细胞（CTC）作无创伤性肿瘤早期诊断和个体化药物治疗。最新市场研究预测循环肿瘤细胞（CTC）检测市场在未来五年内(2018年)将达到每年79亿美元（7.9billionUSdollars）2.系列化第四十一页，共59页。2.系列化P16甲基化检测:p16基因是1994年美国冷泉实验室发现的新抗癌基因,位于人类的地第9号染色体短臂2区1带（9p21）有人把P16基因比作细胞周期中的刹车装置，一旦失灵则会导致细胞恶性增殖，导致恶性肿瘤发生。在人类50%肿瘤细胞株发现有纯合子缺失、突变。检测p16基因异常对判断患者肿瘤的易感性以及预测肿瘤的预后，具有十分重要的临床意义第四十二页，共59页。2.系列化

样品组织

DNA的甲基化修饰用特定的引物和探针进行PCR扩增提取基因组DNA甲基化未甲基化第四十三页，共59页。3.系列化

出生缺陷筛查：婚前检查:孕期检测：TORCH10项；唐氏综合征；新生儿筛查：新生儿耳聋基因筛查第四十四页，共59页。2.系列化脐带血样本收集DNA提取基因

扩增电泳检测基因型筛查结果阴性结果阳性结果诊断程序确诊干预第四十五页，共59页。2.系列化药物浓度监测：抗菌素药敏试验心血管药物浓度监测精神病药物浓度监测第四十六页，共59页。2.系列化锂试剂盒：第四十七页，共59页。3.整体化

转化医学有时也被称为个性化医学，个性化医学的显著特点就是诊疗整体化或一体化，即任何治疗或药物都必须以个性化诊断为依据，这样的诊断被定义为“伴行诊断（companiondiagnostic）”,多用于包括肿瘤、糖尿病等慢性疾病的诊疗第四十八页，共59页。3.整体化

伴行诊断产品的管理在欧美国家已经立法，个性化治疗药物的开发必须同时进行诊断试剂盒的开发并同时申报注册，主要的伴行诊断试剂包括：肿瘤分型诊断：FISH糖尿病分型诊断药物疗效评价第四十九页，共59页。3.整体化荧光原位杂交（FluorescenceInSituHybridization，FISH）：一种检测染色体上特定DNA序列信息的分子检测技术，它使用带有荧光标记的探针与染色体上目标区域进行结合，然后在荧光显微镜下观察探针发出荧光的数量和位置情况，从而判断检测染色体数目结构是否存在异常（扩增、缺失、易位）等现象，主要应用于实体肿瘤、血液肿瘤的诊断、预后判断和指导用药