抗高脂血症药

抗高脂血症药第1页/共36页第2页/共36页外源性代谢途径：CM可将消化道吸收的外源性脂质(CH,TG)由肠道转运到肝及外周组织内源性代谢途径：VLDL、IDL、LDL将肝脏合成的内源性脂质（CH和TG）转运至肝外组织HDL将外周的胆固醇转运至肝脏，最后被肝脏利用，完成胆固醇的逆向转运。血浆脂蛋白的代谢：第3页/共36页第4页/共36页动脉粥样硬化

atherosclerosis,AS血管内皮损伤白细胞浸润巨噬细胞摄取脂质泡沫细胞平滑肌细胞增殖迁移脂质条纹、AS斑块…阻塞血流、血栓形成第5页/共36页NormalarteryEarlyASPlaqueformationPlaquerupture第6页/共36页第7页/共36页类型病名血脂脂蛋白TCTGCMLDLVLDLHDLⅠ原发性高乳糜微粒血症常升高升高明显升高降低正常或降低降低ⅡⅡa：家族性高脂蛋白血症Ⅱb：家族性复合性高脂蛋白血症升高升高正常升高无无升高升高正常或降低升高正常正常Ⅲ家族性异常b-脂蛋白血症升高升高无或少量

升高

Ⅳ家族性高三酰甘油血症正常升高无正常或降低升高正常或降低Ⅴ混合性高三酰甘油血症升高升高有降低升高降低第8页/共36页高脂血症的治疗原则合理膳食，限制热量摄取，强调低胆固醇、低动物性脂肪饮食；参加适当的体力劳动和体育锻炼；抗高脂血症药物治疗，联合用药比单独用药效果好第9页/共36页抗高脂血症药物分类1.主要影响胆固醇合成的药物：HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）2.主要影响胆固醇吸收和转化的药物：胆汁酸结合树脂3.影响脂蛋白合成、转运及分解的药物：苯氧酸类、烟酸类4.其他调血脂药：普罗布考、多烯脂肪酸类

第10页/共36页一、主要影响胆固醇合成的药物羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂洛伐他汀(lovastatin)辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀(pravastatin)氟伐他汀(fluvastatin)阿伐他汀(atorvastatin)罗伐他汀(rosuvastatin)第11页/共36页第12页/共36页【药理作用】

（一）调血脂作用影响：TC、LDL明显↓,VLDL适度↓,HLD适度↑抑制HMG-CoA还原酶，减少内源性胆固醇合成，降低血浆TC水平。肝细胞合成胆固醇↓→VLDL的合成和释放↓；肝细胞合成胆固醇↓，肝细胞膜表面LDL受体上调或活性增强，降低了血浆LDL水平。大剂量降低血浆TG和略升高HDL-C水平第13页/共36页第14页/共36页【药理作用】（二）非调脂作用（1）改善血管内皮功能：促进eNOS基因表达；提高血管内皮对扩血管物质的反应性（2）抑制血小板聚集和血栓形成（3）稳定粥样斑块：减少粥样斑块中巨噬细胞的含量；抑制血管平滑肌细胞的增殖、迁移和减少胶原纤维的合成（4）抗炎：降低血浆C反应蛋白（CRP），减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应；（5）降低患者患痴呆症的风险；降低脑卒中和骨折的发生率第15页/共36页临床应用主要治疗以TC、LDL升高为主的高脂蛋白血症。Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ型高脂蛋白血症Ⅱ型糖尿病、肾病综合征所致高胆固醇血症预防心脑血管急性事件，降低冠心病死亡率及急性心肌梗死的发病率抑制PTCA术后再狭窄对纯合子家族性高脂血症无效（阿伐他汀有效）对较严重的高TG血症和CM血症疗效差第16页/共36页不良反应少数胃肠道反应、头痛或皮疹。2%的病人转氨酶增高。横纹肌溶解症（0.01%，西立伐他汀钠）：肌痛，伴有肌酸磷酸激酶暂时性增高，可因横纹肌溶解而导致肌球蛋白尿和肾衰。在合用免疫抑制剂环孢素或降血脂药烟酸、吉非贝齐时较易发生动物致畸作用：孕妇禁用第17页/共36页洛伐他汀：第一个用于临床的HMG-CoA还原酶抑制剂，在肝脏活化。辛伐他汀：洛伐他汀的衍生物，在肝脏活化、作用比洛伐他汀强。普伐他汀：活性型、肝肾功能不全者不需减量。水溶性，极少影响细胞内胆固醇合成，不易致肌病氟伐他汀：结构与其他他汀类不同，活性型，与环胞素、地高辛、华法林、抗高血压药、H2受体阻断药及非甾体类抗炎药和用较其他他汀类药安全。阿伐他汀：最有效的他汀类药、对纯合子家族性高脂血症仍然有效。第18页/共36页二、主要影响胆固醇吸收和转化的药物胆汁酸结合树脂考来烯胺(colestyramine，消胆胺)考来替泊(colestipol,降胆宁)维康（welchol）第19页/共36页︱

考来烯胺（-）第20页/共36页【药理作用】

血中LDL-C和TC下降机制：口服考来烯胺在肠内不吸收，以三苯甲铵基发挥离子交换作用。与胆汁酸结合成络合物，阻止胆汁酸重吸收入肝脏，阻断其肝肠循环，增加其在胃肠道的排泄使外源性胆固醇吸收↓胆汁酸的肝肠循环抑制，解除肝细胞微粒体7羟化酶的抑制，加速胆固醇转化为胆汁酸，降低内源性胆固醇水平血浆胆固醇水平降低，代偿性地增加了肝细胞上LDL受体的数目，通过LDL受体途径使肝脏从血浆摄取LDL增多，降低血浆LDL水平缺点:HMG-CoA还原酶继发活性增加，肝脏合成胆固醇增多。.第21页/共36页临床应用：主要用于治疗以TC和LDL-C升高为主的高胆固醇血症，如杂合子家族性Ⅱa型高脂蛋白血症。对纯合子家族性高脂血症无效对Ⅱb型高脂蛋白血症者，应与苯氧酸类和烟酸合用。与他汀类合用，可增加疗效。降低冠状动脉粥样硬化和心肌梗死的危险，降低心梗死亡率不良反应：胃肠道反应(便秘、腹胀）；影响脂溶性维生素、叶酸、保泰松、苯巴比妥、洋地黄毒苷、甲状腺素的吸收；高剂量可发生脂肪痢第22页/共36页三、影响脂蛋白合成、转运及分解的药物贝特类（苯氧酸类）氯贝丁酯(氯贝特，clofibrate)吉非贝齐(gemfibrozil)苯扎贝特(bezafibrate)非诺贝特(fenofibrate)环丙贝特(ciprofibrate)第23页/共36页【药理作用】1.明显降低血浆TG、VLDL含量，降低TC、LDL，升高HDL。抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少肝脏中脂肪酸合成，减少TG和VLDL合成；激活脂蛋白酯酶，增加VLDL、TG的分解代谢VLDL浓度降低，导致VLDL的甘油三酯和HDL的胆固醇酯的交换减少，使HDL增高促进肠道胆固醇的排泄激动PPARa，抑制ApoC-Ⅲ转录，增加LPL及ApoA-Ⅰ的生成，降低TG，升高HDL2.抗凝血、抗血栓、抗炎性反应作用第24页/共36页临床应用：临床用于治疗以TG或VLDL升高为主的高脂血症，Ⅲ型（家族性异常b脂蛋白血症）Ⅱ型（家族性复合型高脂血症）、Ⅳ、Ⅴ型高脂血症Ⅱ型糖尿病的高脂蛋白血症减少冠心病的发生率和死亡率不良反应：胃肠道反应第25页/共36页烟酸类烟酸(nicotinicacid)阿昔莫司(acipimox)烟酸肌醇酯第26页/共36页TG、VLDL;LDL、TC;LP(a)↓，HDL↑减少肝脏合成VLDL，继而LDL↓cAMP依赖性脂肪酶↓→脂肪分解↓→血中FFA浓度↓→肝脏合成TG和VLDL↓→LDL产生↓血中FFA浓度↓→抑制胆固醇酯转移蛋白的活性，使HDL中的胆固醇酯转向LDL的作用减弱，升高HDL增强LPL活性，加快VLDL分解，使TG↓抑制HMG-CoA还原酶活性，降低血浆总胆固醇【药理作用】第27页/共36页【临床应用】广谱调血脂药：用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂蛋白血症，对于Ⅴ型高脂蛋白血症是首选药。与树脂类及他汀类合用效果更好。预防胰腺炎和黄瘤降低非致死性心肌梗死发生率，但总死亡率不减少第28页/共36页【不良反应】

常有面红和皮肤瘙痒，用前30min服用阿司匹林预防刺激胃肠道，出现恶心、呕吐，甚至溃疡。大剂量有肝毒性，高血糖，降低糖耐量。增加血浆尿酸，易诱发痛风性关节炎等。禁忌症：痛风病、溃疡病、活动性肝病、Ⅱ型糖尿病和孕妇。第29页/共36页四、其他调血脂药普罗布考（丙丁酚，probucol）1．抗氧化作用:抑制ox-LDL的生成2．调血脂作用:抑制HMG-CoA还原酶，降低TC、LDL-C；使HDL颗粒减小，加速从周围组织移除胆固醇，促进胆固醇的逆转运，使动粥病变减轻或消退3．对AS病变的影响：长期应用可使冠心病发病率降低，已形成的AS病变停止发展或消退，黄色瘤明显缩小或消除。应用：各种类型的高Ch血症，包括纯合子和杂合子家族性高Ch血症。继发于肾病综合征或糖尿病的II型脂蛋白血症。预防PTCA后的再狭窄。第30页/共36页多烯脂肪酸类

PolyenoicFattyAcids

第31页/共36页n-3型多烯脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）二十二碳六烯酸（DHA）1．调血脂作用:降低TG及VLDL-TG，升高HDL-C，apoAI/apoAII比值增加。2．非调血脂作用：①抗血小板聚集、抗血栓形成和扩张血管：在血小板，取代AA形成TXA3，TXA2形成减少；在血管壁，取代AA形成PGI3；②抑制PDGF的释放，可抑制VSMCs的增殖和迁移。③增加红细胞的可塑性，改善微循环。④在白细胞可转化为LTB5等，减弱了LTB4的促白细胞向血管内皮的黏附和趋化性，同时降低血中IL-1β和TNF浓度降低，抑制细胞因子、黏附分子的活性第32页/共36页n-6型多烯脂肪酸月见草油（eveningprimroseoil）:含亚油酸约70%，γ-亚麻酸6%～9%。亚油酸（linoleicacid）调血脂、抗血小板聚集第33页/共36页粘多糖和多糖类

Mucopol