抗抑郁药的学习教案

抗抑郁药的学习教案第1页/共115页1.抗焦虑药(anti-anxietydrugs)

指缓解不安、紧张状态的一类药物。焦虑和恐惧在人类生活中常会发生(如受到威胁而焦虑不安)，只有严重到不能自制或毫无原因而产生症状者，则需加以治疗。主要是地西泮等，已作详细介绍。

第2页/共115页2.抗抑郁药(antidepressantdrugs)

一般的抑郁症状是日常生活的偶然现象，是遇到苦闷或失望时的一种正常反映。

抑郁症与正常的情绪低落的区别在于程度上和性质上超越了正常变异的范围，常有强烈的自杀倾向。第3页/共115页

抑郁症可能与脑内去甲基肾上腺素和5-羟色胺(5-HT)浓度的降低有关。多数是去甲基肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药），单胺氧化酶抑制剂（MAOIs），选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）和其他类。改善病人的情绪；或者阻止上述递质的代谢失活。第4页/共115页去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NEre-uptakeinhibitors)

主要有丙米嗪、阿米替林和多塞平等。

5-HT重摄取抑制剂(SSRIs):

氟西汀

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乙撑基代替了吩噻嗪的硫原子成为一个含氮的杂环。也属三环类。第6页/共115页丙米嗪的降解：AN-脱甲基或脱侧链B七环变六元环（氧化）第7页/共115页第8页/共115页代谢：在肝脏中生成具活性的去甲丙米嗪（desipramine）；二者通过血脑屏障，代谢成2-羟丙米嗪或2-羟去甲丙米嗪。生成结合物从尿排除。第9页/共115页第10页/共115页合成是以亚氨基联卞为原料，经烷基化，成盐等过程而得。第11页/共115页去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NEre-uptakeinhibitors)

除丙米嗪外还有阿米替林和多塞平等。5-HT重摄取抑制剂(SSRIs):氟西汀，SSRIs的结构差异比较大。第12页/共115页以“百忧解”的商品名占领中国市场第13页/共115页抗躁狂症

躁狂症和抑郁症同属情感性精神障碍。情绪活动过分高涨者称为躁狂症，而过分低落者为抑郁症。Ne和5-HT相对增多有关。

抗精神失常药除吩噻嗪类外、也用氟哌啶醇类和卡马西平等。第14页/共115页

第五节镇痛药

(Analgesics,3h)

第15页/共115页概述镇痛药也是中枢神经系统用药。主要用于缓解剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂。

耐药、成瘾，停药出现戒断现象，危害极大。又称麻醉性镇痛药（narcoticanalgesics）或成瘾性镇痛药。第16页/共115页

疼痛是一种症状，使病人感觉痛苦，严重的还可导致休克。镇痛药可使疼痛减轻或消除。与解热镇痛药有本质的不同，是两个完全不同的概念。该类药物与解热镇痛药的区别在于作用机制不同，后者与花生四烯酸的生物合成过程有关，不伴有中枢方面的副作用。第17页/共115页

而多数镇痛药作用于阿片受体，抑制痛觉中枢神经，同时产生其他中枢神经方面的副作用，如麻醉作用和抑制呼吸中枢等，多数药物可产生耐药及成瘾性，产生戒断症状，所以称为麻醉性(成瘾性)镇痛药，受国家“麻醉药物管理条例”的管理。第18页/共115页镇痛药按来源的不同可分为四类：吗啡及其类似物（植物来源的生物碱）半合成代用品全合成代用品内源性多肽类。（教材只分3类）。第19页/共115页

一.吗啡及其衍生物

概述

也称植物来源的生物碱，是从罂粟蒴果的果浆中得到的一种阿片生物碱，种类非常多，主要是吗啡，可待因，蒂巴因。最典型的代表物吗啡约占20%

。吗啡有镇痛、止咳和催眠之功效。第20页/共115页早在1804年已从阿片中提出纯品，1925年阐明结构，1952年德国人Sertuner全合成成功，1968年证明了绝对构型。

缺点：成瘾性，抑制呼吸中枢，全合成困难。第21页/共115页吗啡及其衍生物的结构几种不同的画法。第22页/共115页第23页/共115页第24页/共115页第25页/共115页B第26页/共115页第27页/共115页盐酸吗啡结构见书，注意含有3个结晶水。盐酸吗啡MorphineHydrochloride化学名为17-甲基-3-羟基-4，5a-环氧-7，8-二脱氢吗啡喃-6a-醇盐酸盐三水合物。((5a，6a)-7，8-Didehydro-4，5-epoxy-17-methylmorphinan-3，6-diol-hydrochloridetrihydrate)。第28页/共115页

因分子中有5个不对称碳原子，故具旋光性。水溶液的[a]25/d=-98’。天然提取的吗啡是左旋吗啡[(-)-Morphine]，吗啡镇痛活性与其立体结构高度相关，右旋吗啡无镇痛作用。mp．约为200℃。从植物中提取分离得粗品，后精制成盐酸盐。为阿片受体激动剂。第29页/共115页2吗啡的结构特点：

[1]、是由A、B、C、D和E5个环稠合组成的部分氢化菲的衍生物。

[2]、左旋吗啡的构象成三维的“T”

形，环A，B和E构成“T”形的垂直部分，环C、D为其水平部分。

[3]、环D为椅式构象，环C呈半船式构象。

第30页/共115页[4]、分子中含有5个手性中心(5R、6S、9R、13S、14R)[5]、B／C环呈顺式，C／D环呈反式，C／E环呈顺式。第31页/共115页吗啡的化学结构中A含有N-甲基哌啶环B含有酚羟基C含有甲氧基D含有环氧基E含有一个苯环

第32页/共115页3，吗啡的性质

[1]有酚羟基，又有叔氨基，为两性药物。第33页/共115页[2]水溶液易氧化

在光照下能被空气氧化而变质，生成吗啡二聚物，即生成毒性大的双吗啡

(2,2’-Dimorphine）即伪吗啡（Pseudomorphine)和N-oxide（N-氧化吗啡），毒性加大，故应遮光密封保存。反应通过游离基机制进行，吗啡的盐在酸性条件下稳定，中性和碱性易氧化。因此注射液调pH4-5。第34页/共115页第35页/共115页第36页/共115页[3].酸重排，与盐酸或磷酸共热脱水经分子重排，生成脱水吗啡即阿朴吗啡(Apomorphine)。阿朴吗啡是双酚结构，可以用稀硝酸等氧化生成暗红色醌型构型。阿扑吗啡为多巴胺受体激动剂，兴奋中枢的呕吐中心，临床上作为催吐剂。第37页/共115页与盐酸或磷酸共热脱水经分子重排第38页/共115页[4].呈色反应

盐酸吗啡溶液可与三氯化铁，甲醛-硫酸显色。

对吗啡要进行杂质的限量检查。包括五种。可待因，蒂巴因，罂粟酸，还有刚才提到的伪吗啡（dimorphine）和N-氧化吗啡。

第39页/共115页第40页/共115页代谢：N-去甲基化3-甲氧基化葡萄糖醛酸或磷酸结合。第41页/共115页第42页/共115页二半合成类-吗啡及其结构改造(P41)

长期以来人们一直在寻找理想的镇痛药。结构改造得到的化合物，发现了一些镇痛剂或其拮抗剂，镇咳药。但活性的高低往往与成瘾性相平行。第43页/共115页

吗啡镇痛作用强，但易成瘾并有抑制呼吸中枢的副作用。1929年开始，对吗啡进行结构改造，并研究其构效关系。吗啡分子中有一些可被修饰的部位，主要表现在：3，6位醇羟基，7、8位间的双键，17位N的取代基。第44页/共115页

以吗啡或蒂巴因为原料，合成了一系列衍生物。

第一部分：3，6，17位的结构改造吗啡3位酚羟基被酰化或烷基化通常导致镇痛活性降低。例如，可待因(Codeine)镇痛活性是吗啡的1／6，成瘾性小，临床主要用于镇咳。乙基吗啡(Ethylmorphine，狄奥宁，Dionine)镇痛作用约为吗啡的1／10，只作为镇咳药。第45页/共115页第46页/共115页第47页/共115页

吗啡17位氮原子上的甲基被烯丙基、环丙烷甲基或环丁烷甲基等3个至5个碳的取代基取代后，一般镇痛作用减弱，如烯丙吗啡(Nalorphine)

。在Nalorphine的基础上，6位成酮、14位加羟基，成纳洛酮(Naloxone)、是阿片受体专一性拮抗剂。第48页/共115页第49页/共115页第50页/共115页

拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用，烯丙吗啡(Nalorphine)，纳洛酮(Naloxone)等，临床用于解救吗啡等阿片样镇痛药物中毒，解除呼吸抑制而使血压上升。纳洛酮系纯拮抗剂，对所有受体亚型均拮抗，被广泛应用。其C14位-OH对拮抗活性是必需的。

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吗啡6位醇羟基酰化使镇痛作用和成瘾性平行增加，吗啡分子中两个羟基的二酯化物是二醋吗啡(Di-amorphine，海洛因，Heroin)，虽然镇痛作用是吗啡的5～10倍，但更易成瘾而被定为毒品。

第52页/共115页第53页/共115页海洛因(Heroin)由于双酯化后脂溶性增加，更易通过血脑屏障而进入中枢，其镇痛作用强于吗啡，但快感更强，危害极大，临床“禁用”，是危害人类的毒品之王。第54页/共115页第二部分：C环的改造(3)吗啡结构C环改造，往往可增强活性，如将7、8位间双键氢化还原，6位羟基氧化成酮，称为氢吗啡酮(Hydromorphone)，镇痛作用为吗啡的3-5倍。第55页/共115页第56页/共115页第57页/共115页第58页/共115页将氢吗啡酮的3位羟基甲基化得到氢可酮(Hydrocodone)，第59页/共115页

在氢吗啡酮分子中14位引入羟基得到羟吗啡酮(Oxymorphone)，镇痛作用强于吗啡10倍，但成瘾性更高。第60页/共115页(4)当吗啡6位和14位以乙烯基或乙撑基连接（又增加了一个环），镇痛作用极大地增强。如埃托啡(Etorphine)，动物实验镇痛作用为吗啡的1000—10000倍，临床实验约为200倍。主要用作研究阿片受体的工具药物。第61页/共115页第62页/共115页

埃托啡的氢化物称为二氢埃托啡(Dihydroetorphine)，镇痛作用强于埃托啡，其戒断症状及精神依赖性均明显轻于吗啡。但在临床使用中发现有较强的精神依赖性，耐受性形成很快，成瘾性也很强，1992年已开始按麻醉药品管理。第63页/共115页第64页/共115页受体与药物

阿片受体可分成μ-(mu-),κ-(kappa-)，δ-(delta-)三种亚型,它们都存在于人的脑部和脊髓组织中。吗啡是三种受体亚型的激动剂，作用依次减弱。

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κ-受体激动剂主要是镇痛和镇静，副作用较轻,此类药物是镇痛药的最佳选择，安全性高，吗啡却对该受体只有微弱作用。μ-受体激动剂副作用很多，很难将吗啡的镇痛作用与其副作用分离。第66页/共115页μ受体有μ1和μ2的区别，μ1是纯镇静作用的受体，μ2与副作用有关。如开发出单一的μ1-受体激动剂可排除成瘾性。第67页/共115页吗啡镇痛药的构效关系[1]A环通过单键连接到D环是基本结构中最基本的结构。[2]N是镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，从激动转为拮抗。[3]6位羟基的任何变化，活性与成瘾性都增加。第68页/共115页[4]7，8位双键打开，活性与成瘾性都增加。[5]3位酚羟基为活性必需，醚化，酰化使活性与成瘾性都下降。第69页/共115页合成代用品

哌啶类(piperidines,P45)

哌啶类可以看作是吗啡保留A和D环的类似物。1938年得到的哌替啶(Pethidine)是第一个合成类镇痛药，镇痛作用相当于吗啡的l／6～1／8。第70页/共115页第71页/共115页第72页/共115页

盐酸哌替啶化学名为l-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride)，异名度冷丁(Dolantin)。系典型的μ-受体激动剂，镇痛作用只有吗啡的1／10，有效时间短，对呼吸中枢虽有抑制，但对咳嗽中枢无明显的影响。临床上主要用于创伤、术后和癌症晚期引起的疼痛，亦可用于分娩疼痛及内脏绞痛等。本品成瘾性比吗啡弱。不良反应较少。第73页/共115页

代谢:

水解成：

哌替啶酸

N-去甲基哌替啶酸

N-去甲基哌替啶

与葡萄糖醛酸结合等。

去甲基哌替啶无活性，易积蓄而致毒性。

第74页/共115页第75页/共115页

结构改造当哌替啶结构中哌啶环上的N-甲基以较大的基团取代时，例如匹米诺定(Piminodine，去痛定)可使镇痛作用增强。第76页/共115页第77页/共115页在哌啶环3位引入甲基得到两种安那度尔(Prodineanadol，阿法罗定和倍他罗定)。第78页/共115页第79页/共115页

在苯基和哌啶之间插入N原子，得到4-苯胺基哌啶类，镇痛作用更强，其中μ-受体激动剂枸橼酸芬太尼(Fentanyl)是哌啶类的代表药。镇痛作用比吗啡强80倍。第80页/共115页第81页/共115页

在芬太尼哌啶环4位引入小的烷基或烷氧基团，1位引入杂环，可得到疗效更佳的药物，如阿芬太尼(Alfentanil)、舒芬太尼(Sufentanil)第82页/共115页开链类(P46,氨基酮类)

代表药物有美沙酮(Methadone)，化学名为6-二甲氨基diphenyl-3-heptanonehydrochloride)，异名为盐酸美散痛，盐酸阿米酮(AmidoneHy-drochloride)。第83页/共115页第84页/共115页

其左旋体活性远强于右旋体，但药用形式仍为消旋体。也是μ-受体激动剂，作用相当于吗啡，可口服，耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状轻，因此也用为戒毒药。第85页/共115页

本品易溶于乙醇、氯仿，在水中溶解，几乎不溶于乙醚。mp．230～231℃。美沙酮的羰基由于位阻较大，反应活性降低，不能发生一般羰基可进行的反应。本品水溶液加具有磺酸基的甲基橙指示液，生成磺酸复盐的黄色沉淀。本品为镇痛药，其止痛效果比吗啡、哌替啶强。成瘾性较小，但毒性较大，有效剂量与中毒量比较接近，安全度小。第86页/共115页美沙酮(Methadone)的代谢N-氧化N-去甲基化苯环羟化羰基氧化还原反应等。第87页/共115页第88页/共115页对美沙酮的结构进行多种改造得到右丙氧芬(Propoxyphene)。商品名达尔丰（darvon）。常形成复方治疗风湿性关节炎。如阿扎芬片（algaphan）第89页/共115页第90页/共115页苯吗喃类

(P48)

吗啡除去C环称苯吗喃类，而且大多有拮抗作用，成瘾性低，也属于具有激动—拮抗双重作用的拮抗性镇痛药。喷他佐辛(Pentazocine，镇痛新)是第一个非麻醉性镇痛药，成瘾性很小。是κ-受体激动剂和μ-受体拮抗剂，其作用弱于吗啡。1976年进入临床，成为第一个拮抗性镇痛药。第91页/共115页特点是C环开裂（D环亦不存在）第92页/共115页喷他佐辛的代谢以N位氧化为主。变换N位上的取代基可得一系列类似物。非那佐辛（Phenazocine)，镇痛作用约为吗啡的10倍，在苯环上引入对氟苯酮得到氟痛新(fluopentazocine)，镇痛作用强于喷他佐辛。第93页/共115页

总结第二章、中枢神经系统药物

镇静催眠药：掌握巴比妥类结构通式，化学通性、构效关系以及代表药物苯巴比妥、异戊巴比妥，熟悉这类药物的代谢规律。掌握异戊巴比妥的合成。

第94页/共115页掌握苯骈二氮杂卓类地西泮(安定)和奥沙西泮(去甲羟安定)，熟悉两者的性质；熟悉硝基安定、美沙唑仑、艾斯唑仑、阿普唑仑和三唑仑等；了解地西泮的代谢规律；掌握唑吡坦。

第95页/共115页

抗癫痫药：掌握苯妥因结构，熟悉它的性质，了解代谢；掌握卡马西平。第96页/共115页抗精神失常药了解吩噻嗪类的发展；掌握代表药物氯丙嗪的合成、性质，熟悉其代谢规律；掌握奋乃静、氟奋乃静，了解氯普噻吨(泰尔登)、氯氮平。掌握氟哌啶醇，掌握这类的SAR。第97页/共115页

抗抑郁药，了解丙米嗪，阿米替林、多塞平和氟西汀。第98页/共115页镇痛药：了解吗啡的结构修饰，激动剂与拮抗剂的结构差异；熟悉可待因(尤其用途)，烯丙吗啡，纳洛酮；掌握吗啡及其性质(三点)、熟悉其代谢规律。

第99页/共115页合成代用品：掌握哌替啶并熟悉其代谢，熟悉去痛定和芬太尼；掌握美沙酮和喷他佐辛；了解这类药物的构效关系。

第100页/共115页课外阅读部分第101页/共115页内源性多肽类1975年从猪脑内提取、分离和纯化得到两个具有吗啡样镇痛活性的多肽，称为脑啡肽(Enkephaline)，是两个结构相似的五肽，仅碳端残基不同，末端为亮氨酸的称为亮氨酸脑啡肽(Leucine5-enkephalin-)，末端为甲硫氨酸的称为甲硫氨酸脑啡肽(Methionine，5-enkephaline-)，其余四个氨基酸依次为酪氨酸(Tyr)、甘氨酸(Gly)、甘氨酸(G1y)和苯丙氨酸(Phe)。以后又发现了多种17～31肽的内源性阿片样多肽。但脑啡肽在体内不稳定，很快被脑啡肽金属肽酶水解，限制了它们的使用。目前在发展脑啡肽酶抑制剂上已取得一些进展，以促使肽类镇痛药推向临床。第102页/共115页镇痛药的受体图象对镇痛药的构效关系研究认为，吗啡等镇痛药是通过与体内具有三维立体结构的阿片受体部位相互作用呈现镇痛活性。1954年根据吗啡及合成镇痛药的共同药效构象提出了阿片受体模型(P42)，按照这一模型，镇痛药分子至少须有以下结构部分：第103页/共115页[X]第104页/共115页(1)分子中具有一个平坦的芳香结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用。(2)有一个碱性中心，在生理pH条件下大部分电离为阳离子，以便与受体表面阴离子部位结合。

(3)活性中心与芳环几乎共平面以便与受体结合，而烃基部分(相当吗啡结构的C15／C16)凸出于平面的前方，正好与受体的凹槽相适应。

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构效关系研究发现，不仅吗啡衍生物结构可满足上述要求，即使结构简单得多的合成代用品也可以具有全部或部分构象要求。如，吗啡中的哌啶环（中心的B环）为椅式构象，苯基以直立键取代在哌啶环上。合成镇痛药如喷他佐辛和哌替啶，则可通过键的旋转，转变为与吗啡相似的构象。美沙酮为开链化合物，是一个高度柔性分子，由于羰基极化，碳原子上带有部分正电荷，与氨基氮原子上孤对电子相互吸引，分子扭曲和旋转，使之与吗啡也有相同构象。

第106页/共115页受体三点结合的模型，只能解释简化吗啡结构发展的多数合成镇痛药的作用，不能解释内源性阿片样肽的作用，也不能说明激动剂和拮抗剂的本质区别。在三点结合模型基础上有人提出4点结合的受体模型，这种模型说明埃托啡对u阿片受体亲合力比吗啡大得多，是因为除了a、b、c三点结合部位相同外，埃托啡的苯基在d点与受体形成第4个以疏水结合的作用部位。第107页/共115页第二节镇咳祛痰药咳嗽和咳痰是呼吸系统疾病的常见症状。咳嗽和咯痰往往同时存在，临床上常将镇咳药和祛痰药同时使用。一、镇咳药，咳嗽属呼吸系统的保护性反射活动，药物可以抑制咳嗽反射的各个环节而中止咳嗽。按其作用部位，止咳药可分为两大类。(一)中枢性止咳药通过直接抑制延脑咳嗽中枢而产生镇咳效应。磷酸可待因(CodeinePhosphate，4—36)、氯丁替诺(Clobutinol，4—37)、福尔可定(Pholcodine，4—38)和枸橼酸异米尼尔(1soaminileCitrate，咳得平，4—39)属于本类药物。其中磷酸可待因作用最强，但由于其耐受性及成瘾性较大，故必需限用。第108页/共115页(二)外周(末梢)性镇咳药该类药物通过抑制咳嗽反射弧中的感受器、传入神经和传出神经控制咳嗽。枸橼酸喷托维林(CarbetapentaneCitrate，PentoxyverineCitrate，咳必清，4—40)为非成瘾性镇咳药，并有局麻作用。磷酸苯丙哌林(BenproperinePhosphate，咳快好，4—41)显效迅速。苯佐那酯(Benzonatate，退嗽4—42)可麻醉呼吸道粘膜感受器而发挥止咳作用。第109页/共115页二、祛痰药呼吸道有炎症时，粘液分泌过多，且粘度增大，不能及时排出。祛痰药能稀释痰液或液化粘痰，使粘痰易于咯出。祛痰药按其作用方式可分为两大类。一类是通过促进呼吸道粘液分泌而稀释痰液的药物，如愈创木酚甘油醚(GuaiacolGlycerylEther，4—