精选生物碱类药物的分析讲义

（优选）生物碱类药物的分析课件现在是1页\一共有144页\编辑于星期四教学目标（1）掌握各类生物碱药物的特征鉴别试验（2）掌握各类生物碱药物的含量测定方法、原理及结果判断（3）了解各类生物碱药物的结构特征及性质现在是2页\一共有144页\编辑于星期四生物碱生物体内含氮有机化合物的总称，大都具有特殊而显著的生理活性，治疗剂量与中毒剂量较接近植物动物现在是3页\一共有144页\编辑于星期四特点1．含氮碱性化合物2．没有共同母核3．多数具有含氮杂环结构，少数氮在侧链上（如麻黄碱）4.绝大部分存在于植物体内；少数存在于动物体内（如蟾蜍碱）现在是4页\一共有144页\编辑于星期四生物碱类药物苯烃胺类托烷类喹啉类异喹啉类吲哚类黄嘌呤类

盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱

硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱

硫酸奎宁、硫酸奎尼丁

盐酸吗啡、磷酸可待因

硝酸士的宁、利血平

咖啡因、茶碱第一节结构与性质现在是5页\一共有144页\编辑于星期四一、苯烃胺类现在是6页\一共有144页\编辑于星期四麻黄碱（l）手性现在是7页\一共有144页\编辑于星期四（二）性质1.碱性2.旋光性3.紫外特征吸收4.氨基醇性质现在是8页\一共有144页\编辑于星期四二托烷类药物

结构特征为莨菪烷衍生物莨菪醇与有机酸缩合的酯莨菪酸莨菪醇硫酸阿托品（一）典型药物结构现在是9页\一共有144页\编辑于星期四颠茄洋金花莨菪现在是10页\一共有144页\编辑于星期四现在是11页\一共有144页\编辑于星期四现在是12页\一共有144页\编辑于星期四现在是13页\一共有144页\编辑于星期四

喹琳类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环。

喹啉类药物的分析现在是14页\一共有144页\编辑于星期四本类药物结构特征为苯并吡啶（氮原子在α-位）喹啉现在是15页\一共有144页\编辑于星期四（喹核碱）（喹啉环）H2SO4·2H2O硫酸奎宁（一）典型药物结构现在是16页\一共有144页\编辑于星期四硫酸奎尼丁H2SO4·2H2O现在是17页\一共有144页\编辑于星期四主要化学性质碱性：

喹核碱上的N原子具有碱性，与强酸成盐旋光性：

硫酸奎宁(左旋)，比旋度为-237°-244° 硫酸奎宁丁(右旋)，比旋度为+275+290°

荧光特性：硫酸奎宁在稀硫酸中显蓝色荧光硫酸奎宁丁在稀硫酸中显蓝色荧光，现在是18页\一共有144页\编辑于星期四（两性）吗啡四异喹啉类：现在是19页\一共有144页\编辑于星期四现在是20页\一共有144页\编辑于星期四现在是21页\一共有144页\编辑于星期四士的宁五吲哚类：结构特征为苯并吡咯吲哚环现在是22页\一共有144页\编辑于星期四现在是23页\一共有144页\编辑于星期四六黄嘌呤类：

结构特征系由嘧啶二酮和咪唑稠合黄嘌呤现在是24页\一共有144页\编辑于星期四六黄嘌呤类：现在是25页\一共有144页\编辑于星期四1、碱性强弱取决于分子中氮原子上所连接基团的电效应及立体效应

七、生物碱类药物的通性

3、可用非水碱量法测定含量2、可与生物碱沉淀剂反应→↓（一）碱性现在是26页\一共有144页\编辑于星期四*季铵碱*N在脂链或脂环上，碱性较强，易与酸成盐

*

N在芳环上，碱性较弱

奎宁环、吲哚环＞芳酰胺＞

N—芳杂环＞芳胺＞氨芳香脂胺＞脂肪胺、脂环胺＞麻黄碱、阿托品、奎宁现在是27页\一共有144页\编辑于星期四（二）溶解性难溶于水易溶于有机溶剂易溶于水不溶于有机溶剂现在是28页\一共有144页\编辑于星期四（三）旋光性阿托品虽有手性C，但为消旋体

天然生物碱多为左旋体一般左旋体有生理活性现在是29页\一共有144页\编辑于星期四一、一般鉴别反应（一）沉淀反应

第二节鉴别试验现在是30页\一共有144页\编辑于星期四常用的生物碱沉淀试剂为：

1.重金属盐类，如K2HgI4、KBiI4、I2—KI、二氯化汞等；

2.大分子酸类，如磷钼酸、硅钨酸等。现在是31页\一共有144页\编辑于星期四（二）显色反应常用的显色试剂：浓硫酸、浓硝酸、钼硫酸、钒硫酸、硒硫酸、甲醛硫酸等（三）熔点测定法现在是32页\一共有144页\编辑于星期四（四）UV（五）IR（六）色谱法1.HPLC2.TLC（常用）现在是33页\一共有144页\编辑于星期四

硅胶为吸附剂：游离生物碱能顺利迁移，生物碱盐类吸附太牢，造成严重拖尾。解决方法：（1）在展开剂中加少量的碱性试剂，如氨、二乙胺、有机脂烃胺类；（2）硅胶板用碱处理

现在是34页\一共有144页\编辑于星期四二、特征鉴别反应（一）双缩脲反应侧链具有氨基醇结构水层蓝色醚层紫红OH-乙醚现在是35页\一共有144页\编辑于星期四麻黄碱（l）现在是36页\一共有144页\编辑于星期四铜配位化合物现在是37页\一共有144页\编辑于星期四（二）Vitali反应托烷生物碱

现在是38页\一共有144页\编辑于星期四现在是39页\一共有144页\编辑于星期四（三）绿奎宁反应含氧喹啉衍生物的反应

硫酸奎宁、硫酸奎尼丁H+翠绿色氨水现在是40页\一共有144页\编辑于星期四H2SO4·2H2O硫酸奎宁现在是41页\一共有144页\编辑于星期四（四）紫脲酸胺反应

黄嘌啉类生物碱

现在是42页\一共有144页\编辑于星期四六黄嘌呤类：现在是43页\一共有144页\编辑于星期四（五）与芳醛缩合显色反应——吲哚生物碱

1.利血平+新制香草醛→玫瑰红色2.

现在是44页\一共有144页\编辑于星期四现在是45页\一共有144页\编辑于星期四六吗啡生物碱的特征反应1.

甲醛-硫酸反应含羟基异喹啉类生物碱

紫堇色2.与钼硫酸试液的反应盐酸吗啡+钼硫酸→→→紫色蓝色棕绿色现在是46页\一共有144页\编辑于星期四吗啡现在是47页\一共有144页\编辑于星期四3.还原反应吗啡的弱还原性

吗啡与磷酸可待因的区分反应现在是48页\一共有144页\编辑于星期四例[3～7]A、双缩脲反应B、Marquis反应C、两者皆是D、两者皆不是3、盐酸麻黄碱4、盐酸吗啡5、咖啡因6、硫酸奎尼丁ABDD现在是49页\一共有144页\编辑于星期四例1、能够发生Vitali反应的药物是

A、盐酸吗啡

B、硫酸奎宁

C、磷酸可待因

D、盐酸麻黄碱

E、硫酸阿托品现在是50页\一共有144页\编辑于星期四97：83．咖啡因和茶碱的特征鉴别反应是A.双缩脲反应B.Vitali反应C.Marquis反应D.紫脲酸铵反应E.绿奎宁反应

现在是51页\一共有144页\编辑于星期四第三节特殊杂质检查

特殊杂质检查主要根据药物与杂质的理化性质差异来进行。现在是52页\一共有144页\编辑于星期四一、药物与杂质的物理性质差异（一）溶解性的差异

利用药物与杂质在溶解性方面的差异进行检查。硫酸奎宁中三氯甲烷-乙醇中不溶物的检查:三氯甲烷-乙醇中不溶物为硫酸奎宁制备过程中易引入的无机盐及其他生物碱。检查方法：取供试品2g,溶于三氯甲烷-无水乙醇（2:1）混合液中，不溶物经105℃干燥至恒重，残渣不得过2mg现在是53页\一共有144页\编辑于星期四（二）旋光性质的差异

硫酸阿托品[检查]莨菪碱

取本品，按干燥品计算，加水制成每1ml中含50mg的溶液，依法测定（附录ⅥE），旋光度不得过–0.40°。现在是54页\一共有144页\编辑于星期四（三）对光吸收性质的差异利血平中氧化产物的检查：利血平在光照和有氧存在下均易氧化变质，氧化产物具有荧光。因此，《中国药典》规定。供试品置紫外光灯（365nm)下检视，不得显明显的荧光。现在是55页\一共有144页\编辑于星期四二、利用药物与杂质在化学性质上的差异（一）酸碱性的差异硫酸阿托品

检查方法：取本品0.25g，加盐酸溶液（9→1000）1ml溶解后，用水稀释成15ml,分取5ml,加氨试液2ml，振摇，不得立即发生浑浊。现在是56页\一共有144页\编辑于星期四（二）颜色的差异利用待测杂质与化学试剂特有的显色反应进行检查1.盐酸吗啡中阿扑吗啡的检查2.磷酸可待因中吗啡的检查现在是57页\一共有144页\编辑于星期四1.盐酸吗啡中阿扑吗啡的检查取本品50mg，加水4ml溶解后，加碳酸氢钠0.10g与0.1mol/L碘溶液1滴，加乙醚5ml，振摇提取，静置分层后，乙醚层不得显红色，水层不得显绿色。现在是58页\一共有144页\编辑于星期四2.磷酸可待因中吗啡的检查取本品0.1g，加盐酸溶液(9→10000)使溶解成5ml，加NaN02试液2ml，放置15min，加氨试液3ml，所显颜色与吗啡溶液[吗啡2.0mg加HCl溶液(9→10000)使溶解成100m1]5ml，用同一方法制成的对照溶液比较，不得更深。其限量为？现在是59页\一共有144页\编辑于星期四三、色谱法（一）薄层色谱法

——自身稀释对照法（二）高效液相色谱法—吸附或分配性质的差异现在是60页\一共有144页\编辑于星期四薄层色谱法

现在是61页\一共有144页\编辑于星期四一、非水溶液滴定法（非水碱量法）

原料药（一）原理

水溶液中滴定突跃不明显，在非水介质中，碱性增强，使滴定顺利进行

第四节含量测定现在是62页\一共有144页\编辑于星期四

置换滴定：

现在是63页\一共有144页\编辑于星期四

中国药典的测定方法为：取经适当方法干燥的供试品适量，加冰醋酸10～30ml使溶解。若供试品为氢卤酸盐，应再加5％醋酸汞的冰醋酸溶液3～5m1，加适宜的指示液1～2滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定结果用空白试验校正。

（二）一般测定方法现在是64页\一共有144页\编辑于星期四

1.溶剂

酸性溶剂：冰醋酸、冰醋酸+醋酐、醋酐惰性溶剂：苯、氯仿、四氯化碳能影响溶质的解离情况和能影响酸碱强度很大的溶剂：硝基甲烷、丙酮、二氧六环现在是65页\一共有144页\编辑于星期四2.滴定剂：高氯酸的冰醋酸溶液或高氯酸的二氧六环溶液

3.指示终点的方法电位法：玻璃—甘汞电极系统指示剂法：结晶紫、喹哪啶红、二甲基黄、橙黄IV等现在是66页\一共有144页\编辑于星期四（三）注意事项1、水分的存在可影响滴定突跃，通常加入醋酐，以吸收冰醋酸及高氯酸中含有的水分。2、温度及贮存条件对滴定液的浓度有影响。现在是67页\一共有144页\编辑于星期四现在是68页\一共有144页\编辑于星期四（三）方法适用范围主要用于Kb<10-8的有机碱盐，对于不同碱性的杂环类药物只有选择合适的溶剂和指示终点方法才能获得满意的滴定结果现在是69页\一共有144页\编辑于星期四注意酸根的影响冰醋酸溶液中各酸根的酸性强弱如下：

高氯酸>氢溴酸>硫酸>盐酸>硫酸氢根>硝酸>

磷酸、有机酸现在是70页\一共有144页\编辑于星期四

置换滴定：

现在是71页\一共有144页\编辑于星期四

一般均预先在溶液中加入Hg(Ac)2

的冰醋酸溶液，以消除氢卤酸对滴定的干扰。

理论量1～3倍

1.氢卤酸盐的测定现在是72页\一共有144页\编辑于星期四取本品约0.15g，精密称定，加冰醋酸10ml，加热溶解后，加醋酸汞试液

4ml与结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mo1/L）滴定至溶液显翠绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于20.17mg的C10H15NO·HCl。盐酸麻黄碱

现在是73页\一共有144页\编辑于星期四生物碱的硫酸盐，在冰醋酸介质中只能被滴定至生物碱的硫酸氢盐。

2.硫酸盐的测定现在是74页\一共有144页\编辑于星期四A.硫酸阿托品

HClO4直接滴定时，反应摩尔比为1∶1现在是75页\一共有144页\编辑于星期四B.硫酸奎宁

HClO4直接滴定时，反应摩尔比为1∶3

现在是76页\一共有144页\编辑于星期四C.硫酸奎宁片

碱化、有机溶剂提取后滴定反应摩尔为1∶4现在是77页\一共有144页\编辑于星期四滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分的mg数，mg/ml滴定液浓度，mol/L被测物的摩尔质量，g/mol1mol样品消耗滴定液的摩尔数，常体现为反应摩尔比，即1∶n现在是78页\一共有144页\编辑于星期四

因HNO3具有氧化性，可使指示剂变色，一般电位法指示终点。如硝酸士的宁、硝酸毛果芸香碱

3.硝酸盐的测定现在是79页\一共有144页\编辑于星期四

取本品约0.3g，精密称定，加冰醋酸20ml，振摇使溶解，照电位滴定法（附录ⅦA），用高氯酸滴定液（0.1mo1/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于39.74mg的C21H22N2O2·HNO3。硝酸士的宁

现在是80页\一共有144页\编辑于星期四

在冰醋酸介质中是弱酸，可直接用高氯酸进行滴定，如磷酸氯喹、磷酸可待因4.磷酸盐的测定现在是81页\一共有144页\编辑于星期四

由于有机酸系弱酸，对滴定无干扰，能准确滴定，可直接用高氯酸进行滴定。

5.有机酸盐的测定

现在是82页\一共有144页\编辑于星期四

取本品约60mg，精密称定，加冰醋酸20ml溶解后，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.05mo1/L）滴定，至溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.05mol/L）相当于

22.07mg的C19H23N3O2·C4H4O4。马来酸麦角新碱

现在是83页\一共有144页\编辑于星期四

若被置换出的有机酸不溶于冰醋酸，应先将样品碱化，有机溶剂提取游离碱后，再非水碱量法测定。现在是84页\一共有144页\编辑于星期四对不同酸根采取的措施HX——加HgAc2→HgX2↓H2SO4——生物碱的硫酸盐通常为2分子生物碱与1分子硫酸成盐，可直接滴定至HSO4-（注意摩尔比）HNO3——可氧化指示剂，妨碍终点观察，改用电位法测定磷酸、有机酸——无需处理，直接滴定现在是85页\一共有144页\编辑于星期四二、提取中和法（提取酸碱滴定法、提取容量法）

（一）原理与方法

现在是86页\一共有144页\编辑于星期四1.碱化2.有机溶剂提取现在是87页\一共有144页\编辑于星期四现在是88页\一共有144页\编辑于星期四磷酸可待因片

应用水硫酸溶液溶解、过滤滤液氨试液碱化三氯甲烷提取磷酸可待因片的含量测定（剩余滴定法）水浴蒸干过量的硫酸滴定液氢氧化钠滴定液回滴现在是89页\一共有144页\编辑于星期四3.中和法测定

（1）直接滴定法用于碱性较强的生物碱

现在是90页\一共有144页\编辑于星期四（2）剩余滴定法用于碱性较弱的生物碱

现在是91页\一共有144页\编辑于星期四（3）酸滴定液返提后剩余滴定法用于对热不稳定的生物碱现在是92页\一共有144页\编辑于星期四1.碱化试剂

最常用氨水2.提取溶剂

最常用氯仿（二）测定条件的选择现在是93页\一共有144页\编辑于星期四（3）提取溶剂的用量及提取次数通常应提取4次，第一次用量至少应为水液体积的一半，以后几次应各为第一次的一半

现在是94页\一共有144页\编辑于星期四3.指示剂的选择

由于滴定生成的盐是强酸弱碱盐，故选用甲基红、溴酚蓝、溴甲酚紫等在酸性区域变色的指示剂。现在是95页\一共有144页\编辑于星期四

仪器简单、试剂常用，但操作繁琐、费时、精密度差、准确度差，主要用于制剂分析（三）特点现在是96页\一共有144页\编辑于星期四三.酸性染料比色法

原理：在适当的pH介质中测定有机相吸收度或将有机相碱化后测定释放出来的有机染料的吸收度，按标准对照法计算含量现在是97页\一共有144页\编辑于星期四1.水相中反应

离子对BH+·In-被有机溶剂提取，使有机相呈色。剩余的酸性染料留于水相3.比色法测定2.有机溶剂提取现在是98页\一共有144页\编辑于星期四影响因素水相pH值：要使有机碱以BH+形式，染料以ln-形式存在酸性染料的选择：与有机碱定量结合，生成的络合物在有机相中有较大的溶解度和较高的吸收度有机溶剂的选择：对络合物有大的溶解度，即与离子对形成氢键的能力强，不与或极少与水相混溶常用的酸性染料有：溴麝香草酚蓝溴甲酚蓝溴酚蓝溴用酚紫常用的有机溶剂：氯仿二氯甲烷等现在是99页\一共有144页\编辑于星期四5.有色杂质的排除4.水分的影响严防水分的混入有机层可加入无水硫酸钠等脱水剂或经干燥滤纸滤过

现在是100页\一共有144页\编辑于星期四

3.准确度差，不能用于原料药的测定，只能用于制剂分析（三）特点

1.选择性高（选用适当pH缓冲液可消除干扰）2.灵敏度高、供试品用量少现在是101页\一共有144页\编辑于星期四硫酸阿托品片剂ChP（2010）片剂对照法（四）应用现在是102页\一共有144页\编辑于星期四片剂对照法现在是103页\一共有144页\编辑于星期四四、置换酸碱滴定法

某些生物碱不能直接用酸或碱滴定，但与某些试剂反应后，能置换产生定量的酸或碱，可用酸或碱滴定液测定置换出的酸或碱，从而间接计算被测药物的质量。主要用于某些不具酸碱性或酸碱性较弱药物的含量测定。现在是104页\一共有144页\编辑于星期四安茶碱原料药中茶碱的含量测定：

茶碱含活泼的氢显酸性，但酸性太弱，直接用酸碱滴定没有明显的突跃，加入硝酸溶液后与茶碱反应生成茶碱银盐沉淀，同时置换出定量的硝酸，再用氢氧化钠滴定液滴定硝酸，可间接地计算出碱的含量。现在是105页\一共有144页\编辑于星期四（五）紫外分光光度法大多数生物碱药物分子结构中都含有不饱和键、共轭体系或含有芳香环，在紫外光区有特征吸收，可采用紫外分光光度法进行含量测定现在是106页\一共有144页\编辑于星期四二、含量测定非水碱量法1.原理反应摩尔比为1∶1现在是107页\一共有144页\编辑于星期四2.测定方法（约8ml）半微量法溶剂冰醋酸滴定剂高氯酸(0.1mol/L)指示终点的方法电位法指示剂法现在是108页\一共有144页\编辑于星期四3.氢卤酸盐的测定在冰醋酸中的酸性次序为氢卤酸盐的干扰酸性较强现在是109页\一共有144页\编辑于星期四需加醋酸汞的冰醋酸溶液排除氢卤酸盐干扰的方法理论量1～3倍难解离现在是110页\一共有144页\编辑于星期四盐酸麻黄碱ChP（2000）

取本品约0.15g，精密称定，加冰醋酸10ml温热溶解，加醋酸汞试液4ml与结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至翠绿色，并将滴定结果用空白试验校正现在是111页\一共有144页\编辑于星期四第二节硫酸阿托品的分析

莨菪酸莨菪醇现在是112页\一共有144页\编辑于星期四1.Vitali反应托烷生物碱反应

一、鉴别△黄色深紫色现在是113页\一共有144页\编辑于星期四2.IR3.的反应（1）

（2）

（3）+HCl→不生成白色沉淀

现在是114页\一共有144页\编辑于星期四二、特殊杂质检查（一）硫酸阿托品中莨菪碱的检查（dl）（l）旋光度法（二）其他生物碱的检查利用碱性和溶解性的差异现在是115页\一共有144页\编辑于星期四三、含量测定（一）原料

——非水碱量法反应摩尔比为1∶1现在是116页\一共有144页\编辑于星期四（二）片剂

——酸性染料比色法原理在适当的pH介质中

+（有机溶剂）A离子对现在是117页\一共有144页\编辑于星期四第三节硫酸奎宁的分析喹核碱喹啉环现在是118页\一共有144页\编辑于星期四一、鉴别1.荧光反应2.IR3.

的反应现在是119页\一共有144页\编辑于星期四4.绿奎宁反应含氧喹啉的反应

H+翠绿色氨水现在是120页\一共有144页\编辑于星期四二、特殊杂质的检查（一）氯仿—乙醇中不溶物的检查

残渣≤0.2mg（105℃）（二）其他金鸡纳碱的检查

TLC的高低浓度对比法限量=0.0510.0×100%=0.5%现在是121页\一共有144页\编辑于星期四三、含量测定——非水碱量法（一）硫酸奎宁

HClO4直接滴定

反应摩尔比为1∶3现在是122页\一共有144页\编辑于星期四硫酸奎宁——反应摩尔比1∶3现在是123页\一共有144页\编辑于星期四（二）硫酸奎宁片碱化、有机溶剂提取后滴定

反应摩尔比为1∶4现在是124页\一共有144页\编辑于星期四硫酸奎宁片——反应摩尔比1∶4现在是125页\一共有144页\编辑于星期四第四节盐酸吗啡的分析（两性）现在是126页\一共有144页\编辑于星期四一、鉴别1.

Marquis反应吗啡特征反应

紫堇色2.与钼硫酸试液的反应吗啡特征反应盐酸吗啡+钼硫酸→→→紫色蓝色棕绿色现在是127页\一共有144页\编辑于星期四3.还原反应吗啡的弱还原性

4.IR5.Cl-的反应吗啡与磷酸可待因的区分反应现在是128页\一共有144页\编辑于星期四二、特殊杂质检查1.阿扑吗啡灵敏度法Na2CO3绿色乙醚深宝石红色醚层水层绿色现在是129页\一共有144页\编辑于星期四2.罂粟酸灵敏度法H+红色现在是130页\一共有144页\编辑于星期四3.其他生物碱TLC法可待因杂质对照品法其他生物碱高低浓度对比法可待因现在是131页\一共有144页\编辑于星期四三、含量测定1.非水碱量法原料加醋酸汞试液消除盐酸对滴定的影响2.紫外分光光度法片剂现在是132页\一共有144页\编辑于星期四士的宁第五节硝酸士的宁的分析吲哚环现在是133页\一共有144页\编辑于星期四一、鉴别1.与重铬酸钾的反应紫色现在是134页\一共有144页\编辑于星期四2.

的反应药典附录“一般鉴别试验”

(3)加高锰酸钾试液，紫色不褪(1)Fe2+棕色(2)Cu现在是135页\一共有144页\编辑于星期四二、特殊杂质检查——马钱子碱

硝化反应红色不得显色灵敏度法现在是136页\一共有144页\编辑于星期四三、含量测定1.非水碱量法原料药2.紫外分光光度法电位法指示终点氧化性，破坏指示剂结构，改变指示剂的颜色现在是137页\一共有144页\编辑于星期四例8、检查硫酸阿托品中莨菪碱时，应采用

A、色谱法

B、红外分光法

C、旋光度法

D、显色法

E、直接检查法现在是138页\一共有144页\编辑于星期四96：136、