慢性肾脏疾病干预的策略和意义

慢性肾脏疾病干预的策略和意义第1页，共82页，2023年，2月20日，星期五会议日程14：00-14：30会议签到14：30-14：40大会主席致辞郑州大学一附院肾内科刘章锁教授

14：40-15：40《慢性肾脏疾病干预RAS的策略和意义》

广州南方医院肾内科张训教授

15：40-16：20《2007ESH/ESC高血压指南》

河南省人民医院高血压科王浩教授16：20-17：00问与答17：00-17：10大会主席总结，会议结束第2页，共82页，2023年，2月20日，星期五慢性肾脏疾病干预RAS的策略和意义张训南方医科大学南方医院第3页，共82页，2023年，2月20日，星期五早期应用I型糖尿病夜间高血压肾脏肥大

GFR增高微量白蛋白尿广泛内皮细胞损伤出生体重低，肾小球数目减少肥胖BMI>27kg/m2MAU发生率为13％，对照组为3％腰－臀比值与GFR相关（男性≥0.9，女性≥0.8）第4页，共82页，2023年，2月20日，星期五夜间高血压在I型糖尿病中的意义LurbeE，etal.NEJM2002，347：797第5页，共82页，2023年，2月20日，星期五资料74例1型糖尿病病人，24h血压均正常观察63.0±9.3月后，14例（19%）UAE自11.6±8.5增至108.7±8.5mg/24h（P＜0.001），维持UAE在正常范围的时间为27.8±16.0月61例（81%）观察66±21月，UAE仍在正常范围（11.8±7.9至14.0±7.8mg/24h）两组病人年龄、性别、BMI均无差别第6页，共82页，2023年，2月20日，星期五

发生微量白蛋白尿病人的特点（M±SD）初检P终检P特微MAU(n=14)NAU(n=61)MAU(n=14)NAU(n=61)HbAC1(%)10.7±1.79.2±1.60.0110.2±2.38.4±1.3＜0.001BP（mmHg）HR（次/min）日间（8a.m-10p.m）SBP123.1±10.0119.0±8.80.13124.0±10.3119.6±7.40.17DBP76.6±6.872.7±6.40.0276.2±4.072.7±5.80.02HR91.1±12.084.5±9.40.0791.2±10.581.1±11.00.007夜间（午夜-6a.mSBP109.9±11.3106.0±8.80.16114.9±11.7106.4±14.80.007DBP62.9±7.359.5±5.70.1366.4±7.860.1±6.50.005HR70.5±9.973.5±12.10.4875.9±11.367.5±7.00.003第7页，共82页，2023年，2月20日，星期五AbnormalNocturnalPatternNormalNocturnalPatternRatioofNighttimetoDaytimeSystolicPressure初检时夜间与日间SBP比值，≤0.9为正常第8页，共82页，2023年，2月20日，星期五根据日间与夜间收缩压类型发生微量白蛋白尿的或然率，Kaplan-Meier曲线，夜间血压正常者比不正常者低70%第9页，共82页，2023年，2月20日，星期五结论夜间血压增高发生于微量白蛋白尿之前日夜间血压均正常者很少发生微量白蛋白尿夜间血压增高在发生糖尿病肾病中具有关键作用，可能是发展成糖尿病肾病的标志夜/日SBP比值≤0.9发生微量白蛋白尿的阴性预期值为91%，危险性降低70%夜间血压增高者开始服用ACEI或ARB第10页，共82页，2023年，2月20日，星期五早期应用2型糖尿病

高血压微量白蛋白尿（MAU）吸烟吸烟致GFR增高，PREVEND研究大量吸烟者MAU

和白蛋白尿均高于对照组肥胖胰岛素拮抗高胰岛素血症伴肾小球滤过增高，是高血压、高血糖、高血脂和肥胖发生MAU的病理生理机制高胆固醇血症增加白蛋白尿、GFR下降快口服避孕药和激素治疗滤过分数增加尿白蛋白排泄增加第11页，共82页，2023年，2月20日，星期五2型糖尿病预防微量白蛋白尿（BENEDICT）NEJM2004,351:1941

*对象：高血压2型糖尿病1204例，无微量白蛋白尿*治疗：分4组群多普利（trandolapril2mg/d,n=301）异博定（180mg/d,n=303）群多普利＋异博定（n=300）安慰剂（n=300）血压靶目标值120/80mmHg*主要终点：出现微量白蛋白尿，晨起第一次尿≥20ug/min

连续2次观察至少3年第12页，共82页，2023年，2月20日，星期五ACEI＋CCB联合用药组：

显著降低新发微量白蛋白尿微白蛋白尿患者比例151050危险人数维拉帕米+群多普利300249232217210201192162115安慰剂300229214203187176164136890612182430364248安慰剂CCB+ACEINEnglJMed2004;351:1941-51.随访（月）（％）P=0.01第13页，共82页，2023年，2月20日，星期五ACEI单药组：

显著减少新发微量白蛋白尿危险人数群多普利301254237224207198188149104安慰剂30022921420318717616413689安慰剂ACEINEnglJMed2004;351:1941-511510500612182430364248随访（月）微白蛋白尿患者比例（％）第14页，共82页，2023年，2月20日，星期五CCB单药组：

不能减少新发微量白蛋白尿NEnglJMed2004;351:1941-51.危险人数维拉帕米30323423020218918117413498安慰剂30022921420318717616413689安慰剂CCB1510500612182430364248微白蛋白尿患者比例（％）随访（月）P=0.54第15页，共82页，2023年，2月20日，星期五ACEI还是非二氢吡啶类CCB？应用ACEI可以显著降低微量蛋白尿的发生率(P<0.001)

NEnglJMed2004;351:1941-51.危险人数ACEI使用者601503469441417399380311226非ACEI使用者603463424405376357338270188ACEI使用者非ACEI使用者微白蛋白尿患者比例（％）随访（月）061218243036424820151050第16页，共82页，2023年，2月20日，星期五CCB不能降低微量蛋白尿的发生率(P=0.92)ACEI还是非二氢吡啶类CCB？危险人数CCB使用者603483442419399382366296214非CCB使用者60148345127394374352285194CCB使用者非CCB使用者NEnglJMed2004;351:1941-51.微白蛋白尿患者比例（％）061218243036424820151050随访（月）第17页，共82页，2023年，2月20日，星期五ACEI保护肾脏的功能是降压以外的作用ACEI获得以上益处同时，4组血压没有显著差异，说明ACEI保护肾脏的功能是降压以外的作用1601501401301201101009080700NEnglJMed2004;351:1941-51.群多普利+维拉帕米安慰剂维拉帕米群多普利动脉血压（mmHg）036912151821242730333639424548随访（月）第18页，共82页，2023年，2月20日，星期五结论1ACEI加维拉帕米治疗较安慰剂显著降低了尿白蛋白排泄正常的2型糖尿病患者微白蛋白尿的发生率ACEI单独治疗组同样有效降低了微白蛋白尿的发生，而维拉帕米单药治疗却未见明确疗效ACEI加维拉帕米和群多普利单药治疗预防微白蛋白尿的疗效超出了单纯基于血压下降的期望值NEnglJMed2004;351:1941-51.第19页，共82页，2023年，2月20日，星期五结论2对尿白蛋白排泄和肾功能正常的2型糖尿病合并高血压患者，ACEI加维拉帕米治疗或ACEI单药治疗都可以有效预防微白蛋白尿的发生ACEI的肾保护作用在加用非二氢吡啶类CCB后并未显示加强这些发现提示对合并2型糖尿病且肾功能正常的高血压患者，ACEI应作为控制血压的治疗首选该研究显示了ACEI具有预防微白蛋白尿的肾保护优势，明显优于其它药物NEnglJMed2004;351:1941-51.第20页，共82页，2023年，2月20日，星期五ACEI对伴蛋白尿的儿童和青年人IgA肾病的治疗作用(IgACE)ACEIinChildrenandYoungPeoplewithIgANephropathyandModerateProteinuria(IgACE)CoppoR,JAmSocNephrol2007;18:1880第21页，共82页，2023年，2月20日，星期五IgACE：研究目的和设计*

目的：探讨ACEI对儿童和青年IgA肾病且伴有中度蛋白尿（>1.0，<3.5g/d/1.73m2）、Ccr>50ml/min患者的疗效*

设计：多中心、随机、安慰剂对照、双盲研究CoppoR,JAmSocNephrol2007;18:1880第22页，共82页，2023年，2月20日，星期五IgACE:病人和干预66例IgAN患者平均20.5岁（9～35岁）随机分为2组，平均随访时间38个月贝那普利（0.2mg/kg/d）;安慰剂CoppoR,JAmSocNephrol2007;18:1880第23页，共82页，2023年，2月20日，星期五IgACE：研究终点*

主要终点：肾脏病进展（↓Ccr>30%）*次要终点：

1）↓Ccr>30%或蛋白尿恶化≥3.5g/d/1.73m2

2）蛋白尿部分缓解（<0.5g/d/1.73m2）或完全缓解（<0.16g/d/1.73m2）>6个月CoppoR,JAmSocNephrol2007;18:1880第24页，共82页，2023年，2月20日，星期五IgACE:研究流程CoppoR,JAmSocNephrol2007;18:18803个月洗脱期(n=129)贝那普利(n=32)安慰剂(n=34)n=32ITT分析n=34ITT分析随机(n=66)3个月内退出(n=7)失访（n=2）停药(n=2)死亡1怀孕1第25页，共82页，2023年，2月20日，星期五IgACE：RCT研究结果ACEIplaceboLog-ranktest主要终点1(3.1%)5(14.7%)P=0.182↓Ccr>30%联合终点1(3.1％)9(26.5%)P=0.034↓Ccr>30%

肾综蛋白尿部分缓解13(40.6%)3(8.8%)P=0.033<0.5g/d/1.73m2完全缓解4(12.5%)0P=0.029<160mg/d/1.73m2第26页，共82页，2023年，2月20日，星期五IgACE:终点分析CoppoR,JAmSocNephrol2007;18:1880第27页，共82页，2023年，2月20日，星期五IgACE:次要终点分析CoppoR,JAmSocNephrol2007;18:1880第28页，共82页，2023年，2月20日，星期五IgACE:结论*ACEI对延缓IgAN进展有益（以GFR↓30％和蛋白尿达到肾综水平为指标*治疗过程中蛋白尿的变化，而非基础蛋白尿水平，对延缓IgAN的进展意义重大CoppoR,JAmSocNephrol2007;18:1880第29页，共82页，2023年，2月20日，星期五ACEI防止ESRD的临床研究第30页，共82页，2023年，2月20日，星期五AIPRI研究MaschioG,etal.NEnglJMed.1996;334(15):939-945假设ACE抑制剂可延缓肾功能衰竭的进程，与其肾脏疾病本身的种类与性质无关方案血肌酐1.5-4mg/dl的任何病人3个月初筛期3年双盲试验：安慰剂或洛汀新10mg/天原有治疗不变主要终点血肌酐倍增和需要透析第31页，共82页，2023年，2月20日，星期五100%80%60%40%20%0%主要终点：肌酐倍增和透析洛汀新®31/300安慰剂57/283年0123未达到终点的患者百分数P<0.001减少53%MaschioG,etal.NEnglJMed.1996;334(15):939-945第32页，共82页，2023年，2月20日，星期五AIPRI研究*洛汀新与安慰剂相比，对多种病因所致的肾功能不全有明显的肾脏保护作用*洛汀新降低主要终点：肌酐倍增和透析发生率达53%*对肾功能衰竭的早期有更好的保护作用,危险性降低71%*首次证实洛汀新延缓轻、中度肾功能衰竭的进程MaschioG,etal.NEnglJMed.1996;334(15):939-945结论：第33页，共82页，2023年，2月20日，星期五

洛汀新®治疗晚期慢性肾功能不全的有效性和安全性研究(ESBARI)第34页，共82页，2023年，2月20日，星期五研究设计对象：非糖尿病CKD病人，Scr1.5～5mg.dl方法：第1组Scr1.5～3.0mg.dl，服洛汀新20mg/d,n=102

第2组Scr3.1～5.0mg.dl，第2组随机分为洛汀新治疗组20mg/dn=107

对照组n=108

平均观察时间3.4年主要终点：血肌酐倍增，ESRD，死亡第35页，共82页，2023年，2月20日，星期五HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40洛汀新使主要终点显著减少43%减少43%

P=0.005洛汀新组洛汀新亚组第36页，共82页，2023年，2月20日，星期五血压患者的血压呈进行性下降，两组之间和两个亚组之间的血压下降相似（P值分别为0.26和0.18）第37页，共82页，2023年，2月20日，星期五二级终点：洛汀新使蛋白尿下降52%减少52%P<0.001第38页，共82页，2023年，2月20日，星期五洛汀新使肾小球滤过率下降

危险显著降低24%减少24%P=0.006第39页，共82页，2023年，2月20日，星期五结论HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40洛汀新减少晚期（第4期）慢性肾脏病发展至终末期肾衰竭的危险达43％洛汀新的肾保护作用不依赖于其降压作用第4期CKD病人服用洛汀新的不良事件率与对照组相仿第40页，共82页，2023年，2月20日，星期五晚期CKD患者服用ACEI的注意事项*从小剂量开始，逐步增加剂量*在开始治疗前评估病人钾的摄入情况，如尿钾排泄量≤40mEq/d，降低饮食钾摄入量已无作用*合理伍用利尿剂*严密观察血钾和Scr的变化尤其是用药的前8周*严格限制钠的摄入量，严格控制血压第41页，共82页，2023年，2月20日，星期五足量应用ACEI或ARB第42页，共82页，2023年，2月20日，星期五应用RAS阻断剂的靶目标降低血压降低尿微量白蛋白改善肾小球硬化最终目标：降低ESRD发生率第43页，共82页，2023年，2月20日，星期五血压应控制在什么水平？第44页，共82页，2023年，2月20日，星期五CKD的进展：控制血压、蛋白尿与ACEI荟萃分析

JafarRH，AnnInternMed2003，139：244资料来源：MEDLINE数据库11个随机研究1860非糖尿病肾病，多因素回归分析血压，蛋白尿与肾病进展的关系。平均年龄47～55岁。平均蛋白尿0.7～2.3g/d。平均SBP130～167mmHg，平均DBP90～102mmHg。平均血肌酐1.4～5.0mg/dl。平均随访时间2.2年第45页，共82页，2023年，2月20日，星期五表：收缩压与肾脏终点相对危险性收缩压mmHg病例数随访次数事件RR（95％CI）<110253947102.48（1.07～5.77）110～1195481976121.0120～1299593746321.23（0.63～2.04）130～13912204506591.83（0.97～3.44）140～159150173691132.08（1.13～3.86）≥16010884066853.14（1.64～5.99）第46页，共82页，2023年，2月20日，星期五图：血压、蛋白尿与肾脏终点（Scr加倍，进入透析）的相对危险性第47页，共82页，2023年，2月20日，星期五1/03234567891011121/0424578.06.04.02.0012010080604020蛋白尿g/dScrumol/L洛汀新20mg/日氯沙坦100mg/日1762684262861940.674.373.6血压mmHgCRI病人应用足量ACEI与ARB后Scr、血压与蛋白尿的变化0.30203第48页，共82页，2023年，2月20日，星期五慢性肾脏病如何控制血压ACEI或ARB（既便BP达标）ACEI逐步加量（2~4倍起始剂量）增至可耐受的最大剂量加用利尿剂加用ARB，如BP不达标，逐步加量至可耐受的最大剂量检查药物使用情况、BP测量情况，饮食情况2~4周后BP不达标2~4周后BP不达标2~4周后BP不达标2~4周后BP不达标第49页，共82页，2023年，2月20日，星期五1、ACEI+ARB+利尿剂+β阻滞剂2、ACEIARB+利尿剂+NDH-CCB3、ACEI+ARB+利尿剂+可乐宁4、ACEI+ARB+利尿剂+α阻滞剂检查药物使用情况、BP测量情况、饮食情况检查是否存在继发性高血压，如肾动脉狭窄1、ACEI+ARB+利尿剂+β阻滞剂+DH-CCB2、ACEI+ARB+利尿剂+β阻滞剂+敏乐血定3、ACEI+ARB+利尿剂+NDH-CCB+DH-CCB4、ACEI+ARB+利尿剂+β阻滞剂+α-阻滞剂5、ACEI+ARB+利尿剂+β阻滞剂+可乐宁2~4周后BP不达标2~4周后BP不达标2~4周后BP不达标慢性肾脏病如何控制血压第50页，共82页，2023年，2月20日，星期五微量白蛋白尿定义：常规方法测不出的蛋白尿，正常值<30mg/d意义：糖尿病和非糖尿病病人肾脏和心血管预后的标志作为危险性分层分析的指标第51页，共82页，2023年，2月20日，星期五单位尿标本一次尿晨尿24hmg/24h30ug/min20mg/mmolcr3mg/gcr30微量白蛋白尿正常值高限BrennerBM，认为24h尿蛋白>2mg，尿蛋白/肌酐>2mg/g即不正常第52页，共82页，2023年，2月20日，星期五“正常”范围白蛋白尿病人心血管事件的危险性研究人群预后危险判断

高危人群随机研究的posthoc分析HOPE已知血管疾病或糖尿病加另一个危险因素n＝9043CV死亡非致命中风非致命MI尿白蛋白/肌酐比值>1.9mg/g时危险性开始增加，每增加4mg/g危险性增加6％LIFE高血压与LVHn＝8206CV死亡非致命中风非致命MI尿白蛋白/肌酐排泄率>2.2mg/g危险性开始增加，排泄率为14～22mg/g比<2.2mg/g增加60％，排泄率每增加10倍危险性增加55％第53页，共82页，2023年，2月20日，星期五研究人群预后危险判断

社区居民队列分析PREVEND荷兰社区居民n＝40548CV死亡非CV死亡晨尿白蛋白浓度每增加2倍，CV死亡危险性增加29％非CV死亡增加12％哥本哈根社区居民老年（50-89岁）无心肾衰竭n＝626CV死亡、MI、中风、TIA、不稳定心绞痛、CHF尿白蛋白/肌酐比值>18.4mg/g与≦18.4mg/g比，危险性增加2.3倍哥本哈根市心脏研究市民无冠心病者n＝2762冠心病和死亡尿白蛋白≦6.9mg/24h与>6.9mg/24h相比，危险性增加2倍，>21mg/24h者增加2.2倍Framingham心脏研究社区居民无糖尿病和高血压n＝1499新发生高血压（JNC－7标准）以尿白蛋白/肌酐≦1.7mg/g为基准，比值为1.7～3.8mg/g时，发生高血压的危险性增加90％Framingham心脏研究社区居民无糖尿病和高血压n＝1568CV死亡、MI、中风、TIA、心绞痛、CHF、跛行尿白蛋白/肌酐男性≧3.9mg/g，女性≧7.5mg/g，CVD事件危险性增加3倍Nord－Trondelag健康研究挪威社区人群无高血压糖尿病或CVDn＝1989死亡尿白蛋白/肌酐≧6.7mg/g死亡危险性增加2.3倍第54页，共82页，2023年，2月20日，星期五糖尿病病人UAE的意义1型糖尿病短期内UAE增高者将发生DN。UAE及血压正常者，5年后仅0.5％发展成DN。而血压正常有UAE者，29％发展为DN高血压病人UAE的变化慢，合并2型糖尿病后速度加快。但UAE在正常高限者（15～29mg/24h）尽管降压治疗，发生UAE的危险性增加2型糖尿病诊断时已有UAE者为5％～20％，欧洲报告为25％～30％，与年龄、血糖水平、高血压、高胆固醇、吸烟有关2型糖尿病足部溃疡UAE正常者发生率为21％，增高者为30％，大量蛋白尿者为50％视网膜病变与失明与蛋白尿相关2型糖尿病随访4年，UAE增高者死亡率28％，而正常者为4％；随访10年，前者为70％，后者为20％第55页，共82页，2023年，2月20日，星期五降低UAE不仅保护肾脏，还降低心血管事件，是判断治疗是否成功的重要标志第56页，共82页，2023年，2月20日，星期五抗蛋白剂量的RASI的肾保护作用RenoprotectionofOptimalAntiproteinuricDosesofRASI(ROADStudy)HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889第57页，共82页，2023年，2月20日，星期五ROADStudy:研究目的和设计*

研究目的：将ACEI或ARB逐步加量至可以耐受的、最大程度减少蛋白尿的剂量能否进一步改善肾脏预后

*

研究设计：随机、开放标记、终点分析设盲研究HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889第58页，共82页，2023年，2月20日，星期五ROADStudy:病人和干预360例非糖尿病、伴蛋白尿（1.0g/d）和肾功能不全（Scr1.5～5.0mg/dl）的病人，随机分4组*贝那普利(10mg/d)；贝那普利(10-40mg/d)*

氯沙坦(50mg/d)；氯沙坦(50-200mg/d)HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889第59页，共82页，2023年，2月20日，星期五ROADStudy:研究终点*

主要终点：血肌酐增加1倍，ESRD或死亡*次要终点：尿蛋白排泄率，肾功能下降速度（eGFR,Ccr）HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889第60页，共82页，2023年，2月20日，星期五ROADStudy:研究流程HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889第61页，共82页，2023年，2月20日，星期五结果结果ROADStudy:主要终点分析HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889第62页，共82页，2023年，2月20日，星期五ROADStudy:次要终点分析HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889第63页，共82页，2023年，2月20日，星期五ROADStudy:其他降压药的使用HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889第64页，共82页，2023年，2月20日，星期五ROADStudy:结论*

伴有蛋白尿和慢性肾功能不全的非糖尿病CKD患者，用抗蛋白尿剂量的贝那普利或氯沙坦能较常规剂量更有效地改善肾脏预后HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889第65页，共82页，2023年，2月20日，星期五ROADStudy:结论*ACEI和ARB对伴有明显蛋白尿和肾功能减退的CKD患者的肾脏保护作用相仿HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889第66页，共82页，2023年，2月20日，星期五ROADStudy:结论*

这是第一个RCT研究，证实以蛋白尿为治疗目标来增加RASI剂量不仅能进一步减少蛋白尿，同时能改善肾脏预后硬终点HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889第67页，共82页，2023年，2月20日，星期五长期应用ACEI第68页，共82页，2023年，2月20日，星期五AIPRI延展试验的结果

对洛汀新®治疗组病人与安慰剂组病人主要疗效指标（透析治疗、移植和肾脏疾病相关的死亡）比较的Kaplan-Meier曲线。两组的肾脏事件发生率自随机分组后的第15个月开始出现差异，洛汀新®组疗效明显（P<0.013)。未达综合终点的病人百分数

01234567危险性降低31%洛汀新®组

79/300安慰剂组102/283年100806040200P<0.013第69页，共82页，2023年，2月20日，星期五AIPRI延展试验结论

洛汀新的治疗对慢性肾功能不全具有长期的疗效，可以明显降低终点事件－透析治疗、肾移植或肾脏疾病相关死亡的发生。第70页，共82页，2023年，2月20日，星期五GFR减退的中止点（breakpoint）

REIN随访研究（Lancet1998；352：1252

KI2003；64：194）蛋白尿≥3g/24h病人，再分成连续应用ramipril和常规治疗转为ramipril治疗两组，继续治疗2年结果连续用ACEI治疗36个月后GFR下降率达到1ml/min/yr，6例（1.1％）需透析治疗，而从常规治疗转入ACEI治疗者，14例（30％）进展至ESRD，但延迟5年，因此Schieppati提出应用ACEI后肾病进展有一中止点，应探索每个病人的中止点，达到肾保护的目的第71页，共82页，2023年，2月20日，星期五联合应用ACEI和ARB第72页，共82页，2023年，2月20日，星期五生成AngⅡ的两种途径ACE依赖途径胃促胰酶依赖途径

ACE与胃促胰酶各有其特异的抑制剂Circulation2001,14:750心脏生成AngⅡ80％以上依赖胃促胰酶途径血管生成AngⅡ60％以上依赖胃促胰酶