量子化学在药物设计中的应用课件

量子化学在药物设计中的应用

量子化学发展史1927年，海特勒和伦敦运用量子力学原理成功地解释了H2分子形成的原因，从而标志着一门新兴学科——量子化学的诞生。1900年，普朗克能量量子化的观点。1905年，爱因斯坦在光电效应实验中揭示光具有粒子性1924年，德布罗意提出微观粒子的波粒二象性观点薛定谔、海森堡、狄拉克等在这些实验的基础上，各自运用微分方程或矩阵等数学工具，建立了量子力学基础。量子化学的重要性量子化学是一门以量子力学的基本原理和方法来研究化学问题的学科。它从微观角度对分子的电子结构、成键特征和规律、各种光谱和波谱以及分子间相互作用进行研究，并藉此阐明物质的反应性以及结构和性能关系等等。量子化学学科的建立标志着化学摆脱了单一依靠实验的局面，将化学带入了一个新的时代。一个由m个核n个电子组成的分子，其原子单位下的薛定谔方程可描述为

拉普拉斯算符M和Z分别为核质量和核电荷；Rij、rst和ris分别为核间距、电子间距以及核与电子间的距离。二、分子轨道理论

电子结构理论价键理论、分子轨道理论和配位场理论。价键理论的中心思想是分子中的电子两两配对形成定域的化学键，具有物理图像清晰的特点，在对分子结构、成键特征以及键的形成和断裂的描述上有一定的优势，易于被化学家所接受。在20世纪60年代前，价键理论在理论化学中占据主导地位配位场理论适用于以金属为中心的配位化合物分子轨道理论简介分子轨道理论的基本框架主要是建立在如下几条假设基础上1、玻恩－奥本海默近似（冻核近似）假设分子中m个核不动或冻结，而电子在核周围运动。这样，我们就可以把核的相对运动（振动和转动）和电子的运动进行分离。令（e和n分别为电子和核运动的波函数）3、分子轨道由原子轨道线性组合而成在分子中电子的空间运动状态可用相应的分子轨道波函数ψ来描述

分子轨道可以由分子中原子轨道波函数的线性组合（linearcombinationofatomicorbitals，LCAO）而得到由n个原子轨道进行线性组合，可得到n个不同的分子轨道只要原子轨道和组合系数确定，分子轨道就确定下来了即得到k个：1，2，…，k。将E1，E2，…，Ek以及相应的1，2，…，k按照能量高低来排列，就成为分子中一套分子轨道，再由Pauli原理决定每个能级最多可能填充两个电子，其自旋方向相反，把电子逐一填入，从而得到整个分子的状态。分子轨道方法主要有两大类简单分子轨道法和自洽场（SCF）分子轨道法。处理全部价电子的休克尔分子轨道方法（EHMO）简单的分子轨道只处理电子的休克尔（Hückel）分子轨道方法（HMO）这类方法的主要特点是不直接处理电子的排斥积分项，而代之以经验参数以使计算结果尽量地解释实验事实哈崔-福克（Hartree-Fock）方程20世纪50年代，卢汤（Roothaan）提出将分子轨道表示为其它基函数的线性组合,于是，对分子轨道的变分就转化成对组合系数的变分，Hartree－Fock方程就从一组非线性的微分方程转化成矩阵方程式中S为重叠矩阵，F为Fock矩阵§3、从头算

所谓从头算，其核心就是求解Hartree-Fock-Roothaan方程计算是建立在三个近似（1）非相对论近似；（2）玻恩－奥本海默近似；（3）单电子近似（或称轨道近似）的基础上，除此之外，不借助于任何参数，因此取名“从头”(abinitio拉丁文)从头算中，基函数的选择十分重要。目前常用的有两种函数：Slater型函数和高斯（Gauss）型函数。Slater型函数适于描述电子云的分布，通常在半经验算法中采用。但计算时十分复杂繁琐Slater型函数具有如下形式为轨道指数；Ylm(,)为类氢函数的角度部分；n、l、m对应主量子数、角量子数和磁量子数；r、、为球极坐标1950年Boys提出：用Gauss型函数拟合Slater函数来计算积分，把两者的优点很好地结合在一起，这就是所谓的STO-NG。通常要N3时，才可能达到满意的拟合效果。基组(basisset)常见的基组定义用一些符号表示，极小基组(minimalbasisset)是Slater型轨道(Slatertypeorbitals,STO)，每个占据轨道只用一个指数项表示，其形式是STO-nG，n为表示每个原子轨道的Gaussian函数个数，适当表示Slater轨道至少要有3个Gaussian函数，随着n的增加，计算量也在增加。在实际计算中，往往需要采用多个Slater型函数（亦称Slater型轨道，简称STO）拟合一个原子轨道来提高计算精度。使用两个Slater函数来描述一个原子轨道时，该基函数叫双基。此时若再采用多个Gauss函数来拟合一个STO时就涉及计算效率的问题，通常的做法是采用分裂价基来考虑，即对内层轨道用一个Slater轨道来拟合原子轨道，价轨道则用2个Slater轨道来拟合,其中一个Slater轨道称为内轨，另一个称为外轨。例如常用的6-31G基函数（或称基组）第一个数字6表示用6个Gauss型函数逼近内层的一个Slater轨道，数字31意思是用3个Gauss型函数逼近STO内轨，另用一个Gauss型函数拟合STO外轨。还可以在双基的基础上，在增加极化函数来描述原子轨道。如用p型函数描述s轨道的极化，用d型函数描述p轨道的极化。这就是6-31G(d)（或6-31G*）和6-31G(d,p)（或6-31G**）对药物分子而言，6-31G(d)是最常用的从头算基组。

从头计算重要性量子化学从头计算方法是各种计算方法中最可靠、最严格的、最有前途的计算方法，占有主导地位。它可以获得相当高的精度，达到所谓的化学精度。—每摩尔偏差数千焦，甚至超过目前实验水平所能达到的精度。因此，从头计算方法被誉为“特殊的实验”，不仅为理论化学家，而且也逐渐为实验化学家所重视。§4、半经验量子化学方法

为了回避从头计算方法的复杂运算，发展了若干种近似性更大的分子轨道理论计算方法。在物理模型上，它们都引入可调参数，体系基于Hartree-Fock-Roothaan方程，借用经验或半经验参数代替分子积分，统称为半经验(semi-empiricalmethod)分子轨道法。为了使量子化学方法能处理更大的体系，人们尝试多种办法来减少计算量。通常所说的半经验量子化学计算方法主要指的是建立在零微分重叠（ZeroDifferentialOverlap,ZDO）近似基础上的计算方法如CNDO/2、INDO、NDDO、改进的MINDO、MNDO以及AM1和PM3等忽略微分重叠方法（NDO）根据双电子积分时忽略程度又分为全忽略微分重叠方法（CNDO:completeneglectofdifferentialoverlap）间略忽略微分重叠方法（INDO:intermediateneglectofdifferentialoverlap）忽略双原子微分重叠方法（NDDO:neglectofdiatomicdifferentialoverlap)

全略微分重叠全略微分重叠(ＣＮＤＯ)，在自洽场计算中，对大量电子排斥作用的积分，采取零微分重叠近似。CNDO最简单的自洽方法，用于计算敞开和封闭体系基态的电子性质，几何优化和总能量，认为是计算药物电荷分布的首选方法。

修正NDO方法由于NDO方法计算分子性质时，难于做到满意地描述分子的完整性质，如果调节参数，使某些性质计算结果接近实验观测，那么必然有一些其它性质与实验偏离远，即难以兼顾平衡几何构型、成键能力、力常数、偶概矩等性质。为了改变NDO方法这种捉襟见履的困境，提出了修正NDO方法。改良的简略微分重叠(ＭＩＮＤＯ)，在ＩＮＤＯ法的基础上，改进了一些经验参数的选定。MNDO较重要的有MNDO(modifiedNDO)方法MNDO方法对NDDO方法所做的修正主要是采用电荷多极矩作用表示双中心双电子积分引入带参数的函数来表示几个重要积分用光谱数据对单中心双电子积分参数化时部分地考虑了相关能MNDO特点MNDO方法计算了一系列有机化合物，平衡几何构型（包括键角、键长、两面角）、生成热、第一电离势、偶极矩等都取得显著的成功，与实验结果符合得很好MINDO3MINDO3是将INDO许多相互作用的计算用参数代替，主要用于有机大分子，特别适用于含硫化合物ZINDO/1ZINDO/1将INDO扩展到过渡金属，用于计算含过渡金属分子的能量与几何优化ZINDO/SZINDO/S可用于预测紫外可见光谱，不适用于计算几何优化和分子动力学。（四）AM1法由于MNDO在一些计算中有明显的局限性，1985年Dewar提出另一种基于NDDO的方法AM1（AustinModel1）法。AM1对MNDO中的核－核排斥函数（CRF）进行了修正用于含有第一周期和第二周期元素的有机分子，不适用于过渡金属。计算同时含有氮和氧的分子结果好于MNDO

AM1中采用了大量的实验数据来进行参量化，因此与MNDO相比计算结果有显著的改进，主要表现为：1）AM1在氢键处理上，明显优于MNDO。2）AM1对于反应活化能垒的计算显著好于MNDO。3）对高价磷化合物，AM1的计算与MNDO相比有一定的改进。一般AM1计算出的生成热值较用MNDO方法的计算值误差低约41％。（五）PM3法MNDO－PM3法（简称PM3,ParametricMethod3）Stewart在1989年提出的一种基于MNDO模型的新参量化方法。PM3法与AM1法相比有一定的改进，表现在（1）PM3计算出的生成热误差要小于AM1方法；（2）PM3在处理高价态化合物上优于AM1。AM1和PM3法是目前应用最广泛的两种半经验量化计算方法缺点：是计算产生的误差随意性大，使得结构差异很大的体系依据半经验计算的结果来进行性质比较时，往往可靠性不高。优点：量子化学半经验计算的优点是计算速度快、计算所需的磁盘空间和计算机内存小、计算的体系大；5、密度泛函理论1964年，Hohenberg和Kohn证明分子基态的电子能量与其电子密度有关。一个可与分子轨道理论相提并论、严格的非波函数型量子理论密度泛函理论（DensityFunctionalTheory,DFT）由于密度泛函理论中融人了统计的思想，不必考虑每个电子的行为，只需算总的电子密度，所以计算量大减。1998年，DFT的开创性工作Kohn与另一位著名量子化学家Pople一道获得了该年度的诺贝尔化学奖。§6、QM/MM方法

基本思想是：用量子力学处理感兴趣的中心，如酶和底物结合的活性位点，其余部分用经典分子力学来处理。近年来人们发展了一种量子力学与分子力学结合的方法（QM/MM方法），该方法既包括了量子力学的精确性，又利用了分子力学的高效性。二、量子化学参数与结构－活性关系

量化计算已成为药物设计工作者的基本工具之一，其中一个重要的应用是构效关系，即通过量化计算获得的结构信息来定性或定量地阐述化合物的结构与活性之间的关系，并藉此指导新化合物的设计1.量子化学参数

量子化学参数，大致可分为电荷、轨道能级、轨道电子密度等、超离域度、原子极化率、分子极化率、偶极矩和极性以及能量等八大类分子轨道能级最高占有分子轨道（HOMO）能级和最低空轨道（LUMO）能级是最常用的量子化学参数，因为这些轨道在许多反应及电荷转移复合物形成中起着至关重要的作用。当分子间以形成电荷迁移络合物方式相互作用时，HOMO能可作为分子给电子能力的量度，而LUMO能则可作为分子接受电子能力的量度，即电子从给体的HOMO迁移到受体的LUMO。一般情况下，除库仑作用外，带正电的酶或受体，主要提供LUMO与配体或药物的HOMO作用；而带负电的酶或受体用其HOMO与配体或药物的LUMO作用如胆碱酯酶ＥＨＯＭＯ和ＥＬＵＭＯＥＨＯＭＯ与分子的电离势相关，作为分子给电子能力的量度，ＥHOMO越小，该轨道中的电子越稳定，分子给电子能力越小,对于供体分子EHOMO对电荷转移起重要作用。ＥＬＵＭＯ与分子的电子亲和能直接相关，其值越小，电子进入该轨道后体系能量降低得越多，该分子接受电子的能力越强,对于受体分子ELUMO的电荷密度则非常重要。举例致幻剂色胺乙胺类的致幻活性与分子EHOMO有良好的对应关系，ＥHOMO愈高，致幻活性愈大。最强的致幻剂麦角酸二乙酰胺(LSD)，其ＥHOMO最高(=0.218β)，故致幻剂在与受体相互作用时是电子给予体。普鲁丁类化合物是杜冷丁型鸦片受体镇痛剂，其镇痛活性与ＥＨＯＭＯ呈正比轨道电子密度原子的前沿轨道电子密度是确切表征给体－受体相互作用的非常有用的手段。分子中某个原子附近的电子密度。化合物的许多化学反应和物理性质都是由分子内电荷密度和原子所带电荷决定的。电荷密度的大小可以反映各原子发生反应的倾向性电子密度越大的位置与亲电试剂的反应性越大；而电子密度越小的位置则与亲核试剂的反应性越大。电荷密度计算的差异大多数半经验量化方法采用Mulliken布居分析计算分子中的电荷分布。原子电荷的定义有一定的随意性，有多种定义可供利用，尽管它们没有一个可与实验观测量相对应。但是，由于这些量易于得到，而且定量构效关系中所需的是相对意义的电荷，因此，半经验方计算的原子电荷仍广泛采用。喹诺酮的抗菌作用与酮基上氧原子的净电荷有很好的相关性键级（bondorder，Prs）即键的数目，表示两个相邻原子间成键的强度，与它们的原子轨道的电子云重叠有关。键级的大小同一个键的成键能力是相关联的，键级的数值越大，键的强度亦大，键长则越短，键也越难以断裂单环β内酰胺抗生素酰胺键强度的削弱有利于化合物活性的增强超离域度超离域度是一种占有轨道和空轨道的反应性指数。所以此参数经常用于表征分子间的相互作用及用于比较不同分子中相对应原子的反应性。原子极化率

原子自身或原子-原子的极化率（pAA，pAB）亦被用于表征化学反应性。这些量化指数是建立在微扰理论基础之上，仅表示由一个原子的扰动对同一原子（pAA）或不同原子（pAB）电荷所产生的影响。分子极化率分子极化率是电子密度分布对静电场响应的一种度量。分子极化率最重要的特征是它可用于表征分子的大小或体积。偶极矩和极性指数分子的极性对化合物的许多物理化学性质都非常重要能量体系总能量、结合能、相对生成热、电离势应用实例之一：喹诺酮类化合物的定量结构－抗菌活性关系

喹诺酮类药物是目前广泛使用的一类重要的抗生素，新一代喹诺酮的抗菌作用和疗效可与第三代头孢菌素媲美。喹诺酮类药物的基本结构大致可分为萘啶酸类、吡啶并嘧啶酸类、喹啉酸类和噌啉酸等几大类。李江波等采用半经验量子化学AMl方法对4种环系的喹诺酮(广义上的)化合物进行了研究，建立了很好的定量结构－活性关系方程。在此基础上，对其它不同的母核变化情况进行了预测。首先对所有16个化合物进行完全构型优化计算，优化梯度设定为Polak-Ribiere共轭梯度法。比较了AM1优化出的一些喹诺酮能量最低构象与实测晶体结构，二者十分符合。化合物Q(O1)m(Debye)Flog1/MIC(moldm-3)X,YR1R2

a1X=Y=CH－C2H5Pipz-0.34618.444-5.816.5042X=CH,Y=N－C2H5Pipz-0.34536.771-5.705.9493X=N,Y=CH－C2H5Pipz-0.31347.95833.624.4084X=Y=N－C2H5Pipz-0.31176.60434.363.2525X=Y=CH－C2H5NMP-0.34698.733-6.066.2216X=CH,Y=N－C2H5NMP-0.34687.322-6.995.9337X=N,Y=CH－C2H5NMP-0.31378.35533.914.4278X=Y=N－C2H5NMP-0.31277.00933.393.5259X=Y=CHp-F-C6H4－Pipz-0.34407.575-3.056.58510X=CH,Y=Np-F-C6H4－Pipz-0.34586.483-3.216.28611X=N,Y=CHp-F-C6H4－Pipz-0.31527.60533.653.88812X=Y=Np-F-C6H4－Pipz-0.31226.29434.203.28713X=Y=CHp-F-C6H4－NMP-0.34457.793-2.876.01014X=CH,Y=Np-F-C6H4－NMP-0.34656.729-1.196.01115X=N,Y=CHp-F-C6H4－NMP-0.30917.41034.903.90316X=Y=Np-F-C6H4－NMP-0.31126.44234.403.302log(1/MIC)=-19.0561-73.006QO1(6－41)n=16;R=0.96;F=165.745;Sd=0.38 log(1/MIC)=-0.0816||+6.5362（6－42）n=16;R=0.96;F=162.721;Sd=0.39 log(1/MIC)=-0.0785||+0.3919+3.5984（6－43）n=16;R=0.98;F=193.193;Sd=0.25 （6－41）显示4-位羰基上氧原子的净电荷与抗菌活性有很好的相关性（相关系数为0.96），其对应化合物的抗菌活性随药效团的氧的电子密度的增大而增大表明该位置是此类药物重要的药效基团。（6－42）式表明3-位羧基与母核的共面性对抗菌活性有十分重要的影响，共面性好则有利于抗菌活性的提高，反之，共面性差其抗菌活性亦差。（6－43）式可看出，药物分子的偶极矩亦对活性有一定影响，偶极矩越大对活性越有利。例如许辽萨等对一系列19-位取代的雄烯二酮芳构酶抑制剂的定量构效关系进行了研究。发现量化参数HOMO能级（由AM1方法计算获得）结合经验参数分子体积（Vm/100）和疏水常数（ClogP）可很好地用于该类化合物的QSAR建模（见方程）。n=10;R=0.957;F=21.636;Sd=0.32这一模型表明该类化合物主要作为电子供体与P450芳构酶结合，同时19-位取代基必须符合酶活性位点立体效应和疏水作用的要求5、量化参数在定量构效关系研究中的优势及局限性

优点：1）可以直接基于分子结构进行计算，无须输入其它信息。2）量化参数通常具有很明确的物理意义。3）与实验测量的参数不同，量子化学参数不存在统计误差。3）一些经验性参数往往可以用量化参数来代替。例如，给电子取代基可以增加分子反应中心原子的亲核性，其微观反映则是该位置的电荷密度或亲核前沿电子密度增加；相反，吸电子取代基可以增加分子反应中心原子的亲电性，微观上则是该位置的电荷密度减少或亲电前沿电子密度增加。4）从模型入选的量子化学参数可以直接在分子水平推测药物分子与靶标的可能作用机理。局限性：1）量子化学计算，尤其是精度较高的从头算和密度泛函计算，计算量较大，因而不适合较大的体系和大规模（化合物较多）的构效关系研究。2）除了体积和表面积外，量化参数很难描述化合物的立体结构特征，尤其是局部的立体结构特征，而这类参数往往在决定生物活性中起非常重要的作用。§2量子化学软件及资源简介一、量子化学软件Gaussian软件

Gaussian可以做从头算、也可进行半经验和DFT的计算。Gaussian的功能很强大，可用来研究分子的能量与几何结构、化学反应过渡态的能量与几何结构、振动频率可分析、红外与拉曼光谱、分子的热化学性质、键能与化学反应能、化学反应途径、分子轨道的能量与性质、原子电荷分布（布居分析）和自旋密度分布、分子的多极矩（永久偶极矩和四极至十六极矩）、NMR屏蔽常数、化学位移及分子的磁化率、振动园二色强度、电子亲和性与电离势、极化率与超极化率、静电势与电子密度分布等。第一步工作是要准备输入文件。Gau