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文档简介
第三章
药物碳架的形成
——降级反应
降级反应
——通过断裂前体分子骨架中某些部位的碳碳键,使分子中碳链缩短的反应称为降级反应。
实施手段:可通过氧化、氢解、脱羧、热解、重排等反应实现。本章讲授内容不饱和烃类的断裂氧化邻二醇的断裂氧化卤仿反应α-羟基(羰基)酸的降解反应β-羟基(羰基)酸的降解反应醛糖的降解反应Barbier-Wieland反应羧酸的氧化脱羧反应产率:∨高锰酸盐常用作烯键和炔键的断裂氧化剂。比较有实用价值的是末端或对称烯、炔烃的氧化。
反应条件:
水相:
KMnO4/H2OorNaMnO4/H2O
有机溶剂中:四烷基胺高锰酸盐R4NX/KMnO4
脂溶性烯烃:用R4NX/KMnO4
氧化收率高于在水中或Ac2O中.产率:∨水中不稳定的烯烃:在有机溶剂中可以直接用高锰酸钾进行断裂氧化,如:
水不溶性的烯烃:
KMnO4/H2O/PTC
PTC:冠醚,季铵盐、季磷盐等,可提高收率。高锰酸盐氧化剂的缺点:①选择性差,会使分子中其他易氧化的基团同时被氧化;②反应中产生大量的MnO2,除增加后处理的困难外,还会吸附产物等。
Lemieux试剂的化学选择性:对伯醇羟基和乙酰氧基无影响。
羧酸类化合物醛类化合物?3.1.2用臭氧氧化分解
O3是强氧化剂,在低温下能与烯烃反应,生成臭氧化物。一般以二氯甲烷或甲醇作溶剂,在低温下通入含有2%~10%O3的氧气。
反应机理:臭氧化物Ozonide过氧化物反应的选择性:①O3有亲电性,位阻较小电子密度较高的双键将被优先氧化,如:
②与烯键相比,芳环和芳杂环一般难与臭氧反应,故具有不饱和侧链的芳环化合物,不饱和侧链可被选择性氧化。
例分析合成3.1.3芳环的侧链氧化和开环氧化试剂:高锰酸钾、重铬酸钾均为常用的氧化剂.反应特点:不论侧链长短,最终都只保留一个碳,并转变为羧基。反应机理认为反应可能是从α-C开始。所有铬酸盐与其衍生物均有剧毒!反应的选择性:1。芳环上有吸电子基团,铬酸氧化比高锰酸钾结果更好。
反向氧化试剂:催化量的RuO4和过碘酸钠(RuO4的制备:过量过碘酸钠与RuO2在CCl4-H2O中进行。)反应特点:比高锰酸钾温和,对原料破坏少,但反应时间长。试剂可发生反向氧化,苯环被开环氧化成羧酸而不影响与之相连的侧链烷基。由此可以方便地合成一些特殊结构的羧酸。
3.2邻二醇的断裂氧化
产物:邻二醇的断裂氧化生成小分子的羰基化合物。试剂:最常用的试剂是四乙酸铅和过碘酸,邻二叔醇(频哪醇)也可用铬酸断裂氧化。机理:
过碘酸——环状中间体;四乙酸铅——非环状中间体
可与四乙酸铅发生断裂氧化的化合物还有:1,2-氨基醇,α-羟基酸,α-酮酸,α-氨基酸,乙二胺可与过碘酸发生断裂氧化的化合物还有:1,2-氨基醇,α-羟基醛(酮),α-二酮3.3卤仿反应卤仿反应的推广及其应用:1.具有CH3CHOH—H(R)结构的醇也可以发生卤仿反应。
2.X2/NaOH试剂对烯键不具加成、氧化作用,因此,也可以经卤仿反应将不饱和甲基酮制备成降级的不饱和羧酸。例如:
3.X2/NaOH试剂对芳环上的α-甲基和亚甲基有一定的氧化作用,对β-二酮的活泼亚甲基也有氧化作用。
3.4α-羟基(羰基)酸的降解反应α-羟基酸和α-羰基酸在氧化体系中不稳定,易脱羧氧化成降级的羧酸和酮。α-羟基酸被Pb(OAc)4氧化脱羧生成酮。β-羟基酸和β-羰基酸在氧化体系中也不稳定,易脱羧氧化成降级的甲基酮。3.5β-羟基(羰基)酸的降解反应乙酰乙酸乙酯烃基化衍生物的两种降解反应:酸式分解酮式分解乙酰乙酸乙酯酰基化衍生物的三种降解反应:酮式分解酸式分解
改良的Barbier-Wieland降解法:一次减少三个碳原子。过程:是将上述降解形成的烯烃中间体,用N-溴代丁二酰亚胺溴化其烯丙基位置,继而消除溴化氢,形成共轭双烯,最后氧化成减少三个碳原子的羧酸。?3.12羧酸的氧化脱羧
羧酸与四醋酸铅/X2作用,脱羧生成少一个碳原子的卤化物。Pb(OAc)4+4RCOOH4(RCOO)Pb(RCOO)Pb+2I22RCOOI+2R·+2CO2+PbI2R·+RCOOIRI+CO2+R·Hansdicker(汉斯狄克)反应:羧酸银盐的氧化脱羧反应。反应历程如下:
RCOOAg+Br2RCO-
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