第章药物溶液的形成理论

物理药剂学（physicalpharmacy）是应用物理化学的基本原理、方法和手段研究药剂学中有关处方设计、制备工艺、剂型特点、质量控制等内容的边缘科学现在是1页\一共有80页\编辑于星期四

应用胶体化学及流变学原理

指导混悬剂、乳剂、软膏剂等药物制剂的处方、工艺的设计和优化；应用粉体学原理

指导药物固体制剂的处方、工艺设计和优化

应用化学动力学原理

评价、提高药物制剂稳定性

应用表面化学和络合原理

阐述药物的增溶、助溶机理物理药剂学是药物新剂型发展的理论基础，重大基础理论的建立和突破必将致使药剂学学科的“飞跃”。现在是2页\一共有80页\编辑于星期四药物制剂的基本理论：药物溶液的形成理论表面活性剂微粒分散体系制剂的稳定性粉体学基础流变学基础药物制剂的设计等

现在是3页\一共有80页\编辑于星期四第三章液体制剂

-相关物理药剂知识

现在是4页\一共有80页\编辑于星期四以溶液状态使用的制剂现在是5页\一共有80页\编辑于星期四液体药剂注射剂均相非均相溶液高分子溶液混悬剂乳剂溶解度化学稳定性溶出度物理稳定性液体型药剂与相关性质现在是6页\一共有80页\编辑于星期四第二章

药物溶液的形成理论现在是7页\一共有80页\编辑于星期四药物溶液的形成理论第一节药用溶剂的种类及性质第二节药物的溶解度与溶出速度第三节药物溶液的性质与测定方法现在是8页\一共有80页\编辑于星期四学习要点掌握影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法掌握Noyes-Whitney方程,影响药物溶出速度的因素及增加方法熟悉常用药用溶剂的种类、介电常数及溶解度参数的概念及应用熟悉溶解度的概念及表示方法了解药物溶液的性质与测定方法现在是9页\一共有80页\编辑于星期四

溶剂选择条件：1.对药物具有较好溶解性和分散性；2.化学性质稳定，不与药物和附加剂发生反应3.不影响药效的发挥和含量测定；4.毒性小、无刺激、无不适臭味现在是10页\一共有80页\编辑于星期四一、药用溶剂种类水非水溶剂最常用的极性溶剂;理化性质稳定，机体组织生理相适应，吸收快，因此水溶性药物多制备成水溶液。药物在水中难溶，选择适量的非水溶剂，可以增大药物的溶解度。醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。第一节药用溶剂的种类及性质现在是11页\一共有80页\编辑于星期四1.醇类

乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、二甘醇2.醚类

四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚3.酰胺类二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺第一节药用溶剂的种类及性质现在是12页\一共有80页\编辑于星期四5.酯类

油酸乙酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等。6.植物油类

豆油、玉米油、芝麻油、花生油、红花等，7.亚砜类二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶。

第一节药用溶剂的种类及性质现在是13页\一共有80页\编辑于星期四二、药用溶剂性质溶解度参数（solubilityparameter)介电常数（dielectricconstant)e=C/C0表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子极性大小介电常数大，溶剂极性大，介电常数小，极性小表示同种分子间内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。

di越大，极性越大。溶解度参数大，溶剂极性大，溶解度参数小，极性小现在是14页\一共有80页\编辑于星期四内聚能液态时摩尔体积di=(△Ei/Vi)1/2=[△Hv-RT)/Vi]1/2

两组分di越接近，越能互溶。由于整个生物膜的i平均值(21.07±0.82与正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。现在是15页\一共有80页\编辑于星期四物质的溶解性与溶剂介电常数溶剂的ع

（近似值）溶剂溶质

极80水无机盐,有机盐水性50二醇类糖,鞣质肥溶递30甲醇,乙醇蓖麻油,蜡性减20醛,酮,氧化物树脂,挥发油递

5己烷,苯,四氯化碳,乙醚,石油醚脂肪,石蜡,烃类,汽油减0矿物油,植物油

现在是16页\一共有80页\编辑于星期四一些溶剂与药物的溶解度参数液体V/cm3/molδ/J1/2/cm3/2正己烷131.614.93乙醚104.815.75环己烷108.716.77四氯化碳97.117.80甲苯106.818.20乙酸乙酯98.518.20苯89.418.61氯仿80.719.02现在是17页\一共有80页\编辑于星期四丙酮74.020.04二硫化碳60.020.46正丁醇91.523.11正辛醇157.721.07醋酸57.626.5958.526.5940.729.66二甲基亚砜71.326.591,2-丙二醇73.630.27甘油73.336.20水18.047.86现在是18页\一共有80页\编辑于星期四晶体V/cm3/molδ/J1/2/cm3/2苯甲酸10421.89咖啡因14428.84对羟基苯甲酸甲酯14524.14萘12319.64苯巴比妥13725.77磺胺嘧啶18225.57甲苯磺丁脲22922.30现在是19页\一共有80页\编辑于星期四一、药物的溶解度(solubility)药物的溶解度直接影响药物制剂、药物吸收与药物在体内的生物利用度。（一）溶解度的表示方法溶解度（solubility）是指在一定温度下药物溶解在一定量溶剂中达饱和时的浓度。溶解度常用一定温度下100g溶剂中(或100g溶液，或100ml溶液)溶解溶质的最大克数来表示，亦可用质量摩尔浓度mol/L来表示。第二节药物的溶解度与溶出速度现在是20页\一共有80页\编辑于星期四药物的溶解度与溶出速度一、药物的溶解度（一）药物溶解度的表示方法2010《中国药典》:药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶莫克索引、各国药典、理化手册现在是21页\一共有80页\编辑于星期四《中国药典》2010版规定011030100010010000mlmlmlmlmlmlml极易溶解易溶溶解略溶微溶极微溶解几乎不溶或不溶第二节药物的溶解度与溶出速度1g药物所需溶剂量ml现在是22页\一共有80页\编辑于星期四查阅：

各国药典、默克索引(TheMerkIndex)、专门性的溶解度手册等。对查不到的药物溶解度数据，需要通过实验测定。第二节药物的溶解度与溶出速度现在是23页\一共有80页\编辑于星期四《默克索引》世界著名有关化学物质、药品及生物制品百科全书。数据库中每一条记录评述一种单一存在化学物质或一组非常密切相关的化合物。记录内容包括：分子式、分子量、标准化学名称（包括CAS采用的名称）、普通名称和俗名、商标及其拥有者、公司代码、CAS（ChemicalAbstractsService）登记号、物理和毒理数据、治疗应用、商业应用等。文献类型包括化学文献、生物医学文献和专利文献。默克索引是查找化学品、药物以及生物化学品信息的首选。现在是24页\一共有80页\编辑于星期四（二）溶解度的测定方法1.特性溶解度(intrinsicsolubility)指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。与固体制剂的溶出速率具有一定的相关性。第二节药物的溶解度与溶出速度现在是25页\一共有80页\编辑于星期四测定根据相溶原理图数份不同程度过饱和溶液溶解平衡离心过滤上清液滤液适当稀释测定药物浓度作图浓度纵坐标药物质量/溶剂体积横坐标外推至零S0恒温震荡现在是26页\一共有80页\编辑于星期四现在是27页\一共有80页\编辑于星期四

表观溶解度(apparentsolubility)

药物溶解度的数值多是平衡溶解度，因为在实际测定中要完全排除药物解离和溶剂的影响是不易做到的，尤其是酸、碱性药物更是这样。第二节药物的溶解度与溶出速度2.平衡溶解度(equilibriumsolubility)及测定方法现在是28页\一共有80页\编辑于星期四数份药物从不饱和饱和系列溶液恒温下振荡至平衡过滤，取滤液测药物实际浓度S，对溶液浓度C作图，图中曲线转折点A，即为平衡溶解度。测定方法：现在是29页\一共有80页\编辑于星期四平衡溶解度测定曲线★★★★★★★C00S0S现在是30页\一共有80页\编辑于星期四注意事项：两种溶解度测定温度低温（4~5℃）和体温（37℃）如考察pH值对溶解度影响应使用酸性和碱性两种溶剂系统；应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡时间；取样温度与测试温度一致滤除未溶药物现在是31页\一共有80页\编辑于星期四1.药物分子结构的影响

相似相溶药物分子与溶剂分子间氢键溶解度药物形成分子内氢键极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐难溶性药物分子中引入亲水基团（三）

影响药物溶解度因素及增加其溶解度方法溶解度增加现在是32页\一共有80页\编辑于星期四2.溶剂化作用和水合作用溶剂化作用：溶剂分子通过它们与离子的相互作用，而累积在离子周围的过程。溶剂化作用改变了溶剂和离子的结构。A化学水化层，与离子结合牢固，水分子和离子一块移动，且水分子数不受温度影响

B物理水化层，距离较远，吸引较弱，水分子数随温度改变；

C为自由水分子层，该层水分子不受离子电场影响。现在是33页\一共有80页\编辑于星期四

药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，通常，药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度

溶剂通过降低药物分子或离子间引力，使药物分子或离子溶剂化而溶解，是影响药物溶解度的重要因素

极性溶剂可使盐类药物及极性药物产生溶剂化而溶解溶剂化物：水合物<无水物<有机化物（琥珀琥珀磺胺嘧啶）溶解的速度和程度2.溶剂化作用和水合作用现在是34页\一共有80页\编辑于星期四现在是35页\一共有80页\编辑于星期四药物溶剂①熔点/℃25℃溶解度/mg/ml氨苄青霉素（无水物）20010.10

水（3：1）2037.60苯乙派啶酮（无水物）680.92

水（1：1）830.26琥珀酰磺胺嘧啶（无水物）1880.39

戊醇（1：1）1910.80

水（1：1）--0.10丙酮缩氟氢羟龙（无水物）2200.06

乙酸乙酯（0.5：1）--0.15

戊醇（7：1）--0.33现在是36页\一共有80页\编辑于星期四3.多晶型的影响（polymorphism）多晶型现象广泛存在，同一化学结构药物结晶条件（溶剂、温度、冷却速度等）不同，形成结晶时分子排列\晶格结构不同，因而形成不同的晶型，导致晶格能不同，药物熔点、溶解速度、溶解度等不同维生素B2在水中溶解度：Ⅰ型60mg/L；Ⅱ型80mg/L；Ⅲ型120mg/L。第二节药物的溶解度与溶出速度现在是37页\一共有80页\编辑于星期四无定型（amorphousforms）为无结晶结构药物，无晶格束缚，自由能大，所以溶解度和溶解速度较结晶型大

新生霉素在酸性水溶液中形成无定型，其溶解度比结晶型大10倍，溶出速度也快，吸收也快。第二节药物的溶解度与溶出速度现在是38页\一共有80页\编辑于星期四4.粒子大小可溶性药物:粒子大小对溶解度影响不大难溶性药物:

粒子大小0.1nm~100nm对溶解度有影响

粒子大于2000nm对溶解度无影响(Ostwald-Freundlich方程描述难溶性药物与粒子大小的定量关系)r1r2S2S1第二节药物的溶解度与溶出速度现在是39页\一共有80页\编辑于星期四第二节药物的溶解度与溶出速度5.温度吸热ΔHs>0，溶解度随温度升高而升高（例：蔗糖）放热ΔHs<0，溶解度随温度升高而降低（例：HPMC）T2>T1S2>S1现在是40页\一共有80页\编辑于星期四6.pH值与同离子效应pH值弱酸:弱碱:第二节药物的溶解度与溶出速度弱酸沉淀析出的pH弱碱溶解时的最高pH现在是41页\一共有80页\编辑于星期四例如磺胺嘧啶药物的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.0710-4mol/L，临床使用的磺胺嘧啶注射液浓度为0.2g/ml，通常将注射液稀释成4.010-2mol/L（1.0%药液）后静脉滴注，因此所用输液的pH应能保证澄明不能有药物析出，pH应控制在多少？

计算结果表明，输液的pH值不得低于8.59，若低于此pH值则磺胺嘧啶将从输液中析出。

现在是42页\一共有80页\编辑于星期四例如普鲁卡因在25℃pKa=9.0，S0=0.5g/100ml，配制20mg/ml的盐酸普鲁卡因注射液，其pH不应高于多少？

计算表明注射液pH值不应高于8.52，同时要考虑药物的稳定性，因此盐酸普鲁卡因注射液pH应为4.5。现在是43页\一共有80页\编辑于星期四(2)同离子效应若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。现以某药物的盐酸盐溶液为例。其固态和解离型的平衡关系可表示为：一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。第二节药物的溶解度与溶出速度现在是44页\一共有80页\编辑于星期四7.混合溶剂的影响在水中加入一种或几种与水互溶的其它溶剂组成混合溶剂时，可使药物溶解度增加药物在混合溶剂中的溶解度高于单一溶剂,这种混合溶剂称潜溶剂(cosolvents)。水Alc水Alc第二节药物的溶解度与溶出速度现在是45页\一共有80页\编辑于星期四混合溶剂的影响潜溶剂提高药物溶解度的原因：（1）溶剂间发生氢键缔合；（2）改变原溶剂

eVks浓度聚乙二醇50100苯巴比托浓度浓50100乙醇现在是46页\一共有80页\编辑于星期四第二节药物的溶解度与溶出速度8.添加物的影响(1)助溶剂（hydrotropy）

难溶性药物加入的第三种物质形成可溶性络合物复盐缔合物助溶剂增加药物溶解度现在是47页\一共有80页\编辑于星期四S0药物溶解度助溶剂的浓度助溶剂浓度的变化引起药物溶解度不规则的变化现在是48页\一共有80页\编辑于星期四例子:I2+KIKI3

1：29505%助溶剂:有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等；酰胺类化合物，乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。助溶剂的选择尚无明确的规律可循:P24表2－5“常见的难溶性药物及其应的助溶剂”第二节药物的溶解度与溶出速度现在是49页\一共有80页\编辑于星期四(2)加入增溶剂(solubilizates)对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15~18。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类。难溶性药物加入的第三种物质形成可溶性胶团增溶剂(表面活性剂)增加药物溶解度现在是50页\一共有80页\编辑于星期四增溶剂不仅可增加难溶性药物溶解度，而且增加制剂稳定性，可防止药物氧化和水解。影响增溶的因素增溶剂种类:C链，增溶效果增溶质性质:分子量，效果增溶剂用量:澄清溶液,三元相图加入顺序第二节药物的溶解度与溶出速度现在是51页\一共有80页\编辑于星期四增容剂种类

非极性药物HLB值愈大，增溶效果愈好；极性药物，结果则相反药物性质极性、分子量愈大，是否解离加入顺序

一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释增溶剂用量

配比合适,自相图得知。影响增溶因素：现在是52页\一共有80页\编辑于星期四抑菌剂的增溶:抑菌效果,需要增加用量解离性药物的增溶:,pH影响增溶量多组分成分的增溶:取决于组分与增溶剂的相互作用第二节药物的溶解度与溶出速度现在是53页\一共有80页\编辑于星期四第二节药物的溶解度与溶出速度二、药物的溶出速度（一）药物的溶出速度溶出速度定义:单位时间单位面积上药物溶解进入溶液主体的量。药物溶出过程包括两个连续的阶段：（1）溶质分子从固体表面溶解，形成饱和层；（2）在扩散作用下经过扩散层，再在对流作用下进入溶液主体内。现在是54页\一共有80页\编辑于星期四饱和层扩散层溶液主体现在是55页\一共有80页\编辑于星期四固体在液体中的溶出速度主要受扩散控制，可用Noyes-Whitney方程表示：dC/dt为溶出速度；S为固体的表面积；Cs为溶质在溶出介质中的溶解度；C为t时间溶液中溶质的浓度；K为溶出速度常数。K=D/Vh

D为溶质在溶出介质中的扩散系数；V为溶出介质的体积；h为扩散层的厚度。现在是56页\一共有80页\编辑于星期四当Cs>>C（即C<10%Cs）(sinkcondition)上式可简化为：此时的溶出条件称为漏槽条件（sinkcondition)，可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。现在是57页\一共有80页\编辑于星期四当S不变时，可简化为：κ为特性速度常数，是指单位时间单位面积药物溶解进入溶液主体的量。固体药物的κ小于1（mg/min·cm-1）时，应考虑溶出对药物吸收的影响。现在是58页\一共有80页\编辑于星期四二、药物溶解速度（一）药物溶出速度表示方法溶出速度t时间溶液中溶质的浓度固体表面积溶质在溶出介质中的溶解度K=D/Vh溶出速度常数h

扩散层厚度D扩散系数V溶出介质的体积现在是59页\一共有80页\编辑于星期四影响因素可根据Noyes-Whitney方程分析：1、固体的表面积(Surfaceareaofsolid)同一重量的固体药物，其粒径越小，表面积越大；对同样大小的固体药物，孔隙率越高，表面积越大；对颗粒状或粉末状的药物，如在溶出介质中结块，可加入润湿剂(wettingagent)以改善固体粒子的分散度，增加溶出界面(dissolutioninterface)。这些均有利于提高溶出速度。现在是60页\一共有80页\编辑于星期四

2、温度(temperature)

温度升高，药物溶解度Cs增大、扩散增强、粘度降低，溶出速度加快。3、溶出介质的体积(volumeofdissolutionmedium)体积小，溶液中药物浓度高，溶出速度慢；反之则溶出速度快。现在是61页\一共有80页\编辑于星期四

4、扩散系数(coefficientofdiffusion)

药物在溶出介质中的扩散系数越大，溶出速度越快。在温度一定的条件下，扩散系数大小受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响。5、扩散层的厚度(thicknessofdiffusionlayer)

厚度越大，溶出速度越慢。扩散层的厚度与搅拌程度有关，搅拌速度快，扩散层薄，溶出速度快。现在是62页\一共有80页\编辑于星期四（二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的因素1.固体的表面积表面积越大，溶出速度越高2.温度温度升高，溶出速度增加3.溶出介质体积介质体积小，溶出速度慢4.扩散系数扩散系数大，溶出速度快5.扩散层厚度扩散层厚，溶出速度慢片剂、胶囊剂等剂型的溶出，还受处方中加入的辅料以及溶出速度的测定方法有关。现在是63页\一共有80页\编辑于星期四第三节药物溶液的性质与测定方法半透膜一侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差即为溶液的渗透压，此时两侧的浓度相等。渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要的意义。溶液的渗透压依赖于溶液中溶质粒子的数量，是溶的依数性之一。一、药物溶液的渗透压（一）渗透压（osmoticpressure)渗透压的单位以渗量Osm表示，即渗透摩尔浓度。1Osm是6.022×1023个粒子在1L水中存在的浓度。通常用毫渗摩尔为单位。现在是64页\一共有80页\编辑于星期四（一）渗透压（osmoticpressure)（二）渗透压测定方法△T=Km一、药物溶液的渗透压1000P0=K0m用冰点降低法可间接求得渗透压。现在是65页\一共有80页\编辑于星期四用冰点降低法可间接求得渗透压。渗透压比率：供试品与0.9%NaCl(g/ml)溶液渗透压比率。渗透压比=OT/OS式中：OT—测得药物溶液的渗透摩尔浓度；

OS—测得标准液0.9%NaCl溶液的渗摩尔浓度。渗透压比等于1为等渗溶液，大于1时为高渗溶液，小于1时低渗溶液。（二）渗透压的测定方法现在是66页\一共有80页\编辑于星期四指与红细胞张力相等，即与细胞接触时使细胞功能和结构保持正常的溶液（三）毫渗透压摩尔浓度比的测定毫渗透压摩尔浓度比=OT/OS（四）等张溶液（isotonicsolution)现在是67页\一共有80页\编辑于星期四二、药物溶液的pH值与pKa值测定1.生物体内的不同部位的pH值血清、泪液

pH

7.4;胰液pH值约7.5~8.0;胃液pH值约0.9~1.2;胆汁pH值约5.4~6.9;血浆pH7.4；血液pH值<7.0或>7.8会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过低或过高pH值液体输入体内。现在是68页\一共有80页\编辑于星期四2.药物溶液的pH值药物溶液的pH值偏离有关体液正常pH值太远时，容易对组织产生刺激，配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的pH值。注射液的pH值应在4~9范围内，否则将引起疼痛和组织坏死；滴眼液的pH值应为6~8。采用的pH值应考虑pH值对药物稳定性与药物溶解性的影响。现在是69页\一共有80页\编辑于星期四3.药物溶液pH值的测定

一般采用pH计，用玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池进行测定。现在是70页\一共有80页\编辑于星期四（二）药物的解离常数解离常数测定常采用电导法、电位法、分光光度法、溶解法等。

pKa酸性强度碱性强度<2强酸极弱碱2~7中强酸弱碱7~12弱酸中强碱>12极弱酸强碱药物的酸碱度按pKa值可分为四级药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺激性都与药物的酸、碱性有关。现在是71页\一共有80页\编辑于星期四（三）药物溶液的表面张力

药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。测定方法：

最大气泡法吊片法滴重法现在是72页\一共有80页\编辑于星期四四、药物溶液的粘度动力黏度1运动黏度2相对黏度3特性黏度4现在是73页\一共有80页\编辑于星期四（四）药物溶液的粘度(viscosity,viscidity)

药物的粘度涉及到药物溶液的流动性(fluidity)以及在给药部位的滞留时间(lagtime)；在乳剂、