抗感染药物耐药性的产生及对策

抗感染药物耐药性的产生及对策第1页，共77页，2023年，2月20日，星期五

有微生物就有耐药性,有抗菌药就会出现耐药性。

达尔文名言:适者生存。

耐药性分为:

①先天性耐药性:又称原发性耐药性、遗传性耐药性,内源性耐药性 (Intrinsicresistance),它决定抗菌谱,如窄谱抗菌药或广谱抗菌药;又如肺炎 克雷伯菌对氨苄西林、嗜麦芽窄食单孢菌对亚胺培南天然耐药;②获得性耐药性:又称继发性耐药性、非遗传性耐药性,外源性耐药性,（Acquiredresistance），大多是抗微生物药物诱生,如MRSA,ESBLs,PRSP;

获得性耐药性,依耐药程度又分为相对耐药(又称中间耐药)和绝对耐药 (又称高度耐药),③假性耐药性(Pseudoresistance),体外试验无活性而在体内有活性,如大肠埃 希菌与克雷伯肺炎杆菌对氨苄/舒巴坦;铜绿假单孢菌对氨曲南可有假性耐 药性;

④交叉耐药性(Crossresistance),耐药性在结构相似药物间传递所致。矛与盾一2第2页，共77页，2023年，2月20日，星期五耐药性的特征耐药性可以是暂时的，也可以是持久性的。耐药性是相对的、动态的，它因国家、地区、菌株、时间的不同而异。耐药性可以是对一种药物耐药，也可以对多种药物耐药（称多药耐药或多重耐药，MDR）;耐药性可由染色体介导，但更多的是由质粒介导。质粒是捕获或播散耐药基因的最佳载体;耐药性与剂量或应用广泛程度相关,但并非绝对,如铜绿假单孢菌对头孢吡肟或美罗培南就不易耐药;耐药性在用药2年内就发生者，继续使用仍会继续存在、发展;反之,若2年内未发生耐药者,即使以后长期大量使用也不会有明显的耐药性出现;耐药性具有两面性,既有对人体有利的一面,也有不利的一面。

Drugs2002;62:557~5663第3页，共77页，2023年，2月20日，星期五依据耐药程度的抗菌药物分类高耐药可能性药物:此类药物应限制使用,如氨苄西林、羧苄西林、庆大霉素、四环素、环丙沙星、亚胺培南、万古霉素等;低(或无)耐药可能性药物:此类药物可不限制使用,如哌拉西林、阿米卡星、多西环素、米诺环素、氟喹诺酮类(环丙沙星除外)、三代头孢(头孢他定除外)、头孢吡肟、美罗培南等是优先选用的抗微生物药物。4第4页，共77页，2023年，2月20日，星期五近年来发现的典型耐药菌糖肽类抗生素VRE耐万古霉素肠球菌1986糖肽类抗生素GRE耐糖肽肠球菌1986-内酰胺类抗生素MRSA耐甲氧西林金葡菌1961被耐药的抗菌药缩写耐药菌年代β-内酰胺类抗生素PRSP耐青霉素肺炎球菌1967(1992)5第5页，共77页，2023年，2月20日，星期五近年来发现的典型耐药菌三代头孢类、单环类ESBLs超广谱酶（40多种细菌）1998糖肽类抗生素G1SA耐糖肽金葡菌1997全部抗结核药MDRTb耐多药结核杆菌1992β-内酰胺类抗生素MBL产金属β-内酰胺酶的绿脓、沙雷菌1991β-内酰胺类抗生素BLNARβ-内酰胺酶阴性耐氨苄西林流感嗜血杆菌1990

2002耐万古霉素金葡菌VRSA

万古霉素6第6页，共77页，2023年，2月20日，星期五社会获得性耐药菌株临床病症 细菌学原因泌尿道感染 产b内酰胺酶大肠杆菌属呼吸道感染 耐药肺炎球菌、产b内酰胺酶 嗜血流感杆菌以及耐阿莫西 林卡他莫拉菌结核病 多重耐药分支结核杆菌淋病 耐青霉素淋病奈瑟菌属腹泻 多种耐药沙门菌属、志贺菌属 以及弯曲菌属

Drugs2002;62:557~5667第7页，共77页，2023年，2月20日，星期五医院获得性耐药菌株MRSA和凝固酶阴性葡萄球菌对万古霉素敏感性降低的葡萄球菌耐万古霉素肠球菌（VRE）多重耐药菌：假单孢菌、克雷白杆菌属以及肠杆菌属

Drugs2002;62:557~5668第8页，共77页，2023年，2月20日，星期五12种抗菌药对产ESBLsG--体外抗菌活性（mg/L）比较不断增加的耐药性:注:资料来自北京两所医院00~01;1.亚胺2.美罗3.头吡4.头他5.头哌/舒6.头西7.替卡/克拉8.哌拉/他唑9.奈10.阿米11.氧氟12.环丙中国医院感染学杂志2004,14:217~2199第9页，共77页，2023年，2月20日，星期五铜绿假单胞菌对常用抗菌药的耐药率（%）不断增加的耐药性:一注:资料来自广州二附院98~03;1.阿米2.庆3.环丙4.氧氟5.亚胺6.氨曲7哌拉.8.替卡/克拉9.头他10.头噻11.头曲12.头哌13.头哌/舒巴14.头吡中国医院感染学杂志2004,14:607~60910第10页，共77页，2023年，2月20日，星期五不断增加的耐药性最新报告,在美国大约50%金葡菌为MRSA,也是医院ICU院内感染>50%的致病菌表皮葡萄球菌对β内酰胺类抗生素明显耐药;肠球菌约30%对万古霉素耐药;铜绿假单孢菌约20%对QNs耐药,15%对亚胺培南耐药;肺炎球菌约50%对青霉素耐药金葡菌对万古霉素也明显耐药(须8~16μg/ml)。

NEnglJMed2004;351:523~526不断增加的耐药性11第11页，共77页，2023年，2月20日，星期五不断增加的耐药性

2000年西班牙Prats等报告，1985~1987与1995~1998从肠道感染患者分离出3,797株细菌，发现喹诺酮类对幽门螺杆菌的耐药性，由1985~1987的1%增加到1995~1998年的82%；四环素类由23%增加到70%；对沙门菌氨苄西林的耐药性由8%增加到44%；氯霉素由17%增加到26%；复方新诺明由0.5%增加到11%；四环素由1%增加到42%；对志贺菌、复方新诺明由1%增加到67%。

AntimicrobAgentsChemother2000;44:1140~114512第12页，共77页，2023年，2月20日，星期五不断增加的耐药性在中国,耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)约30%,,耐大环内酯类抗生素肺炎链球菌(MRSP)巳高达73%,并由高耐药基因(erm基因)所产生。1994~2001年,我国32家医院,重症感染患者分离出10,575株G-菌中,属非发酵糖革兰阴性杆菌的铜绿假单孢菌占19.7%,不动杆菌占13%,嗜麦芽缩窄单孢菌占3.9%,分别位于第一、第四、第七位,与美国相似。共同特征是①环境菌②天然耐多药③均可引起器械相关性感染。8年间所有广谱抗菌药对铜绿假单孢菌的耐药率升高20%~37%,如头孢他定敏感率由95.8%降为78.8%;环丙沙星由75.4%降为63.2%;哌拉西林/三唑巴坦由93.0%降为80.7%;亚胺培南由91.5%降为75.4%。

中国抗生素杂志2004;29:193~196不断增加的耐药性13第13页，共77页，2023年，2月20日，星期五9种抗菌药对铜绿假单孢菌的敏感率

(6国670个实验室,2000~2001)抗菌药法国德国意大利西班牙加拿大美国菌株数敏感率%菌株数敏感率%菌株数敏感率%菌株数敏感率%菌株数敏感率%菌株数敏感率%阿米卡星9。07268。12。63291。74。72980。82。85796。94。47981。226。45985。8头孢吡肟8。53454。53。66076。62。73761。22。99170。10。80564。524。11870。7头孢噻肟NANA2。4025。53。5388。71。76812。71。78925。012。78112。3头孢他啶9。03170。94。87379。85。70059。43。17873。47。66674。732。06971。5头孢曲松NANA8822。73。1658。80。15457。13。37716。316。50416。0环丙沙星9。05757。34。73766。05。40557。83。18271。27。52963。032。01261。0庆大霉素7。99342。44。58172。15。57153。33。16365。87。51667。035。76967。1亚胺培南9。07669。84。43570。85。41863。13。03971。45。41677。630。94974。0哌拉/他唑巴坦8。59871。34。62488。92。91681。92。92680。25。12788。725。15784。9注:所有菌株分离自住院患者下呼吸道标本AntimicrobAgentChemother2003;47:3089~309814第14页，共77页，2023年，2月20日，星期五耐药菌带来的损失

美国因耐药性而使抗感染每年多花400亿美元，其中仅因金葡菌耐药每年多花费1.22亿美元，院内感染每年多花费45亿美元。15第15页，共77页，2023年，2月20日，星期五细菌耐药性的危害使患者不能得到有效的治疗使患者患病时间延长使患者死亡的危险性增大使感染性疾病发生流行的时间更长使其他人感染的危险性增加使抗感染的费用急剧增加16第16页，共77页，2023年，2月20日，星期五耐药性的机制

机制 举例1.产生药物失活酶 b内酰胺酶;钝化酶;一种细菌也可产多种酶2.靶部位发生改变 PBPs改变使青霉素类耐药;S12蛋白改变使链霉 素耐药;DNA促旋酶或拓扑异构酶Ⅳ改变使喹喏 酮类(QNs)耐药3.靶旁路系统新建PB2`使甲氧西林对金葡菌耐药4.代谢途径改变如磺胺类耐药,细菌自巳合成叶酸

5.膜通透性降低 膜孔蛋白丢失或形成生物膜(Biofilm)， 如亚胺培南对绿脓杆菌耐药6.膜泵外排 目前已知有5个家族、20多种外排泵，如转运抗 生素的内膜蛋白MexB、MexD;控制抗生素进出 细胞的外膜蛋白OprM ;连接膜与外排蛋白的膜连 接蛋白MexA等,临床最有意义的是MexAB— OprM是四环素、氯霉素、QNs等最常见的耐药 原因

Drugs2002;62:557~566

17第17页，共77页，2023年，2月20日，星期五耐药性的机制1,2,3,

4,为专一性耐药，即对某一种或某一类抗菌药耐药，目前已成功得到控制5,

6,为非专一性耐药，即广谱耐药，目前尚难以控制18第18页，共77页，2023年，2月20日，星期五真菌的耐药机制1.膜通透性降低,外排增加,胞内药物减少;外排增加是依赖于多药耐药蛋白(MDRP)介导,MDRP主要有两类:一为ATP结合转运蛋白(ABCT),为能量依赖型多药转运载体;另一为易化扩散载体超家族(MFS),是通过化学势能进行被动转运,属非能量依赖型多药转运载体;2.靶位改变:14去甲基化酶(CYP51)是唑类抗真菌药的靶酶,其结构改变(基因突变)或过度表达,或靶酶缺乏,均导致此类药物耐药;3.膜甾醇合成通路改变;4.细胞壁组成改变:是多烯类耐曲霉菌的主要机制;5.形成生物膜:

中国医院药学杂志2004;24:496~49819第19页，共77页，2023年，2月20日，星期五DNA促旋酶与拓扑异构

酶Ⅳ

的结构与主要功能Quinolones20第20页，共77页，2023年，2月20日，星期五喹诺酮类的耐药机制主要是靶酶的喹诺酮类耐药决定区（QRDR）的gyrA和parC的Ser-81·phe或Tyr和parC的Ser-79·Tyr基因发生突变所致，其中一种基因突变时为低水平耐药，二个基因同时突变则为高度耐药;在G-菌中DNA促旋酶是QNs主要作用靶位;在G+菌中拓扑异构酶Ⅳ是QNs主要作用靶位。革兰阴性菌耐药主要是DNA促旋酶突变;革兰阳性菌耐药主要是拓扑异构酶Ⅳ突变,尤其是金葡菌肺炎链球菌;主动外排：常见于多药耐药菌。亲水性的喹诺酮类如环丙、司帕等较疏水性的加替(Gati)、格帕(Grepa)更易通过膜孔（Prone）外排；C7大基团取代基如莫西(Moxi)则难以外排新喹诺酮类的吉米(Gemi、克林(Clina)、西他(Sita)对PRSP仍有效

Drugs2002:62:13~5921第21页，共77页，2023年，2月20日，星期五我国临床常见细菌耐药性状况

（国家细菌耐药性监测中心,中国药品生物制品检定所）葡萄球菌的耐药性1959年甲氧西林问市，1961年即发生MRSA近几年耐药性的趋势：1998年为34.8%，1999年为33.8%，2000年为29.7%不同地区、不同医院、不同病人发生率不同MRSA1997年发现MRSA对VCM发生耐药(MIC90>8mg/L)，1998年为19.8%，1999年为19.5%，2000年为19%。MRSA对庆大霉素耐药率为65.7%，氯霉素为44%，环丙沙星为73.7%。MRSA亦有多种耐药菌，包括氯霉素、喹诺酮类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类以及复方新诺明，耐药率平均为9.7%

中国抗生素杂志2002;27:129~13722第22页，共77页，2023年，2月20日，星期五我国临床常见细菌耐药性状况

（国家细菌耐药性监测中心,中国药品生物制品检定所）

表皮葡萄球菌对青霉素耐药率为92.5%。对环丙沙星耐药率为45.9%对红霉素耐药率为75.8%对庆大霉素耐药率为22.9%对氯霉素耐药率为38.2%对四环素耐药率为55.4%对头孢噻肟耐药率为8.7%对复方新诺明耐药率为73.9%

中国抗生素杂志2002;27:129~13723第23页，共77页，2023年，2月20日，星期五我国临床常见细菌耐药性状况

（国家细菌耐药性监测中心,中国药品生物制品检定所）

金黄色葡萄球菌对青霉素耐药率为92.9%。对环丙沙星耐药率为36.4%对红霉素耐药率为71.3%对庆大霉素耐药率为31.5%对氯霉素耐药率为24.2%对四环素耐药率为47.5%对头孢噻肟耐药率为26.5%对复方新诺明耐药率为41.3%

中国抗生素杂志2002;27:129~13724第24页，共77页，2023年，2月20日，星期五我国临床常见细菌耐药性状况

（国家细菌耐药性监测中心,中国药品生物制品检定所）

肠球菌对万古霉素耐药率为11.2%~22%对环丙沙星耐药率为78%~86.9%对青霉素耐药率为28.9%~63.6%对四环素耐药率为69.9%~79.9%对氯霉素耐药率为46.7%~57.6%对庆大霉素(高浓度)耐药率为50.5%~62.4%

中国抗生素杂志2002;27:129~13725第25页，共77页，2023年，2月20日，星期五我国临床常见细菌耐药性状况

（国家细菌耐药性监测中心,中国药品生物制品检定所）

VRE对万古霉素耐药率为100%对环丙沙星耐药率为56%对青霉素耐药率为42.3%对氨苄西林耐药率为46.2%对四环素耐药率为60.4%对氯霉素耐药率为58.1%对庆大霉素（高浓度）耐药率为33.3%中中国抗生素杂志2002;27:129~13726第26页，共77页，2023年，2月20日，星期五我国临床常见细菌耐药性状况

（国家细菌耐药性监测中心,中国药品生物制品检定所）

PRSE对青霉素耐药率为22.5%对苯唑西林耐药率为17.5%对头孢肤辛耐药率为22.5%对环丙沙星耐药率为45%对红霉素耐药率为40%对青霉素高度耐药的PRSP常为多重耐药菌

中国抗生素杂志2002;27:129~13727第27页，共77页，2023年，2月20日，星期五我国临床常见细菌耐药性状况

（国家细菌耐药性监测中心,中国药品生物制品检定所）

铜绿假单胞菌 （1994年与2000年的发生率）对阿米卡星分别为7.9%与14%对头孢哌酮分别为12.9%与22.1%对头孢他啶分别为10.0%与18.1%对环丙沙星分别为8.9%与21.0%对庆大霉素分别为27.1%与33.0%对哌拉西林分别为14.9%与27.0%

中国抗生素杂志2002;27:129~13728第28页，共77页，2023年，2月20日，星期五我国临床常见细菌耐药性状况

（国家细菌耐药性监测中心,中国药品生物制品检定所）

铜绿假单孢多重耐药菌

(1994年与2000年发生率)双重耐药菌分别为10.8%与15.3%三重耐药菌分别为4.5%与11.6%四重耐药菌分别为4.1%与9.3%

中国抗生素杂志2002;27:129~13729第29页，共77页，2023年，2月20日，星期五我国临床常见细菌耐药性状况

（国家细菌耐药性监测中心,中国药品生物制品检定所）

沙门菌属（1994~1997与1998~2000年的发生率）氨苄西林分别为4.4%~43.5%氯霉素分别为0~28.3%复方新诺明分别为16.7%~49.5%四环素分别为0~50%环丙沙星分别为0.6%~15.9%头孢噻肟分别为0.6%~14.6%头孢他啶分别为0~11.5%头孢曲松分别为0~0

中国抗生素杂志2002;27:129~13730第30页，共77页，2023年，2月20日，星期五1994—2001年中国ICUG-菌耐药性监测研究

（中国医院内病原菌耐药监测网）

注:1.7年间10279株菌对9种抗菌药的总敏

2.全国32家教学医院64次监测31第31页，共77页，2023年，2月20日，星期五注:1.7年间铜绿假单胞菌对8种抗菌药的敏感性

2.全国32家教学医院64次监测1994—2001年中国ICUG-菌耐药性监测研究

（中国医院内病原菌耐药监测网）一一32第32页，共77页，2023年，2月20日，星期五注:1.7年间大肠埃希菌对8种抗菌药的敏

2.全国32家教学医院64次监测1994—2001年中国ICUG-菌耐药性监测研究（中国医院内病原菌耐药监测网）33第33页，共77页，2023年，2月20日，星期五注:1.7年间不动杆菌对8种抗菌药的敏感性

2.全国32家教学医院64次监测1994—2001年中国ICUG-菌耐药性监测研究（中国医院内病原菌耐药监测网）34第34页，共77页，2023年，2月20日，星期五

注:1.7年间阴沟肠杆菌对8种抗菌药的敏感性 2.全国32家教学医院64次监测1994—2001年中国ICUG-菌耐药性监测研究（中国医院内病原菌耐药监测网）35第35页，共77页，2023年，2月20日，星期五1994—2001年中国ICUG-菌耐药性监测研究（中国医院内病原菌耐药监测网）由表可知,历年敏感率最高的是亚胺培南,7年间始终保持在84%~89%之间,平均为87%;其次是头孢哌酮/舒巴坦,敏感率为80%,但己从94年的86%降至01年的75%;阿米卡星为75%,头孢他定为73%,头孢吡肟为72%,哌拉西林/三唑巴坦为71%,环丙沙星敏感率从69%降为56%,其他抗菌药的敏感率均不到50%36第36页，共77页，2023年，2月20日，星期五抗菌药的滥用(美国)

范围 方式 滥用率人类(50%) 院内(20%) 20%~50%

社区(80%)农牧业(50%) 治疗性(20%) 40%~80%

预防/促生长(80%)37第37页，共77页，2023年，2月20日，星期五开发新抗菌药越来越难

专家评论：最近25年来，FDA除批准利奈唑烷(Linezolid,ZYVOX)外，基本上无新抗菌药问世。为此,我们要万分珍惜目前临床正在使用、并很有效的抗菌药。(此药2000年问市,目前己有2%∽3%肠球菌耐药)。

JAMA2001;285:601-60538第38页，共77页，2023年，2月20日，星期五来自WHO的报告中国97%的病毒性支气管感染患者使用了抗菌药;在初级医疗保健体系中30%~60%患者使用了抗菌药;私人医师对儿科病人的41%使用了抗菌药;对耐药菌治疗的所需费用为敏感菌的100倍。39第39页，共77页，2023年，2月20日，星期五来自WHO的报告医院获得性感染显著增加;美国每年有4万死亡病例是由耐药菌所致;食源性感染大幅度增加;全球每年死亡5200万人,其中1/3死于感染;性疾病,占死因第一位;耐药性问题已成为全球性问题;40第40页，共77页，2023年，2月20日，星期五来自WHO的报告

为此,在本世纪初发布了《遏制细菌耐药性全球发展战略》,要求各国同共努力遏制细菌耐药性的传播和蔓延。、41第41页，共77页，2023年，2月20日，星期五耐药性的严重性与复杂性耐药的速度越来越快耐药的程度越来越重耐药的细菌越来越多耐药的几率越来越高

总之，耐药性已成为一个全球性问题，人类正在为过度使用抗菌药而付出巨大代价42第42页，共77页，2023年，2月20日，星期五人类面临感染的新挑战自1929年亚历山大·弗莱明发现青霉素以来，人类和细菌就展开了一场殊死的竞赛。大半个世纪以来，这场竞赛总的说，人类（抗菌药物）始终保持着微弱的领先地位。80年代人们认为已征服了所有传染病，实际上这只不过是一个幻想。1998年WHO报告感染死亡人数占全部死亡人数第二位,其中发展国家又占1/2一43第43页，共77页，2023年，2月20日，星期五人类面临感染的新挑战一个细菌在24小时内可将耐药基因留下1,677,722个后代，还横向传给其他细菌。抗菌药物加快了细菌抗药基因蔓延的速度。

1998年在美国前10位死亡原因中，前5位均为感染病：肺炎、AIDS、慢性肝病、慢性阻塞性肺病、肿瘤近年来，因感染的死亡率增加了58%，在ICU中，耐药菌感染约占28%。在美国，90%金葡菌对b内酰胺类抗生素耐药。人类面临感染的新挑战44第44页，共77页，2023年，2月20日，星期五新兴感染症(emerging

infectionsdisease,EID)

——人类面临的又一次战争

过去20年，出现了40种新的感染病（病毒22种，细菌9种，寄生虫9种），如1977年的埃博拉出血热(Ebola病毒)，军团病（军团菌）。1982年的O157（出血性大肠炎，溶血性尿毒症综合征），莱姆病、胃炎、胃溃疡、胃癌（幽门螺杆菌）。1983年的爱滋病(HIV)。1988年HEV(E型肝炎)。1989年HCV(C型肝炎)。1990年突发性发疹(HHV7)，1992年O139(新型霍乱)。1996年HGV（庚型肝炎），克雅病毒（海绵状脑病）。1997年TTV（肝炎？）1999年Nipah病毒（脑炎）。2002年SRAS病毒。45第45页，共77页，2023年，2月20日，星期五再兴感染症

(Reemerginginfectionsdiseases,RID)机制：病原体变异或耐药菌的增加疾病：结核病、流行性感冒(1997.H5N1)、百日咳、碳疽病、登革热、黄热病、狂犬病、多种病毒感染、疟疾、霍乱、VRE、PRSP、ESBL、MRTb（多药耐性结核药）、MRSA（约占临床分离的金葡菌60%)、GRE（耐糖肽肠球菌）原有标准治疗方案对再兴感染症基本无效46第46页，共77页，2023年，2月20日，星期五防治耐药菌的对策1.根据药效学制订方案：2.严格控制预防使用和农业、饲料的使用：美国每年家禽、家畜使用抗菌药约6000吨，其中非治疗目的5600吨，用于治疗为450吨;此外，人类使用约650吨，即95%用于动物。有84%对至少一种药物耐药，53%至少对3种以上药物耐药。

NEnglJMed2001;345:1202~1203

3.采取限用策略：如轮作制，恢复细菌对药物的敏感性，可以限用某几种（美国Queen医院规定，凡使用CER者均须征得医院药学和治疗委员会同意，用量不但显著下降，耐药率下降45%）。美国科学家联合会最近提出，限制与禁止饲料使用3代头孢菌素和喹诺酮类药物，仅限兽医使用4.大力倡导序贯疗法和OPAT疗法：注射用耐药率高。47第47页，共77页，2023年，2月20日，星期五5.加强监控，掌握致病菌变化以及耐药情况。卫生部对三甲医院指令性要求:抗菌药使用率<50%;细菌培养率>50%6.实施以教育为基础的抗菌药物管理计划

(1)及时提供信息与建议

(2)岗前培训,继续教育,学分考核

(3)克服在私利驱动下使用，规范处方

(4)实行公众教育，认识耐药菌的增加是人类的灾害

(4)建立相应法规，适当限制使用7.防止交叉感染,一经发现MRSA,VRE等耐药菌,即对患者进行隔离防治耐药菌的对策48第48页，共77页，2023年，2月20日，星期五减少耐药性的有效方法准确进行诊断正确选用抗菌药选择最佳给药途径剂量给予适当决定最佳间隔时间确定适宜疗程尽量不用或少用抗菌药49第49页，共77页，2023年，2月20日，星期五抗菌药用量与产ESBLs细菌分离率方法:统计分析98~02年每年使用复方β.内酰胺酶制剂与产ESBLs的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分离率间的相关性结果:5年来复方β.内酰胺酶制剂总用量由16.54kg/年增至156.868kg/年,增加了8.5倍,培养标本由10,897份增至18,567份,增加了70.4%,r=0.884,p<0.05,年平均每份送检标本中此类药物用量与产ESBLs细菌分离率相关系数r=0.889,p<0.05,说明两者呈正相关。

中华医院感染学杂志2004;14:130∽132一50第50页，共77页，2023年，2月20日，星期五氟喹诺酮类用量与铜绿假单胞菌和革蓝阴性菌耐药率的关系JAMA2003;289:885~88851第51页，共77页，2023年，2月20日，星期五抗菌药分两类：根据1991年抗感染药理学国际学会(ISAP)定义

重要参数为：Cmax/MIC比值>8～10,或AUC/MIC之比>50～100时有效率>90%

，。即浓度越高杀菌力越强，如喹诺酮类、氨基糖苷类、阿奇霉素。达到方法是大剂量每日1次给药。ISAP给Cmax/MIC定义是由MIC划分峰浓度,也可用peak/MIC、抑制商(IQ)或抑制比率(IR);ISAP给AUC/MIC定义是由MIC划分为在24h期间,浓度-时间曲线下面积。若下标未注明时间周期,即表示是在稳态时的24h值。1991年又提出抑制曲线下面积(Areaundertheinhibitorycurve,AUIC),即AUC(浓度超过致病菌MIC)与MIC的比值或AUC24/MIC如何根据药效学制定给药方案一(1)浓度依赖型杀菌剂：52第52页，共77页，2023年，2月20日，星期五

其重要参数是Time>MIC,也可写成Tc>MIC或T>MIC,ISAP给Time>MIC定义是在24h中,药物浓度维持在MIC以上累积的时间百分率。(如时间周期不是24h,应加说明)。主要用于预测β内酰胺类、糖肽类、大环内酯类、克林霉素、四环素类、达托霉素(Daptomycin)、喹奴斯汀/达福斯汀以及恶唑烷酮类抗菌药的疗效,。具体言之，在感染部位药物浓度超过MIC的持续时间，即T>MIC，通常大于2次间隔给药时间的50％～60%时，杀菌率最高，不同菌种要求占给药间隔的百分比不同。为此需要高效、长效的药物，或每日多次给药，或持续滴注，以维持间隔时间的50-60%内药物浓度在MIC2-4倍,即使再增加浓度杀菌作用亦不增强。(2)时间依赖型（非浓度依赖型）：53第53页，共77页，2023年，2月20日，星期五

T>MIC是预测β内酰胺类、糖肽类、大环内酯类、克林霉素、四环素类、达托霉素(Daptomycin)、喹奴斯汀/达福斯汀以及恶唑烷酮类抗菌药疗效的指标实验1：青霉素和头孢菌素治疗肺炎球菌感染动物，当血药浓度T>MIC不超过给药间隔的20%时，死亡率为100%，如达到40-50%或更高时，细菌学清除率可达90-100%。54第54页，共77页，2023年，2月20日，星期五实验2：用头孢呋肟和头孢克洛治疗中耳炎和鼻窦炎，前者疗效优于后者，原因是头孢呋肟的T>MIC可达给药间隔的35%,而头孢克洛仅为20%。55第55页，共77页，2023年，2月20日，星期五口服b-内酰胺类抗生素对青霉素敏感、

中敏、耐药肺炎链球菌的T>MIC药名剂量及用法肺炎链球菌敏感中敏耐药MIC90T>MICMIC90T>MICMIC90T>MIC阿莫西林/棒酸500mgTID0.06100%155%243%头孢克洛500mgTID0.560%160%640%头孢呋肟500mgBID0.1275%235%80%头孢帕罗500mgBID0.2575%432%160%氯碳头孢400mgBID0.550%160%160%头孢泊肟200mgBID0.2583%221%40%头孢克肟400mgQID0.559%160%640%56第56页，共77页，2023年，2月20日，星期五近期应用的PD/PK参数AUC>MICAUICMIC57第57页，共77页，2023年，2月20日，星期五抗菌药的药效学特性1.抗菌作用为浓度依赖性和长PAE:

氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑等，强调最大药物浓度。2.抗菌作用为时间依赖性和短（无）PAE：青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、单环类、碳青霉烯类、克林霉素等,强调最大接触时间。3.抗菌作用为时间依赖性和长PEA：

阿奇霉素、四环素类、万古霉素,强调每天最大剂量。58第58页，共77页，2023年，2月20日，星期五抗菌药的杀菌作用特性与PK/PD参数杀菌作用特性PK/PD参数抗菌药浓度依赖性杀菌和强持续效应AUC/MIC或Cmax/MIC氟喹诺酮类、氨基糖苷类、制霉菌素、两性霉素B时间依赖性杀菌和弱~中等程度持续效应T>MICb内酰胺类、老的红霉素类、伊曲康唑、克林霉素、利奈唑烷时间依赖性杀菌和强持续效应AUC>MIC新大环内酯类，如阿奇霉素，四环素类、万古霉素、氟康唑59第59页，共77页，2023年，2月20日，星期五抑制细菌突变的药物浓度

抑制细菌突变的药物浓度,又称防耐药突变浓度

（MutantPreventionConcentration,MPC）：表示在治疗过程中,为防止选择性耐药菌的突变所需抗菌药物的浓度,如果抗菌药浓度超过MPC,即可同时杀灭敏感菌和耐药菌。不同细菌的MPC不同。MPC与MIC之间就是防突变窗(MSW),如果药物浓度仅仅大于MIC,容易选择出耐药菌,在临床选择药物时,应选择药物浓度既高于MIC,又高于MPC药物,这样就关闭了MSW,既能有效杀菌叉能防止细菌耐药。新QNs在治疗全过程(24h),血清与组织的药物浓度均保持在MPC之上，能安全地给予较大剂量,如莫西、吉米、加替、左氧氟沙星大于MPC的时间分别是18、4、2、0h。

GarauJ.2004,8,19报告一60第60页，共77页，2023年，2月20日，星期五如何根据药效学制定给药方案

最近研究证实,QNs的MPC一般保持在MIC的7倍以上,就可避免选择出耐药菌;

莫西沙星的AUC/MIC之比是加替沙星的2倍,左氧氟沙星的6倍,可见其抗菌力不仅很强且不易耐药。61第61页，共77页，2023年，2月20日，星期五莫西沙星血药浓度与肺炎链球菌MPC的关系

(400mg/d)BlondeauJ.M.报告62第62页，共77页，2023年，2月20日，星期五加替沙星血药浓度与肺炎链球菌MPC的关系

(400mg/d)BlondeauJ.M.报告63第63页，共77页，2023年，2月20日，星期五左氧氟沙星血药浓度与肺炎链球菌MPC的关系

(500mg/d)氧BlondeauJ.M.报告64第64页，共77页，2023年，2月20日，星期五氟喹诺酮类的最佳的AUIC

革兰阴性菌革兰阳性菌最低杀菌

12530防耐药菌

>100>200迅速起效

>250>175PaladinoJ.A报告一65第65页，共77页，2023年，2月20日，星期五PaladinoJ.A报告66第66页，共77页，2023年，2月20日，星期五如何根据药效学制定给药方案

小结1.给药剂量应达到MPC浓度之上,安全浓度以下最为理想,既可杀灭敏感菌株,又不产生耐药菌;2.抗菌药在MSW内的时间越长,越可能选择出耐药菌株,因此所选抗菌药的MIC一定要维持6~12h以上;3.如果AUIC>100,几乎很少在治疗后发生耐药菌;如<100,治疗2周后,有80%细菌在治疗后可产生耐药性;4.如果要迅速杀菌,AUIC必须超过150,<125时只有60%的细菌被清除。

PaladinoJ.A报告67第67页，共77页，2023年，2月20日，星期五抗菌药使用原则

适当治疗:1.根据临床须知指南或用药经验选择药物;2.病原微生物对所选药物敏感;3.患者对所选药物不过敏;4.患者对所选药物以前无严重不良反应。

PaladinoJ.A报告68第68页，共77页，2023年，2月20日，星期五中国首部

《抗菌药物临床应用指导原则》出台2004年10月9日由国家卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部共同制定、颁布了我国第一部有关抗菌药物科学、合理应用的指导原则。意义重大,与其他相关法规一起,将使我国滥用抗菌药的局面得到遏制;主要依据我国实际情况和30余所医疗、科研单位的循证资料制定;共有19类抗菌药;《原则》将抗菌药实行分级管理,共分三大类:非限制使用类,限制使用