抗血小板药物消化道损伤

抗血小板药物消化道损伤第1页，共35页，2023年，2月20日，星期五疾病简介心脑血管疾病是我国首位死亡原因第2页，共35页，2023年，2月20日，星期五血管内皮损伤激活内源性ADP释放TXA2花生四烯酸磷脂酶血小板膜磷脂纤维蛋白原血小板聚集粘附于内皮下胶原纤维VWF血小板膜糖蛋白Ⅰb（GPⅠb）血小板膜糖蛋白Ⅱb、Ⅲa形成复合物（GPⅡb/Ⅲa）纤维蛋白受体血小板凝血酶系统血管收缩内源性5-HT多巴胺肾上腺素血栓形成抗栓阿司匹林(—)血栓形成是心脑血管事件的发病基础第3页，共35页，2023年，2月20日，星期五疾病简介目前小剂量阿司匹林（75~325mg）广泛用于冠心病、脑血管病和外周动脉疾病的治疗。尤其对ACS的患者更强调双抗治疗（阿司匹林+氯吡格雷）国内尚缺乏小剂量阿司匹林使用情况的大规模流行病学调查资料，因PCI而需要双抗的患者2005年登记数量为10万，2008年约为16万。第4页，共35页，2023年，2月20日，星期五疾病简介抗血小板药的副作用：消化道损伤！第5页，共35页，2023年，2月20日，星期五疾病简介抑制PGE2合成粘膜供血粘液合成碳酸氢盐合成胃粘膜保护作用胃粘膜损伤在胃粘膜堆积直接毒性作用阿司匹林缓慢释放作用于胃黏膜的磷脂层破坏胃粘膜疏水保护屏障，胃内崩解使白三烯等细胞毒性物质释放氯吡格雷损伤消化道的作用机制抑制ADP受体发挥抗血小板作用，并不直接损伤消化道，但可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍了新生血管生成，妨碍胃溃疡的愈合，包括小溃疡（胃糜烂、药物、Hp所致）的愈合。第6页，共35页，2023年，2月20日，星期五疾病简介1．常见症状：可出现恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便等。2．常见病变：食管炎、消化道糜烂、溃疡、威胁生命的消化道出血及穿孔，以及较少见的肠膜样狭窄等。3.所致溃疡的特点：有用药史；老年女性多；多为无痛性；胃溃疡较十二指肠溃疡更多见；易发生出血穿孔。抗血小板药物消化道损伤的临床表现第7页，共35页，2023年，2月20日，星期五疾病简介减少或停用抗血小板药物联合抗溃疡药物治疗

PPI、H2受体拮抗剂、米索前列醇有溃疡病史或溃疡并发症史的患者应进行HP检测，阳性患者应根除HP感染三联：PPI+阿莫西林+克拉霉素疗程10-14d抗血小板药物消化道损伤的治疗措施第8页，共35页，2023年，2月20日，星期五组胺H2受体拮抗剂：组胺H2受体拮抗剂选择性竞争H2受体，从而使壁细胞内cAMP7产生及胃酸分泌减少，故对治疗消化性溃疡有效。质子泵抑制剂：胃酸分泌最后一步是壁细胞分泌膜内质子泵驱动细胞H+与小管内K+交换，质子泵即H+，K+-ATP酶。质子泵抑制剂可明显减少任何刺激激发的胃酸分泌。药学监护米索前列醇：抑制胃酸分泌，刺激粘液和碳酸氢盐的分泌，促进上皮细胞DNA合成，增加粘膜血流，常用于预防NSAIDs相关性溃疡的预防。关注点1：抗溃疡药物的选择不仅抑制基础胃酸的分泌，而且能部分地阻断组胺、五肽胃泌素、拟胆碱药和刺激迷走神经等所致的胃酸分泌。

最近的研究还表明,组胺H2受体阻滞剂不但具有抑制胃酸和胃蛋白酶活性的作用,还具有改善胃粘膜的微循环而促进细胞再生,尽快修复溃疡的作用为前列腺素E1类似物，具有E型前列腺素的药理活性。刺激胃粘液分泌，增加碳酸氢钠分泌和磷脂生成；增加胃粘膜血流量，加强胃粘膜屏障；有明显抑制胃酸分泌作用而对胃粘膜有保护作用。第9页，共35页，2023年，2月20日，星期五药学监护1、PPI对抗阿司匹林相关溃疡高危人群的预防作用显著降低应用6月后再出血率（4%vs.19%)

NewEngJMed2001显著降低用阿司匹林1年后再出血率（2%vs.15%)

NewEngJMed20022、PPI可抑制胃酸分泌，使胃内PH值升高，当PH>6时，能有效形成血小板聚集及血液凝固，从而间接发挥止血作用。选择哪种抗溃疡药物？——抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012版）PPI是最好、最常用预防和治疗阿司匹林相关溃疡的药物第10页，共35页，2023年，2月20日，星期五质子泵（protonpump）是一种氢离子ATP酶（H+-K+-ATPase），可将胃壁细胞内的H+泵出至胃腔，同时将细胞外的K+泵入壁细胞内。是各种原因所致胃壁细胞泌酸的共同和最终环节质子泵第11页，共35页，2023年，2月20日，星期五质子泵抑制剂（proton-pumpinhibitons,PPIs）阻断了质子泵，可消除一切因素所引起的酸分泌，是目前治疗酸相关消化系统疾病的主要药物。质子泵抑制剂第12页，共35页，2023年，2月20日，星期五作用机制为“前体药”,需要在酸性环境中活化，这类制剂由血进入壁细胞，由于它们的弱碱性而在壁细胞的分泌小管中聚积，活化后特异性作用于胃壁细胞质子泵（K+-H+-ATP酶），使其失去活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，对基础胃酸和刺激后的胃酸分泌均有很强的抑制作用质子泵抑制剂第13页，共35页，2023年，2月20日，星期五抑制胃酸抗幽门螺杆菌（HP）作用直接杀菌作用通过提高胃内PH而抑制HP的尿素酶分泌，破坏了细菌的生长环境提高胃内抗生素浓度保护胃黏膜逆转HP抑制细胞生长的作用直接和中性粒细胞结合，抑制其释放氧自由基产物兰索拉唑可以增加胃粘膜二氧化碳的排泌作用PPIs的药理作用幽门螺杆菌的传染力很强，可通过手、不洁食物、不洁餐具、粪便等途径传染。随着病情的严重，会逐渐破坏胃肠道壁，引发癌变的发生，发生胃病的患者，多数与幽门螺杆菌有一定的关系。

第14页，共35页，2023年，2月20日，星期五胃酸的分泌过程第15页，共35页，2023年，2月20日，星期五不良反应Omeprazole因与H+/K+-ATP酶形成二硫键,为共价结合,产生的是不可逆的抑制称为不可逆质子泵抑制剂但是若长期抑制胃酸分泌,后诱发胃窦反馈机制,导致高胃泌素血症.长期处于这种状态,有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生,形成胃癌(有动物实验报道)因此,在临床上不能长期连续服用.第16页，共35页，2023年，2月20日，星期五可逆的质子泵抑制剂如兰索拉唑H+/K+-ATP酶的钾离子部位有两个(钾离子高亲和力部位和低亲和力部位).一些化合物可与酶的高亲和力部位作用,产生可逆性抑制.第17页，共35页，2023年，2月20日，星期五奥美拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑妊娠期用药CBBB乳汁排泄有有有不明/停止哺乳儿童无临床资料，婴幼儿禁用无临床资料不推荐使用无临床资料老年人慎用每日不超过40mg无需调整无需调整肾功能异常无需调整每日不超过40mg无需调整严重者慎用肝功能异常严重者日剂量最多20mg严重者慎用40mg/隔日轻中度肝损伤患者未见到明显与药物相关的安全问题轻到中度可用，严重者日剂量最多20mgPPIs的药动学第18页，共35页，2023年，2月20日，星期五胃食管返流病消化性溃疡根除幽门螺杆菌治疗上消化道出血其他均与胃酸相关PPIs的临床应用第19页，共35页，2023年，2月20日，星期五不同药物的抑酸能力第20页，共35页，2023年，2月20日，星期五头痛腹泻、恶心、呕吐、肌痛、皮疹等PPIs的不良反应第21页，共35页，2023年，2月20日，星期五PPIs不良反应--文献来源文献1第22页，共35页，2023年，2月20日，星期五性别与年龄分布文献1第23页，共35页，2023年，2月20日，星期五PPIs引起ADR的品种文献1第24页，共35页，2023年，2月20日，星期五PPIs所致ADR的临床表现类型文献1第25页，共35页，2023年，2月20日，星期五药学监护PPI制剂降低氯吡格雷的抗血小板活性氯吡格雷合用PPI制剂使氯吡格雷的作用降低PPI制剂抑制氯吡格雷代谢酶CYP2C19质子泵抑制剂（PPI）第一代奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑第二代雷贝拉唑埃索美拉唑我们该选择哪种PPI进行抗溃疡治疗？第26页，共35页，2023年，2月20日，星期五药学监护奥美拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑血浆半衰期（h）0.5-1.01.01-21.3达峰时间（h）0.5-72.53.11-2生物利用度（%）35/60775264/89食物与生物利用度延迟吸收总量无影响无影响无影响减小蛋白结合率（%）959894.8-97.597主要代谢途径CYP2C19CYP2C19非酶CYP3A4次要代谢途径CYP3A4CYP3A4CYP3A4(N/A)CYP2C19肾清除（%）72-80809080奥美拉唑说明书上其肝药酶明确是CYP2C19；泮托拉唑的说明书上期肝药酶只是提到P450；雷贝拉唑钠是作为其他质子泵抑制剂（PPI）类化合物中的一员，通过细胞色素P450（CYP450）肝脏药物代谢系统代谢，健康受试者研究表明雷贝拉唑钠与其他通过

CYP450系统代谢的药物，如华法林、苯妥英、茶碱或地西泮无临床上明显的相互作用关系。人体肝脏微粒体体外研究表明雷贝拉唑钠可被CYP450的同功酶（CYP2C19和CYP3A4）代谢。第27页，共35页，2023年，2月20日，星期五药学监护——抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012版）尽量避免选择奥美拉唑、兰索拉唑，最好选择泮托拉唑和雷贝拉唑第28页，共35页，2023年，2月20日，星期五药学监护关注点2：抗血小板药物的使用抗血小板聚集，预防支架内再狭窄损伤胃肠粘膜，引起消化道出血利弊临床上如何权衡利弊呢？第29页，共35页，2023年，2月20日，星期五药学监护多种抗血小板联用发生消化道出血轻微出血严重出血危及生命持续消化道出血考虑减少药物种类和剂量继续双抗治疗停用所有抗凝和抗血小板药物《2012版抗血小板药物消化道损伤和治疗中国专家共识》对植入支架后患者的建议第30页，共35页，2023年，2月20日，星期五药学监护成功止血后何时恢复抗血小板治疗？非心脑血管疾病的高危患者，一般在溃疡治愈后8周可恢复抗血小板治疗。对于心脑血管疾病的高危人群，在内镜下止血加持续静脉输注PPI治疗后，3～7d内没有发生再出血，可恢复抗血小板治疗。其他情况7～１０ｄ没有发出再出血，可考虑重新开始抗血小板治疗，同时要密切监测患者溃疡出血复发的可能。

——《2012版抗血小板药物消化道损伤和治疗中国专家共识》

心脑血管疾病高危人群：吸烟、肥胖、高血压、高血糖、高血脂、冠心病家族史、急性冠脉综合症患者、植入裸金属支架6个月内、药物涂层支架1个年内的患者第31页，共35页，2023年，2月20日，星期五药学监护出院后对于需要长期口服抗血小板药物的患者，如何预防消化性溃疡的复发呢？患者入院第十二日，一般状况良好，生命体征平稳，未再出现便血，建议患者复查胃镜后出院，但患者要求出院于当地医院巩固治疗，遂准予出院。不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗。推荐阿司匹林联用PPI预防消化性溃疡复发。推荐阿司匹林联用PPI3～６个月，之后可按需治疗（即间断给药或腹部不适时给药）或改用Ｈ２受体拮抗剂／米索前列醇预防。注意有无黑便，定期行粪便潜血及血常规检查。——《2012版抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》

第32页，共35页，2023年，2月20日，星期五不良反应发现胃酸抑剂会影响钙吸收和骨转换。体外试验发现高浓度奥美拉唑会与啮齿动物破骨细胞内三磷酸腺苷相互作用，抑制骨吸收，降低骨密度。目前现有证据支持使用PPI有增加骨折风险，因此临床使用长期PPI应尽量避免剧烈运动，并定期检查骨密度。胃酸可以杀死细菌，防止细菌（除幽门螺杆菌）定植在消化道。抑酸后胃内细菌会过度生长。倘若发生胃食管反流，