药物化学第八章非甾类抗炎药

解热镇痛抗炎药：

一类具有解热镇痛、其中大多数具有抗炎、抗风湿作用的药物。又称为非甾体抗炎药。（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）共同作用机制：

抑制环氧合酶活性，使体内前列腺素的生物合成减少。前列腺素（prostaglandins,PGs）第一页，共65页。麻醉性镇痛药：

作用于中枢（全麻）或外周神经（局麻），阻断神经的传导，使意识、感觉、反射暂时消失。阿片样镇痛药：

作用于中枢神经系统，通过对痛觉中枢的选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除，不干扰神经冲动的传导，不影响意识、触觉及视觉等。第二页，共65页。内容提要非甾类抗炎药的作用机理解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药改善病情的抗风湿药痛风治疗药物第三页，共65页。发炎：机体对感染的一种防御体制，主要表现为红肿，疼痛，发热等。发病机理：抗原进入病人体内，与关节中的组织结合，激活了补体程序，产生抗原-补体-抗体免疫复合体；随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液中，产生大量的化学炎症介质（如组胺、5-羟色胺、缓激肽、补体、白三烯和前列腺素等）；这些化学炎症介质导致了无数的多形核白细胞吞噬免疫复合体。溶酶体膜变得不稳定，并从白细胞和关节细胞中释放出水解酶（蛋白酶、胶原酶等），酶的作用损伤组织，造成持续的发炎症状，组织破坏，胶原蛋白解聚，进而使结缔组织和关节丧失其生理功能。一、炎症的病理P-257第一节非甾体抗炎药的作用机制第四页，共65页。抗原是能诱导免疫应答并能与相应的抗体或致敏淋巴细胞发生反应的物质。这一定义暗示抗原所具有的两种特征：一是诱导免疫应答的能力，也就是免疫原性，二是与免疫应答的产物发生反应，也就是抗原性。有一些物质，通常为低分子量化合物，包括许多药物和抗生素，它们自己不能诱导免疫应答，但当与免疫原性的蛋白质结合形成偶联物后，就能诱导机体产生抗这些低分子量成分的抗体，这些物质称为半抗原。第五页，共65页。

解热镇痛药协同作用组织胺、缓激肽、5-HT等释放PG合成增加非特异性致炎物质和抗原扩张血管、毛细血管通透性增加、渗出致痛扩张血管、毛细血管通透性增加、痛觉增敏炎症（红斑、水肿、发热、疼痛）第六页，共65页。镇痛作用特点适用于中等程度的疼痛如牙痛、头痛、肌肉痛等慢性钝痛无效：创伤引起剧痛，内脏平滑肌绞痛无欣快现象，无呼吸抑制作用长期使用一般不产生耐受性和依赖性第七页，共65页。解热镇痛抗炎药临床药理学特点起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状再现等治标不治本第八页，共65页。第九页，共65页。

花生四烯酸经环氧合酶途径代谢，首先有氧分子加入，通过环合，形成化学上很不稳定的环内过氧化物PGG2，再经前列腺素过氧化物酶(Peroxidase)作用降解为PGH2，同时释放氧自由基。PGG2和PGH2都是寿命很短的中间体。在不同的细胞内，PGG2分别代谢为各种前列腺素(PGs)和血栓素(TXs)两大系统。在巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞中，PGH2经谷胱甘肽-S-转移酶作用转变成PGD2；经前列腺素内过氧化物E异构酶作用转变成PGE2；经前列腺素内过氧化物还原酶作用生成PGF2α。PGE2在炎症组织中有较高的浓度，可扩张血管，使神经末梢对缓激肽和组胺的敏感性增加，从而导致炎症性疼痛。二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用P-258、259第十页，共65页。PGE2和PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血管张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质（如缓激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞的趋化，抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢过程中，生成PGs的同时产生各种氧自由基，包括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等，它们都能引起组织的损伤。PGE2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列腺素、缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必需的。非甾类抗炎药的镇痛机理与阿片样镇痛药不同，主要用于外周神经导致的钝痛。致热原引起体温升高与下丘脑PGE的合成与释放有关。将PGE注入各种哺乳动物的脑室均可使体温升高。抑制下丘脑体温中枢的PGE的合成，可使体温恢复到正常。故非甾类抗炎药也具有解热的作用。(一)前列腺素及相关物质的生物合成和作用P-259第十一页，共65页。花生四烯酸的代谢产物PGH2分别通过相应的酶，可合成血栓素（TXs），血栓素也为20碳的羧酸，但有一含氧的六元环（四氢吡喃环）。TXA2提高血管张力和血小板聚集能力。在Ca2+参与下，使腺苷酸环化酶受抑制，降低血小板内cAMP水平，导致炎症发展。TXA2与血栓的相关疾病有关。(二)血栓素的生物合成和作用P-260第十二页，共65页。(三)白三烯的生物合成

脂氧化酶(LOX)主要分布在肺、血小板和白细胞中。花生四烯酸在脂氧化酶的作用下可代谢生成白三烯(leukotrienes,LT)类物质。白三烯是具有四个双键，三个共轭的20碳直链羧酸。在脂氧化酶的作用下，花生四烯酸可在12位或5位氧化。5位氧化成5-过氧化氢20碳4烯酸（5-HPETE），后转化成花生四烯酸的5,6-环氧化物（LTA4）。在水解酶的作用下，LTA4水解成5,12-二羟基20碳4烯酸（LTB4）；LTA4在谷胱甘肽-S-转移酶作用下，可转变成LTC4。LTC4通过γ-谷氨酰转移酶作用去除谷氨酸形成LTD4，LTD4再进一步代谢失去甘氨酸后成为LTE4，LTE4还能在γ-谷氨酰转移酶作用下与谷氨酰基结合形成LTF4。LTC4、LTD4、LTE4和LTF4均为白三烯与肽结合的产物，称为肽基白三烯（PLTs）。第十三页，共65页。白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物质（SRS-A），主要是LTC4和LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。因此抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病。白三烯的作用P-261第十四页，共65页。非甾类抗炎药抑制花生四烯酸的环氧合酶途径，使前列腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解热和镇痛的作用。抑制环氧合酶途径，也能抑制血栓素的生物合成。特别是阿斯匹林可选择性抑制血小板合成TXA2。因TXA2促进血小板聚集，抑制其合成，可用于防治脑动脉和冠状动脉的栓塞。由于在胃肠道分泌的前列腺素，对胃膜有保护作用。大多数非甾类抗炎药，在抑制炎症部位前列腺素生物合成的同时，也抑制了胃壁细胞的前列腺素的分泌。故非甾类抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作用。一些长期服用该药的患者，还可能因胃出血而被迫停药。三、非甾类抗炎药的作用机理P-261第十五页，共65页。对于肾脏，前列腺素也有重要的调节作用。人们已发现非甾类抗炎药可导致肾脏的损害，诸如急性肾炎、潴留或稀释性低钠血症等。这些不良反应都与非甾类抗炎药抑制肾脏前列腺素的合成有关。此外，非甾类抗炎药抑制了花生四烯酸的环氧合酶途径，却使较多的花生四烯酸进入脂氧化酶的代谢途径,导致白三烯类炎症介质的合成增加。结果使炎症进一步发展。由此可解释病人在服用阿司匹林或其他NSAID时，常出现的支气管哮喘，头晕及气管痉挛等不良反应。从现在研究的文献来看，有些NSAID，如双氯芬酸和酮洛芬，还有一定抑制脂氧酶的作用。发展同时具有脂氧酶抑制作用的NSAID，被认为是提高NSAID抗炎疗效的一个方向。三、非甾类抗炎药的作用机理P-261第十六页，共65页。头疼的时候，吃一片阿司匹林就好了。在处身孤寂无助的时候，电影啦、爱情啊，也不过是一片阿司匹林而已。

——电影《阿司匹林》第二节解热镇痛药苯胺类(对乙酰氨基酚/扑热息痛)无抗炎作用水杨酸类(阿司匹林)吡唑酮类(安乃近)20世纪40年代前问世的非甾体类药物，按照化学结构可分为：第十七页，共65页。一、苯胺类(Anilines)发展—乙酰苯胺：1886年，退热效果好，但毒性大，易引起虚脱、贫血。已停用。—苯胺：体内代谢得到对氨基酚，毒性较大。—非那西丁：1887年，长期服用可致癌，已停用。—对乙酰氨基酚：非那西丁的活性代谢物，较强的解热镇痛作用。用于发热、头痛、神经痛和痛经等。P-262第十八页，共65页。发展乙酰苯胺(Acetanilide)，1886年发现，具有很强的解热镇痛作用，称“退热冰”并在临床上使用。后因其毒性太大，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸，已停用。人们认为乙酰苯胺体内代谢得到对氨基酚，毒性较大。非那西丁：1887年，长期服用可致癌，已停用。对乙酰氨基酚：非那西丁的活性代谢物，较强的解热镇痛作用。用于发热、头痛、神经痛和痛经等。一、苯胺类(Anilines)PhenecetinAcetanilide第十九页，共65页。对乙酰氨基酚(paracetamol)化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺，N-(4-hydroxyphenyl)acetamide，别名醋氨酚（Acetaminophen）扑热息痛结构：用途：发热、头痛、神经痛和痛经。感冒复方制剂的活性成分P-262第二十页，共65页。二、水杨酸类(SalicylciAcid)早在在公元前15世纪，Hippocrates描述了咀嚼柳树皮可以减少疼痛。1838年，首次从植物中提取得到SalicylicAcid。1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年，Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。第二十一页，共65页。水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1898年）才由Bayer公司的Hoffmann应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin）,至今已有100多年的历史。第二十二页，共65页。水杨酸类发展—水杨酸：对胃刺激大，现只供外用。—阿司匹林：1898年上市，副作用低，广泛应用。—阿司匹林的盐、酯或酰胺等前药。(贝诺酯、乙酰水杨酸铝、乙氧苯酰胺、赖氨匹林)—水杨酸的5位氟取代的氟苯柳及二氟尼柳，消炎镇痛作用较aspirin强，胃肠道刺激小，药效持久。P-264第二十三页，共65页。化学名：2-(乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水杨酸2-(Acetyloxy)benzoicacid阿司匹林(aspirin)合成：P-265水溶液呈酸性，干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸第二十四页，共65页。作用特点较强的解热镇痛作用和抗炎、抗风湿作用。环氧合酶的不可逆抑制剂：

—乙酰基阻断环氧合酶的催化作用，从而抑制PG的合成。

—特异性抑制血小板中血栓素(TXA2)的合成，有抗血栓作用。可用于心血管系统疾病的预防和治疗。长期服用导致胃肠道出血，主要由于Aspirin抑制胃壁前列腺素的合成。P-264第二十五页，共65页。

为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯（Benonilate，扑炎痛，又名苯乐来），口服对胃无刺，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（MutualProdrug）。贝诺酯的副作用较小，适合老人和儿童使用。P-264第二十六页，共65页。三、吡唑酮类发展—意外获得解热镇痛药安替比林(antipyrine)。—3-吡唑酮的结构改造氨基比林(aminopyrine)

安乃近(metamizole)

异丙安替比林(isopropylantipyrine)P-266第二十七页，共65页。第三节非甾类抗炎药3,5-吡唑烷二酮类芳基烷酸类N-芳基邻氨基苯甲酸类1,2-苯并噻嗪类COX-2选择性抑制剂20世纪40年代后问世的环氧合酶抑制剂第二十八页，共65页。一、3,5-吡唑烷二酮类发展—保泰松(phenylbutazone)：良好的消炎镇痛作用，但副作用较大。—羟布宗(oxyphenbutazone)：保泰松的代谢产物，毒性较低，副作用小。3,5-吡唑烷二酮类药物的毒副作用严重，使用受到限制。P-267第二十九页，共65页。二、芳基烷酸类芳基乙酸类芳基丙酸类P-268第三十页，共65页。芳基乙酸类吲哚美辛舒林酸托美丁钠双氯芬酸钠依托度钠萘丁美酮第三十一页，共65页。吲哚美辛(indometacin)

消炎痛发现：由5-羟色胺(serotonin,5-hydroxytryptamine)和色氨酸(tryptophan)的结构，寻找到吲哚衍生物吲哚美辛。作用：强效抗炎，但毒副作用严重。P-2691、吲哚乙酸衍生物第三十二页，共65页。构效关系3位侧链的羧基是抗炎活性必需；酸性抗炎活性羧基的位引入甲基，活性不变；引入羟基，活性下降；5位的甲氧基可用烷氧基、二甲氨基、乙酰基和氟等取代；2位甲基取代优于芳基取代；N-上的酰化取代物比烷化物抗炎活性强。苯甲酰对位取代基为Cl、F等活性较强。P-269第三十三页，共65页。舒林酸吲哚美辛的电子等排衍生物药用顺式体(Z)前体药物，体外无效副作用较轻、耐受性好，长期服用不易引起肾坏死。P-270第三十四页，共65页。2、其他芳基乙酸类药物托美丁钠(tolmetinsodium)吡咯乙酸衍生物较强的解热镇痛作用口服迅速吸收安全、低毒、速效和副作用小适合治疗风湿性关节炎、强直性脊椎炎等P-269第三十五页，共65页。双氯芬酸钠(diclofenacsodium)消炎作用较好，毒副作用小，服用剂量小治疗类风湿性关节炎和骨关节炎P-269第三十六页，共65页。依托度酸(etodolac)三环结构，镇痛作用与aspirin相当选择性抑制PG的生物合成，对胃、肾的副作用发生率较低治疗类风湿性关节炎及抑制轻中度疼痛P-269第三十七页，共65页。3、芳基乙酸的前药萘丁美酮(nabumetone)非酸性前药经肝脏代谢为原药6-甲氧基-2-萘乙酸起作用选择性抑制COX-2，不影响血小板聚集且肾功能不受损害治疗类风湿性关节炎P-270第三十八页，共65页。芳基丙酸类发展—萘乙酸、吲哚乙酸和2,4-二取代的苯氧乙酸具有一定的抗炎活性；—苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加；—在早期消炎镇痛药异丁芬酸乙酸基的-碳原子上引入甲基，得到布洛芬，抗炎镇痛作用增强，毒性降低。P-271第三十九页，共65页。构效关系羧基连接在一个具有平面结构的芳香环上，其间距离一个或一个以上的碳原子；羧基的位引入甲基，限制羧基的自由旋转；芳环上的取代基以间位的F、Cl等吸电子基取代，抗炎作用较好；另一疏水取代基对产生抗炎作用较为重要，结构类型多样。

见表12-1P-272第四十页，共65页。布洛芬(ibuprofen)化学名：-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸-methyl-4-(2-methylpropyl)beneneaceticacid结构：P-273第四十一页，共65页。合成第四十二页，共65页。作用特点消炎作用与aspirin和phenylbutazone相似副作用较小治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎和咽喉炎等。P-274第四十三页，共65页。三、N-芳基邻氨基苯甲酸类较强的消炎镇痛作用，治疗风湿性及类风湿性关节炎。副作用较多。结构通式：P-275第四十四页，共65页。构效关系2,3,6位有取代基，活性较好两芳环非共平面以O,S,CH2取代活性降低可换为3-吡啶甲酸P-274第四十五页，共65页。四、1,2-苯并噻嗪类昔康类，有酸性长效消炎镇痛药吡罗昔康(piroxicam)—此类药物中第一个在临床使用的药物

—长效抗风湿，服量小，疗效显著，显效迅速持久，副作用小。P-275第四十六页，共65页。吡罗昔康化学名：4-羟基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物.别名：炎痛喜康结构：4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamine1,1-dioxideP-276第四十七页，共65页。合成P-277第四十八页，共65页。非甾类抗炎药的缺点抗炎的同时，产生胃肠道刺激乃至胃出血，胃穿孔；解决方案:—减少药物的酸性或制成前药，未达到目标。作用与副作用的产生均是因抑制PG的合成，将其分开不可能（胃壁分泌的前列腺素对胃壁有保护作用）；不能预防与阻止慢性关节炎的病理进程；发现环氧合酶的两个亚型，COX-1和COX-2，出现解决的希望。第四十九页，共65页。COX-1和COX-2的特性比较COX-1COX-2

结构型诱导型生成固有的，存在于诱导产生，存在正常组织中于受损伤的组织中

结构(60%)523位为异亮氨酸

缬氨酸

功能稳定细胞功能，具有强的致炎、保护细胞致痛作用抑制不良反应治疗作用P-277第五十页，共65页。环氧酶的生理病理意义亚型固有型：COX-1诱生型：COX-2胃：PGE2/PGI2肾：PGE2/PGI2血小板：TXA2内皮细胞：PGI2维持生理功能,保护胃粘膜调节血小板功能,调节外周血管阻力调节肾血流量与肾功能炎症部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞软骨细胞参与炎症反应内毒素、细胞因子、有丝分裂原、脂多糖等刺激炎症细胞诱生COX-2，可被激素抑制第五十一页，共65页。塞来昔布(celecoxib)化学名：4-[5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-1-吡唑基]苯磺酰胺.别名：塞来西布，西乐葆.4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide结构:P-280第五十二页，共65页。结构特点结构中含有三环结构；带有甲磺基或氨基磺基的取代苯分子较大，不易进入COX-1的开口，可进入COX-2，呈现选择性。口服吸收快且完全对COX-2的抑制作用是COX-1的400倍治疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛胃肠道不良反应较非甾类抗炎药明显下降对磺胺过敏的人禁用作用特点第五十三页，共65页。第四节改善病情的抗风湿药(自学)二线抗风湿药（非环氧合酶抑制剂）

—药物作用产生较慢，较严重的副作用影响药物的长期使用。改善病情的抗风湿药

—用于风湿的非甾类抗炎药

—金制剂、巯基化合物、免疫抑制剂和一些抗癌药物抑制环氧合酶的非甾类抗炎药在风湿性关节炎的对症治疗中能减少发炎及减轻疼痛，但不能预防或阻止慢性关节炎的病理进程。P-281第五十四页，共65页。第五节痛风治疗药物痛风：体内嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄较少而引起的一种炎症疾病。尿酸是由体内合成的及食物中嘌呤类物质，经次黄嘌呤及嘌呤代谢而成。见教材治疗痛风的药物包括:—抗血中尿酸过高的药物

—抗急性痛风性关节炎的药物P-282第五十五页，共65页。一、抗血中尿酸过高的药物促进尿酸排泄的药物抑制尿酸生成的药物P-283第五十六页，共65页。1