药物分析第三章-杂质-柳

概述☆有效性针对某些药效进行检查的项目

如Al(OH)3的制酸力，反映主要质量；明胶的凝冻度，控制物理性能；利福平的结晶度，影响生物利用度☆均一性含量均一性如“含量均匀度”试验☆安全性进行异常毒性、热原、降压物质和无菌等项目☆纯度要求对杂质限量进行检查

第一页，共48页。例：纯度要求PethidineHydrochloride

盐酸哌替啶无效异构体I无效异构体II第二页，共48页。二、杂质来源与种类

sourceandsortsofimpurities酸度：水解试剂带入乙醇中不溶物：水解中间体(糊精)SO32-：产品用H2SO3漂白可溶性淀粉：水解不完全1.制备过程中产生第三页，共48页。2.贮藏过程中产生

外界条件影响：日光、空气、温度、湿度、微生物等引起药物产生例如：麻醉乙醚醛及有毒的过氧化物第四页，共48页。

杂质的种类

(1)一般杂质：在多种药物中普遍存在的杂质。(Cl-SO42-PbAsFe)有害杂质(PbAs)信号杂质（Cl-SO42-）：考察生产工艺，反映药物的纯度水平

(2)特殊杂质：个别药物的生产及贮藏中引入的杂质。

第五页，共48页。3、杂质的限量检查（limittest）杂质的限量：药物中所含杂质的最大允许量。限量表示(g/g)：百分之几（%）百万分之几（10-6）限量检查：检查所含杂质是否超过杂质限量的规定，通常不要求测定其准确含量。

第六页，共48页。杂质限量检查方法

取一定量(C·V)与被检杂质相同的纯品或对照品配成对照品溶液，与一定量(S)药物供试溶液在相同条件下处理后，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过规定。第七页，共48页。NaCl对照液葡萄糖稀硝酸10ml硝酸银1ml稀硝酸10ml硝酸银1ml对照液浊度>供试液浊度第八页，共48页。杂质限量的计算：式中：L杂质的限度（%）

C对照液浓度（g/ml）

V对照液的加入体积（ml)

S供试品的量(g)注意:单位统一第九页，共48页。例1：对乙酰氨基酚中氯化物的检查：样2.0g溶于100ml水中，取25ml检查Cl-，与标准NaCl溶液(10μg/ml)5ml对照液相比，不得更深。C=10μg/mlV=5.0mlS=252.0100=0.5g第十页，共48页。第二节一般杂质检查方法条件：硝酸酸性条件（稀硝酸10ml）反应试剂：硝酸银试液1.0ml杂质对照：NaCl(10µg/ml)灵敏度范围：50~80g/50ml讨论：选择稀硝酸反应条件的意义。一、氯化物（Chloride）检查原理：第十一页，共48页。

注意：比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。平行操作原则。3.若供试品有色，需经处理后方可检查。

第十二页，共48页。）干扰及排除

（1）外消色法：如高锰酸钾中氯化物的检查，可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。（2）内消色法：倍量法供试品有色处理方法第十三页，共48页。二、重金属（HeavyMetals）的检查1、第一法硫代乙酰胺法

适用对象：溶于水、稀酸和乙醇的药物

原理：

Pb2++醋酸盐缓冲液+硫代乙酰胺(CH3CSNH2)PbS(黄~棕黑)条件：介质：醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml试剂：硫代乙酰胺(CH3CSNH2)2ml杂质对照液：PbNO3(10µg/ml)灵敏度范围：10~20g/27ml第十四页，共48页。例2：葡萄糖中重金属的检查：样4.0g溶于23ml水，加入2ml缓冲盐，依法检查，其重金属不得超过百万分之五，取标准铅（10μg/ml），v=?C=10μg/mlL=510-6S=4.0g

V=2.0ml第十五页，共48页。

注意：供试品如有色，需经处理后方可检查。

1.外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液。2.内消色法。3.改用第四法，微孔滤膜过滤法。

第十六页，共48页。第二法：含芳环或杂环的有机药物

如苯佐卡因、甲硝唑第三法:溶于碱的药物或在稀酸产生沉淀的药物，如磺胺类、巴比妥类第四法：铅斑法第十七页，共48页。C垫圈(外径10mm,内径6mm)

D滤膜(直径10mm,孔径3.0µm)E辅助滤板CDABFE滤器下部滤器上盖连接头微孔滤膜过滤法检查重金属装置第十八页，共48页。三、砷盐arsenic国内外常用方法：第一法古蔡氏法Gutzeit第二法Ag-DDC法白田道夫法Bettendorff

第十九页，共48页。＊古蔡氏法SbH3+HgBr2→SbH2(HgBr)+HBr锑斑Zn+HCl白田道夫法第二十页，共48页。检查砷盐仪器装置8cm18cm有孔玻璃旋塞导气管AsH3发生瓶第二十一页，共48页。＊二乙基二硫代氨基甲酸银法Ag-diethyldithiocarbamateAg-DDC法第二十二页，共48页。四、干燥失重lossondrying干燥失重物主要指水分(结晶水或吸附水)或挥发性物质恒温干燥干燥剂干燥减压干燥热分析法thermalanalysis,TA第二十三页，共48页。在程序控制温度下,测量物质的质量与温度关系的方法热重分析法

thermalgravimetricanalysis,TGA:差示热分析法在程序控制温度下,测定供试品与参比物质之间的温差(ΔT)随温度变化的函数关系differentialthermalanalysis,DTA:第二十四页，共48页。草酸钙(CaC2O4·H2O)的热重曲线ΔG1ΔG2ΔG310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T(℃)在温度T1时CaC2O4·H2OCaC2O4+H2O在温度T2时CaC2O4CaCO3+CO在温度T3时CaCO3CaO+CO2第二十五页，共48页。···样品参比加热炉至信号放大器加热器导线炉温控制器⑴热差曲线的直线⑶吸热峰⑵放热峰⑶⑴⑵T(℃)△T热差曲线示意图差示热分析仪主要结构简图第二十六页，共48页。盐酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲线10090807060DTAT(℃/min)196℃233℃第二十七页，共48页。15℃/minProgram1、纯双氯青霉素转变成液态并降解2、加入乳糖3、加入硬脂酸镁4、加入硬脂酸，主成分峰消失5、单加入硬脂酸，主峰亦消失℃0100200△T12345DTA扫描图第二十八页，共48页。甲磺酸二氢麦角毒碱的DSC-TGA曲线℃50100150200DSCTGA第二十九页，共48页。不纯物质的DSC图t(min)△T第三十页，共48页。不同纯度苯甲酸的DSC曲线温度97.2%98.6%标准品第三十一页，共48页。温度(℃)508011014017020023026029015.000.007.50盐酸舍曲林晶型Ⅰ的DSC曲线mcal/sec第三十二页，共48页。温度(℃)50801101401702002302602905.000.002.50mcal/sec盐酸舍曲林晶型Ⅲ的DSC曲线第三十三页，共48页。有机溶剂残留量测定法

有机溶剂限度,%限度,%苯0.010.0002氯仿0.0050.006二氧六环0.010.038二氯甲烷0.010.06吡啶0.010.02甲苯0.010.089环氧乙烷0.0010.001Ch.P(95)

Ch.P(2000)第三十四页，共48页。六、有机溶剂残留量测定色谱系统与系统适用性试验SystemSuitabilityTests;SSTs以直径为0.25~0.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作为固定相，柱温为80~170℃；并符合下列条件：⑴用待测物的色谱峰计算的N应大于1000；⑵内标物与待测物的两个色谱峰的R≥1.5；⑶每个标准溶液进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的RSD≤5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD≤10%第三十五页，共48页。嗅味及挥发性的差异

颜色的差异

溶解行为的差异

旋光性质的差异

吸附或分配性质的差异

对光选择吸收性质的差异第三节特殊杂质检查物理性质上差异：第三十六页，共48页。

酸、碱性质的差异

氧化还原性的差异

杂质与一定试剂产生沉淀

杂质与一定试剂产生颜色反应

杂质与一定试剂反应产生气体化学性质上差异：第三十七页，共48页。旋光性质的差异Ch.P规定黄体酮在乙醇中的比旋度为：＋186°～198°黄体酮及其中间体的比旋度（溶剂：乙醇）

化合物

浓度%

温度℃

[а]D黄体酮1～1.420～25+193°±4°醋酸双烯醇酮0.920-31°±2°醋酸妊娠烯醇酮～1常温+20°±2°第三十八页，共48页。220260300nm肾上腺酮及肾上腺素的紫外吸收曲线λmax310nm第三十九页，共48页。第四十页，共48页。吸附或分配性质的差异

薄层色谱法TLC一般要求：颗粒直径10~40µm薄层涂布：无粘合剂含粘合剂：常加入10~15%煅石膏(CaSO4·2H2O,180℃烘4h)或0.5~0.7%羧甲基纤维素钠水溶液比移值第四十一页，共48页。常用方法杂质对照品法供试品自身对照法对照药物法第四十二页，共48页。供试品10µl

N-甲基哌嗪10µl

50mg/ml

50µg/ml

枸橼酸乙胺嗪I2蒸气显色第四十三页，共48页。

规定：如显杂质斑点，不得多于2个，其颜色与对照品主斑点相比较，不得更深地塞米松磷酸钠