药物代谢动力学

药物代谢动力学 简称药动学，研究药物的体内过程及药物浓度随时间变化的规律。 研究内容

研究方法体内过程——文字与图表、定性时量曲线——数学模型与公式、定量研究意义：计算、调控药物产生效应所需的药物剂量，达到高效低毒的治疗效果第一页，共72页。

第一节体内过程吸收（Absorption）分布（Distribution）

代谢（Metabolism）

排泄（Elimination）

转运生物转化消除第二页，共72页。药物体内过程相互联系示意图第三页，共72页。（一）转运方式：药物的跨膜转运

1.非载体转运：被动转运

（passivetransport）顺浓度梯度转运或下山转运（down-hilltransport)特点不需要载体不消耗能量无饱和现象无竞争性抑制膜两侧药物浓度相等时，达到动态平衡

一、体内过程基本规律第四页，共72页。被动转运方式1.滤过（水溶扩散）直径小于膜孔的水溶性的药物，借助膜两侧流体静压或渗透压而进行的跨膜转运。主要通过毛细血管内皮细胞间空隙如：尿素、乙醇、锂离子2.简单扩散（溶性扩散）脂溶性药物，大多数药物的转运方式第五页，共72页。被动转运溶解性脂脂相融——脂溶性强的药物易转运水脂难融——水溶性强的药物难转运解离性非离子型（脂溶）——自由跨膜，容易吸收离子型（脂不溶）

——带电荷，不易转运

影响药物扩散的因素第六页，共72页。

pKa解离常数Ka的负对数值为pKa，表示药物的解离度。指药物50%为离子型时所在溶液的pH值。pKa与药物本身属于弱酸性或弱碱性无关弱酸性药物的pKa可大于7.0弱碱性药物的pKa可小于7.0弱酸性或弱碱性有机化合物，在水溶液中的解离程度取决于溶液的pH值。第七页，共72页。Handerson-Hasselbalch公式

第八页，共72页。离子障（iontrapping）pKa<3和pKa>10的药物不符合Handerson-Hasselbalch公式规律，因药物几乎全部解离，被限制在膜的一侧，形成离子障现象而不能跨膜转运。第九页，共72页。药物的解离度对被动转运的影响

弱酸性药物在酸性胃液中：解离度小，非离子型多，易吸收在酸化尿液中：易被肾小管重吸收在碱性肠液中：离子型多，吸收少

弱碱性药物在碱性肠液中：非离子型多，吸收多在酸性胃液中：离子型多，吸收少意义：

提高药物的吸收促进中毒物质的排泄第十页，共72页。2.载体转运：主动转运

逆浓度梯度转运或上山转运（up-hilltransport） 作用力：离子泵、消耗能量ATP特点需要载体消耗能量有饱和现象有竞争性抑制作用膜一侧药物转运完毕后转运停止少数药物、生命活动的关键离子（如Na+、Ca２+、K+）（一）转运方式：药物的跨膜转运

第十一页，共72页。其他转运方式

易化扩散（facilitateddiffusion)葡萄糖进入红细胞：葡萄糖通透酶铁：转铁蛋白

膜动转运（cytosis）胞饮（pinocytosis）或胞吞（endocytosis）胞吐（exocytosis）（一）转运方式：药物的跨膜转运

第十二页，共72页。（二）体内药物存在形式

游离型（free）——能跨膜转运，有药理活性

结合型（binding）——储存形式，无药理活性 特点：可逆性饱和性竞争置换现象第十三页，共72页。两种药物竞争共同的血浆蛋白结合位点时，血浆蛋白结合能力较强的药物占领结合部位，使其他药物不能得到充分的结合，以致后者的游离部分增多，药效增强。血浆蛋白结合率的临床意义注意消除慢和安全范围窄的药物，防止药物自结合部位置换下来，游离血药浓度增加，作用和毒性增强。第十四页，共72页。舌下给药——无首过消除

直肠给药——无首过消除

消化道给药

二、吸收（absorption）概念：药物由给药部位进入血循环的过程。静脉注射和静脉滴注——无吸收过程首过消除

（firstpasselimination）：某些药物在首次通过肠黏膜和肝脏时，部分被代谢灭活，使进入体循环的药量减少。口服（peros，po）第十五页，共72页。注射给药肌内注射（intramuscular，im

）皮下注射（subcutaneous，sc）吸入给药经皮给药吸收快慢顺序：气雾吸入>腹腔注射>舌下含服>直肠给药>肌内注射>皮下注射>口服给药>皮肤贴剂第十六页，共72页。三、分布（distribution）概念:药物吸收后随血循环到达各组织器官中的过程。分布规律再分布(redistribution)

：血流量大的器官组织→转移至血流量相对小的组织器官器官选择性分布动态平衡分布：血浆药物浓度间接反映靶器官药物浓度影响分布的因素血浆蛋白结合特殊屏障：血脑屏障、血眼屏障、胎盘屏障其他第十七页，共72页。血脑屏障

（blood-brainbarrier,BBB）

血-脑组织 血-脑脊液 脑脊液-脑组织临床意义：脑部炎症时，BBB通透性增加，药物可达有效治疗浓度选用脂溶性高的药物，治疗CNS疾病降低脂溶性，阻止药物进入CNS,减少CNS副作用第十八页，共72页。血眼屏障

（blood-ocularbarrier） 血-房水 血-视网膜血-玻璃体大部分治疗眼病的药物采用局部给药第十九页，共72页。

胎盘屏障

（placentalbarrier）

胎儿胎盘绒毛-孕妇子宫血窦临床意义：

妊娠期禁止使用对胎儿生长发育有影响的药物

妊娠期尽量避免用药第二十页，共72页。四、代谢（metabolism）

or

生物转化（biotransformation

）概念：药物在体内发生化学结构的改变场所：肝、肠黏膜、肾、肺、脑等意义：灭活（inactivation）——大多数药物经生物转化后活性减弱或无活性。

活化（activation）——少数药物经生物转化后出现药理活性，称为前体药物（pro-drug）。第二十一页，共72页。药物代谢时相和类型Ⅰ相：氧化、还原、水解反应

引入或暴露极性基团药物代谢酶（肝药酶）Ⅱ相：结合反应，生成水溶性强、极性高的代谢物，排出体外。葡萄糖醛酸结合、乙酰化第二十二页，共72页。

药物代谢酶专一性酶：选择性很强、活性很高的酶非微粒体酶胆碱酯酶(cholinesterase)：血浆中单胺氧化酶（monoamineoxidase，MAO)：线粒体非专一性酶：微粒体酶:微粒体混合功能氧化酶系统（microsomalmixed-functionoxidasesystem）第二十三页，共72页。细胞色素P450酶蛋白中所含血红素与一氧化碳结合后其最大吸收峰在450nm处而命名。族：氨基酸有40%以上的同源性，族用阿拉伯数字，如CYP1、CYP2亚族：氨基酸顺序有55%以上同源的酶组成，亚族用大写英文字母，如CYP1A、CYP2D具体的酶:用阿拉伯数字加以区分，如CYP1A2、CYP2D6.（CytochromeP450,CYP），简称P450第二十四页，共72页。P450酶的体内分布主要位于肝脏也见于肠道、肾脏和脑内第二十五页，共72页。CYP450ActivityintheLiverRelativeImportanceof

P450sinDrugMetabolismRelativeQuantities

ofP450sinLiverCYP2E1CYP3A

（30%）CYP2D6（4%）CYP1A2（13%）CYP2CCYP2E1CYP3A（55%）CYP2D6（20%）CYP1A2CYP2C（15%）ShimadaTetal.JPET1994.第二十六页，共72页。参与药物代谢的主要酶类人肝中I相和II相代谢酶I相酶II相酶CYP1A1/2CYP2A6CYP2B6CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4/5NADPH-醌氧化还原酶谷胱甘肽-S-转移酶N-乙酰转移酶葡糖醛酸转移酶硫转移酶第二十七页，共72页。P450酶的个体和种族差异许多药物采用同一剂量，个体间血药浓度差异很大。P450活性的差异是决定其差异的主要因素。例如：抗抑郁药去甲替林同一剂量，血药浓度可差30倍。第二十八页，共72页。P450酶功能与药物的关系体内药物的氧化代谢、生物活化和细胞毒性致活氧化代谢途径包括羟化、去甲基、去烷基和环氧化等第二十九页，共72页。P450酶系氧化药物的过程第三十页，共72页。复合：药物首先与氧化型P450-Fe3+结合成复合物。还原：P450Fe3+-药物接受还原型辅酶Ⅱ提供的电子，由辅酶Ⅱ细胞色素C还原酶传递，还原成P-450Fe2+药物。接受一分子氧：P450-Fe2+药物中的低铁血红素能与分子氧结合。再接受一个电子使氧活化成活化氧原子：由NADPH提供或由还原辅酶Ⅰ供给，NADH-细胞色素b5还原酶传递，激活分子氧成两个离子氧。氧化：一个离子氧使药物氧化，另一个与氢结合成水。同时，P450-Fe2+失去一个电子，而氧化再生成P450-Fe3+

。因此可被反复利用而起催化作用。P450酶系氧化药物的过程第三十一页，共72页。肝药酶的特性

选择性低，能催化多种药物转化；

变异性较大，常因遗传、年龄、营养和疾病等机体状态的影响而存在明显的个体差异；

酶活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象。第三十二页，共72页。酶的底物（substrates）酶抑制剂（enzymeinhibitors）

药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢.酶诱导剂（enzymeinducers）

药酶活性增强，使其他药物或本身代谢加速。药物与P450酶的关系第三十三页，共72页。转化速率（摄取率）

——药物转化的依赖形式肝血流依赖性药物 摄取率>0.7，代谢速度 依赖于肝血流量的大小 首过消除明显：硝酸甘油肝药酶依赖性药物 摄取率<0.3，代谢速度主要依赖于酶活性大小。苯巴比妥、苯妥英第三十四页，共72页。五、排泄（excretion）概念：药物及其代谢物排出体外的过程场所：肾脏，其次是肺、胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺特点：大多数为被动转运，少数为主动转运在排泄或分泌器官中药物或代谢物浓度较高时既具有治疗价值，也会造成某种程度的不良反应。排泄器官功能障碍时，应根据排泄速率减慢程度调整用药剂量或给药间隔。第三十五页，共72页。肾脏排泄被动转运肾小球滤过肾小管重吸收影响重吸收因素尿液pH值:改变弱酸性或弱碱性药物的解离度竞争性抑制：药物的极性和脂溶性

极性低，脂溶性大，排泄慢；极性高，水溶性代谢物排泄快。第三十六页，共72页。肾脏排泄肾小管分泌（主动转运，需载体）近曲小管分泌通道：弱酸类、弱碱类通道分别由有机酸、有机碱两类载体转运。同类药物可产生竞争性抑制，如：丙磺舒、青霉素。第三十七页，共72页。

由肾小管主动分泌排泄的常用药物弱酸性药物弱碱性药物丙磺舒青霉素吲哚美辛乙酰唑胺阿司匹林呋塞米头孢噻啶甲氨蝶呤磺吡酮水杨酸噻嗪类利尿药阿米洛利吗啡5-羟色胺季胺类药组胺奎宁多巴胺哌替啶妥拉苏林氨苯蝶啶阿的平第三十八页，共72页。胆汁排泄（主动转运）

药物经肝转化胆汁小肠粪排出

血肠肝循环血尿排出肾第三十九页，共72页。肝肠循环

概念：某些药物随胆汁排入十二指肠后可在小肠重新被吸收，经门静脉重新进入体循环，这种现象称为肝肠循环。意义血药浓度维持时间延长中止肝肠循环可促使药物排泄第四十页，共72页。肠道排泄未被吸收的口服药物随胆汁排泄到肠道的药物由肠黏膜主动分泌排入肠道的药物第四十一页，共72页。其他途径排泄唾液：唾液药浓度监测血药浓度乳汁：弱碱性药物在乳汁中浓度较高，通过哺乳进入婴儿体内产生药效或不良反应。汗液泪液第四十二页，共72页。第二节速率过程第四十三页，共72页。——在不同组织、器官、体液间的药物浓度，随时间变化而改变，此动态的药物转运和转化过程。

研究方法 药动学实验 绘制时量曲线模型拟合计算参数

研究意义 获取药动学参数，制定和调整临床给药方案一、药物浓度时间曲线

(concentration-timecurve,C-T)，也称时量曲线第四十四页，共72页。单次血管外给药血药浓度时间曲线第四十五页，共72页。基本概念及参数潜伏期（latentperiod）最小有效浓度(minimaleffectconcentration,MEC)峰浓度(peakconcentration,Cmax)维持时间(durationofeffect)最小中毒浓度(minimaltoxicconcentration,MEC)治疗剂量窗(therapeaticdosagewindow)

曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）第四十六页，共72页。一级动力学消除（恒比消除）

单位时间内药物按恒定的比例（百分比）进行消除。

绝大多数药物以一级动力学消除。

特点：（1）消除半衰期与药物浓度的高低无关，是个恒定值。（2）一次用药后约经5个t1/2后，体内药量已消除96％以上。（3）恒速给药或恒量定时多次给药，经5个t1/2后血药浓度达到稳态浓度（Css）。

二、药物消除类型第四十七页，共72页。药物消除动力学第四十八页，共72页。P26表3~2第四十九页，共72页。

零级动力学消除（恒量消除）单位时间内药物按恒定的数量进行消除。多数情况是体内药量过大，超过机体最大消除能力所引起。特点：①消除半衰期不是恒定值，随血药浓度下降而缩短；②当机体对药物的消除能力远远大于药物浓度时，则转为一级动力学消除。第五十页，共72页。米-曼速率当体内药物浓度远远大于机体转运能力时，消除速率为零级速率。当机体转运能力远远大于药物浓度时，消除速率为一级速率。第五十一页，共72页。阿司匹林不同剂量给药时的血药浓度曲线一级速率零级速率第五十二页，共72页。房室模型把机体假设为一个系统，药物进入体内分布于其中，根据转运速率的快慢可区分为若干房室。房室被视为一个假设空间，只要体内某些部位的转运速率相同，均视为同一室。三、药动学模型第五十三页，共72页。一室模型药物消除吸收静脉注射给药，药物进入体内，迅速均匀分布后，基本以同样速率消除。将整个机体看成一个房室，称中央室。第五十四页，共72页。药物消除吸收中央室周边室二房室模型药物进入体内先在血流丰富的器官分布（中央室），之后一方面向外周组织分布（周边室），一方面缓慢排除体外。第五十五页，共72页。由于同时发生，时量曲线在半对数坐标上呈快速下降（分布相）。当周边室浓度与中央室浓度达到平衡时，可以看成为一室模型，此时只有缓慢消除，时量曲线呈缓慢下降（消除相）。二房室模型

(t1/2)

(t1/2)分布相消除相第五十六页，共72页。房室模型研究意义

参考药动学参数，确定给药方法、调控血药浓度。数学定量描述给药后药物的吸收、分布和消除，数量化预测应用不同剂量以及由于机体的生理和病理改变所引起的药动学变化。第五十七页，共72页。四、药动学参数及意义峰浓度（Cmax）和达峰时间（Tmax）血管外给药后药物在血浆中的最高浓度和出现时间。代表药物吸收的程度和适当。曲线下面积（AUC）时量曲线与横坐标围成的区域。表示一段时间内药物在血浆中的累积量。第五十八页，共72页。生物利用度

(bioavailability，F)绝对生物利用度

同一药物不同给药途径的吸收情况。

药物经血管外给药后能被吸收进入体循环的百分数。A(吸收入血量）D(给药量）×100%＝FAUC(ev)AUC(iv)×100%＝第五十九页，共72页。生物等效性（bioequivalance，BE)相对生物利用度

比较同一种药物相同或不同剂型，在相同实验条件下的吸收程度。×100%＝F’AUC(供试药)AUC(对照药)评价药品制剂之间、生产厂家、批号之间的吸收药物量是否接近或等同。若差异大，药效改变。第六十页，共72页。

——体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物分布体液容积，单位常用L／kg，也有用L。

静注给药时，

表观分布容积

（apparentvolumeofdistribution,Vd)D0:静注给药量C0:初始浓度D:任意时间体内药量C:任意时间血药浓度第六十一页，共72页。表观分布容积意义反应药物透膜转运和分布到体内各部位的特性。计算达到有效药物浓度应给予的药量，以及根据血药浓度推断体内药物的存留量。体重70Kg的正常人体液分布Vd≈0.05L/kg，血浆Vd=0.6L/kg，全身体液Vd>0.6L/kg，组织器官Vd>1L/kg，集中某个器官或深部组织。Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短。第六十二页，共72页。清除率(Plasmaclearance，CL)

——单位时间内多少容积血浆中的药物被清除。是肝、肾等的药物清除率的总和，。CL总＝CL肝＋CL肾＋CL其他

影响因素：由肝、肾等清除器官的清除能力决定

肝功能差：脂溶性药物的清除率肾功能差：水溶性药物的清除率依据病人的肝或肾功能状态选用药物或适当调整剂量

单位：L·h-1，L·kg·h-1第六十三页，共72页。半衰期（half-life，t1/2）

——

血浆中药物浓度下降一半所需的时间

。

按一级速率消除，t1/2为一恒定值，不因药物浓度的变化而改变。

一室模型：t1/2＝0.693/ke 二室模型：t1/2＝0.693/β按零级速率消除，t1/2不是固定值，随药物浓度的变化而改变。t1/2＝0.5×C0/K第六十四页，共72页。t1/2的意义机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；一次用药后，经过5个t1/2后，体内药物仅剩下给药量的3.12%。

同理，每间隔一个t1/2用药一次，则给药5个t1/2后，体内药物累积量可达到稳态浓度水平的96.9%；按t1/2的长短常将药物分为5类超短效为t1/2≤1h，短效为1～4h，中效为4～8h，

长效为8～24h，超长效为>24h。肝肾功能不良者，如影响到药物消除速率常数Ke值变小，药物的t1/2将相应延长，此时应依据患者肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。第六十五页，共72页。五、一级速率消除与多次用药稳态浓度（steadystateconcentration，Css）

对符合恒比消除的药物，每隔一个t½给药一次，经5个t1/2后，给药量与消除量达到动态平衡，体内药物累积量基本达到稳态时的浓度。第六十六页，共72页。静脉注射和血管外多次给药时的稳态血药浓度稳态血药浓度第六十七页，共72页。临床多次给药的方法等剂量等间隔给药