肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识与研究进展上传

讨论内容CIT的诊断和分级CIT的治疗CIT的预防第一页，共53页。肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）CIT（Chemotherapy-inducedthrombocytopenia）是指抗肿瘤化疗药物对骨髓产生抑制作用，尤其是对巨核细胞产生抑制作用，导致的外周血中血小板<100×109／LCIT常导致化疗减量或延期或终止CIT影响肿瘤的疗效，生存期和生活质量通常在化疗后3至14天出现CIT的出现及下降幅度和所用的化疗药物、剂量、是否联合用药以及患者的个体差异和化疗次数有关第二页，共53页。ShippMAetal.JClinOncol.1995;13:2916-2923KabgerCjetal.SeminOncol.1999;26:12-18不同的化疗方案导致不同程度的CIT第三页，共53页。一个47,159例美国癌症门诊患者历时7年（2000-2007年）的流行病学调查乳腺癌（19.5％），非小细胞肺癌（14.9％），肠癌（11.9％），卵巢癌（3.1％），和头颈部癌（2.5％）包括铂类、蒽环类、吉西他滨、紫杉类为基础的化疗方案共统计75,243个化疗方案周期血小板减少定义为血小板计数<150×109/L1级（75.0-150.0×109/L）,2级（50.0-75.0×109/L）3级（25.0-50.0×109/L），4级（PLT＜25.0×109/L）Clinical

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2009本研究CIT发生率高于国内的可能原因有国外化疗方案剂量更大；跟踪更严密（CIT发生常在第一次出院后，第二次入院前）可能与人种有关第八页，共53页。CIT发生率与程度随化疗周期数上升本研究320例随着化疗周期数累加，血小板减少发生率逐渐增加Bassametal.AsianPacificJournalofCancerPrevention,Vol12,2011:2841-2845.HoekmanKetal..JNatlCancerInst1991;83:1546-1553第九页，共53页。血小板减少影响患者肿瘤治疗及预后血小板减少可导致出血，推迟化疗或减低剂量减少化疗剂量可影响患者生存EltingLS,etal.JClinOncol.2001Feb15;19(4):1137-46.BonadonnaG,etal.NEnglJMed.1995Apr6;332(14):901-6.609例实体瘤和淋巴瘤患者进行化疗，其中1262个化疗周期出现了血小板减少.386例进行乳房切除的乳腺癌患者，随机分为放疗后无化疗组和辅助化疗组，其中辅助化疗组207例采用环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶（CMF）方案，中位随访19.4年第十页，共53页。CIT导致出血风险增加PLT低于50×109/L时可引起皮肤或粘膜出血，不能承受手术治疗和侵袭性操作检查PLT低于20×109/L有自发出血的高危险性（器官出血和脑出血）PLT低于10×109/L有自发出血的极高危险性（器官出血和脑出血）ClinOncol.2001Feb15;19(4):1137-46.第十一页，共53页。CIT的诊断标准血小板计数<100×109/L发病前有确切应用某种能引起血小板减少的化疗药物停药后血小板减少症状减轻或血小板计数恢复正常排除其他可导致血小板减少症的原因（血液病或非化疗药物）伴或不伴出血倾向重新使用该化疗药后再次出现血小板减少症第十二页，共53页。共识一：CIT的诊断与评估分级PLT<100×109/L病情评估血小板减少严重程度Ⅰ度(PLT＞75.0×109/L)Ⅱ度×109/L)Ⅲ度×109/L)Ⅳ度(PLT＜25.0×109/L)Ⅴ度

死亡出血严重程度有出血症状无出血症状血液学检查非化疗所致血小板减少化疗所致血小板减少症专家共识2根据病因进行治疗第十三页，共53页。CIT的治疗输注血小板促进血小板生长的药物重组人白细胞介素11（rhIL-11）重组人促血小板生成素（rhTPO）TPO受体激动剂：罗米司汀(Romiplostim)和艾曲波帕(Ehmmbopag)

国内未上市第十四页，共53页。输注血小板快速有效的增加血小板减少出血发病率降低大出血死亡率SchifferCA,etal.JClinOncol.2001;19:1519-38中华人民共和国卫生部..中国临床医生.2001,29(3):29-30王芳..内科急危重症杂志.2008.14(2):109-112第十五页，共53页。我国卫生部2001年发布的《内科输血指南》中规定血小板计数＞50×109/L一般不需输注血小板10-50×109/L根据临床出血情况决定，可考虑输注血小板计数＜10×109/L应立即输血小板防止出血CIT预防性输注阈值2001年ASCO和ASH血小板输注指南：PLT<10x109/L第十六页，共53页。血小板输注带来的问题但增加血源性感染风险：艾滋、丙肝反复输注易致无效输注有输注后免疫反应第十七页，共53页。重组人白细胞介素11的疗效与安全性rhIL-11在大肠杆菌中通过DNA重组方法产生可刺激巨核细胞、粒-巨噬细胞、红细胞的成熟分化在rhIL-11作用下，体内发育成熟的巨核细胞在超微结构上是正常的，形成血小板在形态、功能和寿命方面也与正常血小板相同可减少重度血小板减少症的发生，缩短其持续时间第十八页，共53页。lL-11的用药方法推荐剂量为25～50ug/kg，皮下注射，1次/d，至少连用7～10d至化疗抑制作用消失并血小板≥100×109/L或至血小板较用药前升高50×109/L以上时停药在下一周期化疗开始前2d及化疗中不得用药第十九页，共53页。对于不符合血小板输注指征的血小板减少患者，实体瘤患者应在血小板25×109／L～75X109／L时（II~VI级）应用rhlL-11有白细胞减少症的患者必要时可合并rhG-CSF

第二十页，共53页。lL-11常见的副作用轻度的可逆性贫血：其发生与液体储留产生的血液稀释有关水肿：约占20%心律失常：约占15%肾功能不全者减量老年人，尤其有心脏病史者慎用第二十一页，共53页。ONS指南重点提示

心脏病史的患者慎用rhIL-11ONS：OncologyNursingSociety，美国肿瘤护理学会ChemotherapyandBiotherapyGuidelinesandRecommendationsforPractice(3rdEdition)ONS指南重点提示对于既往有液体潴留、充血性心功能衰竭、房颤或冠状动脉疾病史的患者使用rhIL-11应慎重；具有上述症状风险的患者，如老年或使用大剂量蒽环类药物预处理的患者应小心监测。第二十二页，共53页。IL-11与心律不齐和肺水肿等心血管事件相关，已有心脏停搏的报道，房颤患者使用应谨慎，只有考虑患者的潜在风险和预期获益后才可使用FDA提示

心脏病史的患者慎用rhIL-11第二十三页，共53页。重组人血小板生成素(rhTPO)三生特比澳于2005年成功上市是全球首家上市的rhTPO中国人拥有独立知识产权第二十四页，共53页。rhTPO的作用特点TPO在体内外均可刺激巨核细胞系的增殖和分化，调控血小板生成各阶段血小板生成的特异性调控因子，特异性升高血小板

第二十五页，共53页。国外：TPO降低凋亡率，提高存活率MEGAKARYOCYTES,ImmaturemegakaryocytesundergoapoptosisintheabsenceofthrombopoietinExperimentalHematology27(1999)131–138使用TPO不使用TPO，巨核细胞存活率随着培养时间推移显著下降。使用TPO，巨核细胞存活率随着培养时间显著上升。不使用TPO，巨核细胞凋亡率随着培养时间推移明显上升。使用TPO，巨核细胞凋亡率随着培养时间推移变化不大。不使用TPO第二十六页，共53页。rhTPO的作用特点减轻CIT的程度和缩短血小板减少的持续时间，减少血小板的输注在化疗环境下对巨核细胞有明显的保护作用Vadhan-RajS及陆舜等研究显示提前用药可提高疗效目前未发现rhTPO有中和性抗体第二十七页，共53页。Vadhan等研究显示

单次给予rhTPO后绝大部分受试者在给药4天后血小板开始升高，12天达到峰值赵永强等的研究

血小板升高的峰值出现在10-14天rhTPO对预防和治疗肿瘤化疗所致血小板减少症非常有效第二十八页，共53页。rhTPO的用药方法恶性肿瘤化疗时，可于给药结束后6～24h皮下注射推荐剂量为300U/kg，皮下注射，1次/d，化疗结束后6-24小时内开始使用，连用7～14d对于上一周期发生过3级以上CIT的患者或出血风险较大的患者建议更早使用，可取得更好疗效第二十九页，共53页。当化疗中伴发白细胞严重减少或出现贫血时，rhTPO可分别与rhGCSF或rhEPO合并应用使用过程中应定期检查血常规，一般应隔日1次，血小板达到所需指标时，应及时停药

停药指征：血小板≥100×109/L或至血小板较用药前升高50×109/L第三十页，共53页。共识二：CIT的治疗使用rhTPO/rhIL-11输注血小板输注血小板+rhTPO是否出血肿瘤化疗所致血小板减少症PLT<10x109/L是否75×109/L≤PLT＜100×109/L10x109/L≤PLT<75x109/L预防性输注血小板输注血小板+rhTPO密切观察血小板及出血情况注：1、血小板生长因子停药指征：血小板≥100×109/L或至血小板较用药前升高50×109/L。2、需做手术者，应根据需要使用血小板生长因子，提高血小板到需要的水平。如100×109/L>PLT>75×109/L无出血者，需使用使用rhTPO/rhIL-11以达手术要求。3、rhIL-11在肾功能受损患者须减量使用。蒽环类药物引起的骨髓抑制，rhIL-11应慎用。4、对于既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，rhIL-11不推荐使用。第三十一页，共53页。ASH指南规定，在进行脑部手术时要求血小板计数不低于100×109/L，在其它侵入性操作或是创伤手术时要求血小板计数在50～100×109/L。第三十二页，共53页。rhTPO治疗化疗所致血小板减少症的疗效和安全性Ⅱ/Ⅲ期及补充多中心随机对照临床试验汇总分析吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.

2013年12月，20（6）第三十三页，共53页。病例纳入情况3个试验共入组受试者276例:Ⅱ期63例、Ⅲ期154例，补充59例。剔除5例，脱落41例符合方案（per-protocol，PP）数据集:230例所有患者均经组织学或细胞学证实为患有实体肿瘤Ⅱ期临床和补充临床为随机交叉自身对照试验，Ⅲ期分为随机交叉部分和非随机交叉两部分接受rhTPO用药的试验周期定义为用药周期，未用rhTPO的周期定义为空白对照周期治疗期rhTPO平均用药时间：10.88±3.57d试验期间的化疗方案和剂量均维持不变吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.

2013年12月，20（6）第三十四页，共53页。疗效评价指标主要疗效指标：化疗后PLT最低值末次随访时PLT检测值次要疗效指标：化疗后PLT恢复最高值末次随访时与基线的差值化疗后PLT最低值与最高值的差值PLT恢复至50×109

个/L和75×109个/L以上的时间PLT输注的患者比例、输注次数和输注量。吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.

2013年12月，20（6）第三十五页，共53页。rhTPO显著降低血小板损伤水平意向性治疗（intention-to-treat，ITT）分析集及PP分析集（纳入符合方案pre-protocol，PP）均显示出非常显著的一致性变化ITT集P=0.002(109/L)PP集P=0.005吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.

2013年12月，20（6）第三十六页，共53页。rhTPO可显著升高血小板计数大幅提高血小板恢复水平(109/L)P=0.000P=0.000吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.

2013年12月，20（6）第三十七页，共53页。rhTPO可显著升高血小板计数P=0.000P=0.000P=0.000×109L×109L吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.

2013年12月，20（6）P=0.000第三十八页，共53页。rhTPO显著缩短血小板达最低值的时间P=0.002P=0.000PP集ITT集中位数：11vs.14d中位数：11vs14d吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.

2013年12月，20（6）第三十九页，共53页。rhTPO显著缩短血小板损伤时间P=0.002P=0.000109/L109/LP=0.000109/L中位数：0vs.12d中位数：13vs.18d均值(天)中位数：16vs.23d吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.

2013年12月，20（6）均值(天)均值(天)109/L109/L第四十页，共53页。rhTPO可显著减少血小板输注比例降低血小板输注比例在PLT低于50×109/L患者中更为显著P=0.017P=0.0082吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.

2013年12月，20（6）第四十一页，共53页。rhTPO显著减少血小板输注次数及输注量降低血小板输注次数（次）P=0.010P=0.009降低血小板输注量（单位）吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.

2013年12月，20（6）第四十二页，共53页。rhTPO的安全性用药周期和对照周期用药前后血红蛋白含量和白细胞计数的变化、肝肾功能、凝血功能差异均无统计学意义（P＞0.05）药物相关不良事件：11/276例次（3.99%），均在停药观察或对症处理后症状减轻或消失发热6例（Ⅲ度2例，Ⅱ度4例）寒战2例（Ⅱ度）头晕1例（Ⅰ~Ⅱ度）呕吐1例（Ⅲ度）白细胞升高1例严重不良事件：2例1例卵巢癌患者于对照周期死亡，未应用rhTPO1例NHL-T患者于用药周期发生Ⅰ型呼吸衰竭提前退出本研究研究者均判定其与rhTPO用药无关吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.

2013年12月，20（6）第四十三页，共53页。罗米司亭，Amgen艾曲波帕，GSK关于TPO类似物第四十四页，共53页。TPO及类似物的作用机理TPO/rhTPO

罗米司亭

艾曲波帕

非活性型受体

受点 活性型受体细胞膜细胞质信号传导血小板水平提升第四十五页，共53页。关于TPO类似物罗米司亭（Romiplostim,AMG531，Amgen公司）2008年8月FDA批准上市用于难治性且出血危险增加的ITP患者严重不良事件有可逆性骨髓网硬蛋白沉积、抗AMG-531的中和性抗体，更长期的安全性和有效性结果尚在进一步观察中目前尚无肿瘤相关的血小板减少症的适应症，有相关研究正在进行艾曲波帕（eltrombopag，Promacta，葛兰素史克公司）：

2008年11月美国FDA批准上市用于难治性ITP潜在风险包括骨髓网状形成和长期治疗骨髓纤维化过程中血小板过度增加导致血栓形成的风险。FDA将艾曲波帕肝毒性风险引为黑框警示。随机对照的临床研究还发现，艾曲波帕停药后，增加血小板减少和出血的风险。目前尚无肿瘤相关的血小板减少症的适应症，有相关研究正在进行第四十六页，共53页。注册的TPO类似物CIT研究总结题目：Romiplostim应用于CIT开始时间：2014年2月；招募受试者中；样本量60题目：AMG531成人淋巴瘤CIT的1-2期研究

开始时间：2006年2月；2011年6月结束；样本量39题目：Romiplostim在NSCLC接受吉西他滨和铂类导致CIT的剂量探索研究开始时间：2006年2月；2013年9月结束；样本量63题目：Romiplostim提高多发性骨髓瘤CIT血小板最低值

开始时间：2012年8月；招募受试者；样本量14题目：romiplostim二级预防4度非霍奇金淋巴瘤CIT的研究

开始时间：2012年2月；招募受试者；样本量20题目：Eltrombopag用于实体瘤吉西他滨单药或联合铂后发生CIT的疗效和安全性

开始时间：2010年5月；招募受试者；样本量130题目：Eltrombopag预防CIT（吉西他滨、多西他赛化疗）

开始时间：2011年12月：被终止（没有招到受试者）题目：Eltrombopag治疗妇瘤CIT的疗效和安全性

开始时间：2014年3月；招募受试者；样本量83第四十七页，共53页。CIT的预防二级预防用药是指对于上一次化疗出现严重血小板减少或出血风险高的患者，为预防下一个化疗周期再发生严重的血小板减少，可预防性应用血小板生长因子，以保证化疗的顺利进行。二级预防用药以预防化疗后血小板减少或保证化疗能够按照预定计划进行为目的

第四十八页，共53页。CIT出血的高风险因素①既往有出血史②化疗前血小板计数<75x109/L③接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷、蒽环类等药物的化疗④骨髓浸润所造成的血小板减少⑤体能评分差（

≥

2分）⑥既往接受过放疗，如骨盆、胸骨等