盐酸帕洛诺司琼注射液

目录恶心呕吐相关知识5-HT3受体拮抗剂简介欧丽优势总结第一页，共31页。1CoatesAetal.EurJCancerClinOncol.1983;19:203-8.2GriffinAMetal.AnnOncol.1996;7:189-95.3DeBoer-DennertMetal.BrJCancer.1997;76:1055-61.4LindleyCetal.CancerPract1999;7:59-65.恶心、呕吐——最令癌症患者恐惧的经历10%~20%的患因害怕不良反应而拒绝化疗第二页，共31页。化疗所致恶心、呕吐的危害对化疗的不依从性水、电解质失衡营养丢失厌食自理能力受损体力与精神状态下降伤口开裂食管撕裂NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2009:Antiemesis.NCCN,2009.第三页，共31页。药物之外致吐因素嗜酒史：有长期嗜酒史的患者出现的呕吐较易控制年龄：与老年患者相比，年轻患者发生恶心和呕吐的频率较高，

呕吐更难控制。性别：女性与男性相比，即使用同样的化疗和同样的止吐方案，

控制女性的呕吐反应更为困难晕动病：有晕车和晕船病史及妊娠期恶心呕吐严重的患者更易引

起CINV第四页，共31页。2004年意大利佩鲁贾会议达成共识

确立化疗药物4个致吐风险等级先后被MASCC、NCCN、ASCO所采用致吐风险等级患者呕吐发生风险HIGH(高度致吐风险)>90%MODERATE(中度致吐风险)30-90%LOW(轻度致吐风险)10-30%MINIMAL(轻微致吐风险)<10%第五页，共31页。静脉抗肿瘤药物的致吐风险分级Ref：NCCNGuidelinesVersion1.2013致吐风险（不用止吐药时的呕吐发生危险）药物高（＞90％）AC方案（蒽环类药物+环磷酰胺）、顺铂、环磷酰胺（用量≥1500mg/m2）、多柔比星（＞60mg/m2

）、表柔比星（＞90mg/m2

）、异环磷酰胺（≥2g/m2

）卡莫司汀（≥250mg/m2

）、氮芥、链脲霉素、达卡巴嗪中（30％～90％）卡铂、奥沙利铂、伊立替康、多柔比星（≤60mg/m2

）、柔红霉素、表柔比星（≤90mg/m2

）、异环磷酰胺（＜2g/m2）、环磷酰胺（≤1500mg/m2）、伊达比星、氨磷汀（＞300mg/m2

）…轻（10％～30％）紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、脂质体多柔比星、5-氟尿嘧啶

、培美曲塞、拓扑替康、依托泊甙、米托蒽醌、甲氨蝶呤（＞50mg/m2＜250mg/m2

）、丝裂霉素、氟尿嘧啶、氨磷汀（≤300mg/m2

）…轻微（＜10％）贝伐单抗、博莱霉素、西妥昔单抗、利妥西单抗、氟达拉滨、长春碱、长春新碱、长春瑞滨…第六页，共31页。恶心呕吐发生机制第七页，共31页。呕吐分类急性呕吐：化疗后24h之内发生，主要由小肠嗜铬细胞释放5-HT

引起。延迟性呕吐：化疗后24-120h之内发生，主要由P物质介导，与血

脑屏障的破坏、胃肠道功能失调、肾上腺激素有关。预期性呕吐：由条件反射所致，与既往化疗的CINV控制不佳有关。暴发性呕吐：指进行了预防性止吐处理但仍出现的呕吐，并需要进

行“解救性治疗”。难治性呕吐：预防性或解救性止吐治疗均失败的恶心呕吐。呕吐分类第八页，共31页。CINV类型Chemotherapy-InducedNauseaandVomiting(CINV):化疗导致的恶心呕吐预期性呕吐Anticipatory急性呕吐Acute

迟发性呕吐

Delayed化疗24hours具有中高度催吐的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天第九页，共31页。延迟性CINV的发生率和严重性被普遍低估Ref：IncidenceofChemotherapy-InducedNauseaandEmesisafterModernAntiemetics：

PerceptionversusReality。CANCERMay15,2004/Volume100/Number10HECMEC298例患者，24位医护人员第十页，共31页。目录恶心呕吐相关知识5-HT3受体拮抗剂简介欧丽优势总结第十一页，共31页。恶心呕吐防治历程第十二页，共31页。5-HT3受体拮抗剂上市历史

分代英文名通用中文名（商品名）研发与上市公司首次上市时间上市国家国内上市时间第1代短效5-HT3受体拮抗剂Ondansetron昂丹司琼(枢复宁)葛兰素史克1991英美1995Granisetron格拉司琼(凯特瑞)罗氏1994美国1996Tropisetron托烷司琼(呕必停)诺华1992瑞士1997Azasetron阿扎司琼(苏罗同)日本吉富制药1995日本1998Ramosetron雷莫司琼(奈西雅)日本山之内1996日本2003Dolasetron多拉司琼法国sanofi-aventis公司1997澳大利亚、美国2011第2代长效5-HT3受体拮抗剂Palonosetron帕洛诺司琼瑞士HelsinnHealthcare2003美国2008原研帕洛诺司琼现归日本卫材所有，商品名ALOXI，2007年香港李氏大药厂拿到大中华区销售权，合肥兆科负责大陆销售，但暂无上市消息。第十三页，共31页。第一、二代5-HT3RA结构比较RojasC,AnesthAnalg,2008;107:469–478.欧丽分子结构较第1代5-HT3受体拮抗剂有根本改变与5-HT相似的吲哚环

融合的三环结构第十四页，共31页。欧丽独特的药理学特性OTHER5-HT3RA

第1代5-HT3RA帕洛诺司琼分类5-HT3竞争性拮抗剂5-HT3变构性拮抗剂结合位点1个经典结合位点2个结合位点结合方式单纯两分子结合变构结合受体功能与受体分离后受体功能立刻恢复即使与受体分离仍长效抑制受体数量不变减少54%(受体内陷)第十五页，共31页。常用5-HT3受体拮抗剂的药代学欧丽半衰期长达40h，远高于第1代5-5-HT3受体拮抗剂欧丽与5-HT3受体的亲和力较其他5-HT3受体拮抗剂至少高30-100倍名称消除半衰期与5-HT3R亲和力pKi（-㏒[Ki]）主要代谢途径第一代

昂丹司琼3-4h8.39CYP3A4多拉司琼7.3h7.6CYP2D6托烷司琼8h/CYP2D6格拉司琼9h8.91CYP3A雷莫司琼6h/第二代帕洛诺司琼40h10.45CYP2D6第十六页，共31页。目录恶心呕吐相关知识5-HT3受体拮抗剂简介欧丽优势总结第十七页，共31页。欧丽优势1受体亲和力强：欧丽与5-HT3受体的亲和力较其他5-HT3受

体拮抗剂至少高30-100倍化合物pKi（-㏒[Ki]）帕洛诺司琼10.45昂丹司琼8.39格拉司琼8.91多拉司琼7.60第十八页，共31页。帕洛诺司琼可抑制5-HT3/NK1级联通路急性呕吐主要与5-HT3信号通路有关，而延迟性呕吐主要与NK1信号通路有关。帕洛诺司琼是唯一对急性和延迟性呕吐都有效的5-HT3受体拮抗剂。研究发现，NK1信号通路与5-HT3信号通路之间存在级联效应。帕洛诺司琼能够级联抑制5-HT3/NK1通路，同时控制急性和延迟性CINV。References:CamiloRojas,YingLi,etal.TheAntiemetic5-HT3ReceptorAntagonistPalonosetronInhibitsSubstanceP-MediatedResponsesInVitroandInVivo.JPET335:362–368,2010*表示与单用顺铂组相比P<0.05,***表示与单用顺铂组相比P<0.001第十九页，共31页。欧丽优势2欧丽半衰期长达40小时帕洛诺司琼血浆消除半衰期长达40小时，单次化疗只需一次用药，持续作用5天。名称消除半衰期单周期用药次数第一代

昂丹司琼3-4h3-6次多拉司琼7.3h2-4次托烷司琼8h2-4次格拉司琼9h2-4次雷莫司琼6h2-4次第二代帕洛诺司琼40h1-2次第二十页，共31页。欧丽优势3针对HEC欧丽预防CINV效果优于第1代司琼LuigiCelio,FrancescoAgustoni,etal.Palonosetronplusdexamethasoneinhighlyemetogenicchemotherapy:pooleddatafromtwoPhaseIIItrials.FutureOncol.(2013)9(10),1451-1459***P＜0.0001第二十一页，共31页。针对MEC欧丽预防CINV效果优于第1代司琼欧丽优势3R.Gralla1,M.Lichinitser,etal.Palonosetronimprovespreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomitingfollowingmoderatelyemetogenicchemotherapy:resultsofadouble-blindrandomizedphaseIIItrialcomparingsingledosesofpalonosetronwithondansetron.AnnalsofOncology14:1570-1577,2003****P＜0.05第二十二页，共31页。欧丽优势4国际多个权威指南推荐帕洛诺司琼用于高、中度致吐性化疗引起的恶心呕吐首选第二十三页，共31页。指南推荐方案小结指南药物致吐程度CINV推荐方案急性CINV延迟性CINVMASCC(2013)高度5-HT3RA＋DEX＋NK1RA*DEX＋阿瑞吡坦***中度AC方案5-HT3RA＋DEX＋NK1RA阿瑞吡坦***AC方案除外帕洛诺司琼＋DEXDEXNCCN(2014.v2)高度5-HT3RA**＋DEX＋NK1RA±劳拉西泮±H2阻断剂或PPIDEX＋阿瑞吡坦***±劳拉西泮±H2阻断剂或PPI中度5-HT3RA**＋DEX±NK1RA±劳拉西泮±H2阻断剂或PPI5-HT3RA或DEX或NK1RA±DEX±劳拉西泮±H2阻断剂或PPIASCO(2011)高度5-HT3RA＋DEX＋NK1RADEX＋阿瑞吡坦***中度帕洛诺司琼＋DEXDEXCINV：化疗引起的恶心呕吐；5-HT3RA：5-HT3受体拮抗剂；DEX：地塞米松；NK1RA：NK1受体拮抗剂AC：蒽环类+环磷酰胺；PPI：质子泵抑制剂*如无法获得NK1RA，5-HT3RA首选帕洛诺司琼**5-HT3RA首选帕洛诺司琼***如使用福沙吡坦，仅第1天给药第二十四页，共31页。NCCN2014.V2版推荐帕洛诺司琼

——中高度致吐性化疗CINV预防的首选第二十五页，共31页。References24.EuropeanProductInformation.29/01/2009Aloxi-H-C-563-II-13.Availablefrom:http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/aloxi/aloxi.htm.帕洛诺司琼是目前为止第一个也是唯一一个不影响QTc间期的5-HT3受体拮抗剂。——美国FDA（2008年）[23]——欧洲药品管理局（2009年）[24]欧丽优势5第二十六页，共31页。上市后监查数据:

Palonosetron预防CINV的临床实践2003年9月-2005年4月，共处