芳酸类药物的质量控制

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芳酸类药物的质量控制

第一节典型药物与结构特点

非甾体抗炎药(NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs)是一类不含有甾体骨架的抗炎药，是目前临床使用最多的药物种类之一。本类药物具有抑制前列腺素的合成，进而发挥抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于风湿性关节炎和类风湿关节炎、多种发热和各种慢性疼痛，如头痛、关节肌肉疼痛、牙痛等病症的缓解。本类药物具有不同的化学结构，但多数具有芳酸基本结构，即芳基取代羧酸结构。本类药物的结构特点为同时具有游离羧基和苯环，其酸性特征可作为原料药的含量测定基础，即在中性乙醇或其他水溶性有机溶剂中，用氢氧化钠滴定液直接滴定；苯环的紫外光吸收特性常被用于本类药物的鉴别、定量检查及部分制剂的含量测定。本类药物的酯类易于水解的特性决定了其特别杂质检查的项目与方法；如阿司匹林中游离水杨酸的检查，ChP曾采用三价铁比色法检查；但由于在供试品溶液制备过程中阿司匹林的继续水解使检查结果不稳定；所以ChP2023采用1%冰醋酸甲醇溶液制备供试品溶液，以防阿司匹林的水解，增加稳定性，同时采用高效液相色谱法(HPLC)检查，以提高检查结果的可靠性。

芳酸类非甾体抗炎药物在结构上具有苯环和羧基。羧基可呈游离态，如水杨酸、阿司匹林、双水杨酯、二氟尼柳、甲芬那酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛等；羧基也可成盐或成酯，如双氯芬酸钠、双水杨酯等；也可呈酰胺结构，如吡罗昔康、美洛昔康等。本类药物在苯环上亦存在不同的结构特征，如水杨酸、阿司匹林、双水杨酯、二氟尼柳等具有邻羟基(游离或酯化)苯甲酸结构；甲芬那酸具有邻胺基苯甲酸结构；酮洛芬具有二苯甲酮结构；吡罗昔康和美洛昔康具有β-羟基-α-不饱和酮结构；吲哚美辛、吡罗昔康和美洛昔康具有杂环结

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构；二氟尼柳含有氟元素，双氯芬酸钠和吲哚美辛含有氯元素，吡罗昔康和美洛昔康含有硫元素。上述结构特征或杂原子的存在也决定了各药物的化学特性。作为其他非甾体抗炎药，对乙酰氨基酚和尼美舒利的结构分别为取代乙酰苯胺和甲磺酰苯胺，具有苯胺和甲磺酰基结构。主要理化性包括

（一）酸性

本类药物因分子结构中具有游离羧基而显酸性，但其酸性强度受苯环的取代位置及苯环上其他取代基的影响。具有邻位取代苯甲酸结构的药物，如水杨酸、阿司匹林、双水杨酯、二氟尼柳、甲芬那酸等，由于邻位效应使得酸性加强，如阿司匹林的酸性(pKa＝3.49)比苯甲酸的酸性(pKa=4.26)强；其中，水杨酸还由于邻位游离羟基的氢能与羧基形成分子内氢键，更加强了羧基中氧氢键的极性，使其酸性进一步加强(pKa=2.95)。双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛等，由于羧基并非直接与苯环相连，在结构上属于芳环取代的脂肪酸类，其酸性较弱。而吡罗昔康、美洛昔康、尼美舒利、对乙酰氨基酚则为酰胺结构，无明显酸性。

基于本类药物具有较强酸性的特性，大多数药物的原料药均可在中性乙醇或甲醇、丙酮等水溶性有机溶剂中，用氢氧化钠直接滴定法测定含量。（二）水解性本类药物中，阿司匹林和双水杨酯具有酯键，吲哚美辛、吡罗昔康、美洛昔康、尼美舒利、对乙酰氨基酚等则具有酰胺键，均可发生水解反应。水解反应及其产物的理化特性反应可用于鉴别；若水解反应可快速、定量进行，亦可用剩余碱量法测定含量，如美洛昔康可加定量过量的氢氧化钠水解后，剩余的氢氧化钠用盐酸回滴定法测定含量。

（三）吸收光谱特性

本类药物分子结构中具有苯环和特征取代基，均具有紫外和红外特征光谱，紫外-可见分光光度法和红外分光光度法已被广泛应用于

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本类药物及其制剂的鉴别；同时，紫外-可见分光光度法亦被广泛用于本类药物制剂的含量均匀度、溶出度或释放度的检查，甚至部分药物制剂的含量测定。（四）基团或元素特性

本类药物分子结构中的特征基团或元素具有特征的理化特性，如对乙酰氨基酚的酚羟基、水杨酸的邻羟苯甲酸结构与三价铁可生成有色配位化合物；酮洛芬的二苯甲酮可与苯肼缩合显色；美洛昔康结构中的硫元素热分解后产生的硫化氢可与醋酸铅生成黑色硫化铅等均可用于本类药物的鉴别。其次节鉴别试验依据上述理化性质，芳酸类非甾体抗炎药物可采用显色反应、沉淀反应，以及红外、紫外-可见分光光度法和高效液相色谱法或薄层色谱法鉴别。

一、与三氯化铁反应1．水杨酸反应水杨酸的水溶液加三氯化铁试液，即生成紫堇色配位化合物。

OOHOHOOOFeOH反应宜在中性或弱酸性(pH4~6)条件下进行，在强酸性溶液中配位化合物可分解；本反应极为灵敏，试验宜在稀溶液中进行。如取样量大，产生颜色过深时，可加水稀释后观测。

阿司匹林加水煮沸使水解生成水杨酸后，可与三氯化铁试液反应显紫堇色；双水杨酯在氢氧化钠试液中煮沸后与三氯化铁试液反应呈紫色；二氟尼柳溶于乙醇后与三氯化铁试液反应呈深紫色。

2．酚羟基反应对乙酰氨基酚的水溶液加三氯化铁试液即显蓝紫色。

+FeCl3+H2O+3HCl3

NHCOCH3NHCOCH33+FeCl3O-Fe+3HClOH3

吡罗昔康与美洛昔康噻嗪环上的烯醇式羟基具有酚羟基的性质，亦可在三氯甲烷溶液中与三氯化铁生成红色配位化合物，分别显玫瑰红色和淡紫红色。

二、缩合反应

酮洛芬具有二苯甲酮结构，在酸性条件下可与二硝基苯肼缩合生成橙色偶氮化合物。取本品，加乙醇溶解后，加二硝基苯肼试液，加热至沸，放冷即产生橙色沉淀。O2NCH3HO+ONO2ONH-NH2NO2H2SO4-H2OHOOCH3NNHNO2三、重氮化-偶合反应对乙酰氨基酚具潜在的芳伯氨基，在稀盐酸中加热水解生成对氨基酚，具有游离芳伯氨基结构，在酸性溶液中与亚硝酸钠试液进行重氮化反应，生成的重氮盐再与碱性β-萘酚偶合生成红色偶氮化合物。

HONHCOCH3+HCl+H2OHONH2HCl+CH3COOH

HONH2HCl+HNO2HON2+Cl-+2H2O

OH+NaCl+H2ONNOHHO

分子结构中具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，均可发生重氮化反应，生成的重氮盐可与碱性β-萘酚偶合生成有色的偶氮染料。

四、氧化反应

甲芬那酸溶于硫酸后，与重铬酸钾反应显深蓝色，随即变为棕绿色。

吲哚美辛溶液在硫酸存在下，与重铬酸钾溶液共热，应显紫色；

N2+Cl-+OH+NaOH4

在盐酸溶液中与亚硝酸钠溶液反应显绿色，放置后渐变黄色。

五、水解反应

阿司匹林与碳酸钠试液加热水解，得水杨酸钠及醋酸钠，加过量稀硫酸酸化后，则生成白色水杨酸沉淀，并发生醋酸的臭气。

COOHOCOCH3+Na2CO3COONaOH+CH3COONa+CO2COONaOH2+H2SO42COOHOH+Na2SO42CH3COONa+H2SO4→2CH3COOH+Na2SO4双水杨酯与氢氧化钠试液煮沸后，加稀盐酸，即生成白色水杨酸沉淀；沉淀在醋酸铵试液中可溶解。六、特征元素的反应1．氯元素的鉴别含氯药物与碱共热分解产生氯化物，显氯化物的鉴别反应。如双氯芬酸钠，与碳酸钠炽灼灰化，加水煮沸、滤过后，滤液显氯化物鉴别反应(详见本书其次章药物的鉴别)。2．硫元素的鉴别美洛昔康中含二价硫高温分解产生硫化氢气体，遇醋酸铅生成硫化铅黑色沉淀。如美洛昔康于试管中炽灼，产生的气体能使潮湿的醋酸铅试纸显黑色。七、光谱法(一)紫外-可见分光光度法

紫外吸收光谱为电子光谱，一般只有2~3个较宽的吸收带，药物分子结构中的共轭体系决定光谱的形态，如最大吸收波长与最小吸收波长及在各波优点的吸收系数均