心脏疾病药物和血脂调节药

心脏疾病药物和血脂调节药第1页，共69页，2023年，2月20日，星期五心脏疾病及其治疗药物可分为：

充血性心率衰竭——强心药

心律失常——抗心律失常药

心绞痛——抗心绞痛药

心脏疾病：人类健康的第一杀手高发病率，高致残率，高死亡率每年有约300万人死于心脏疾病，平均每10s一人。第2页，共69页，2023年，2月20日，星期五第一部分心脏疾病药物第一节强心药Cardiotonicagents第二节抗心律失常药Antiarrhythmicdrugs第三节抗心绞痛药Antianginaldrugs第3页，共69页，2023年，2月20日，星期五强心药Cardiotonicagents

正性肌力药Inotropicagents慢性或充血性心力衰竭（CHF）

严重的心肌收缩力损伤，心脏不能将血泵至外周部位，无法满足机体代谢需要。正性肌力药加强心肌收缩性血管扩张剂、利尿药、血管紧张素转化酶抑制剂降低前、后负荷第4页，共69页，2023年，2月20日，星期五强心药的分类强心苷类Cardiacglycosides非苷类强心药

β受体激动剂磷酸二酯酶抑制剂钙敏化剂第5页，共69页，2023年，2月20日，星期五I.强心苷类Cardiacglycosides作用机制临床常用强心苷类结构特征及构效关系代表药物：地高辛第6页，共69页，2023年，2月20日，星期五强心苷类作用机制抑制心肌细胞膜结合的Na+,K+-ATP酶（钠泵）活性，使细胞内Na+增多，K+减少，并经Na+-Ca2+双向交换进一步导致细胞内Ca2+增加，使心肌收缩加强。强心苷类中毒引发心律紊乱，可用钾盐防止或缓解。第7页，共69页，2023年，2月20日，星期五临床常用强心苷类洋地黄毒苷Digitoxin地高辛Digoxin第8页，共69页，2023年，2月20日，星期五结构特征及构效关系1)由糖苷基与配糖基两部分组成2)糖苷基部分①以1,4-糖苷键连接②糖基本身并无活性，失糖后，配糖基3-OH迅速转为3-OH而失活第9页，共69页，2023年，2月20日，星期五常见糖苷基第10页，共69页，2023年，2月20日，星期五结构特征及构效关系－23)配糖基部分①甾核立体构象：顺－反－顺

第11页，共69页，2023年，2月20日，星期五结构特征及构效关系－3②17位：,-不饱和内酯环卡烯内酯Cardenolide蟾二烯羟酸内酯Bufadienolide第12页，共69页，2023年，2月20日，星期五结构特征及构效关系－417位：,-不饱和内酯环内酯环变为17位，则活性降低双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降低或消失；,不饱和氰基取代，保留活性第13页，共69页，2023年，2月20日，星期五结构特征及构效关系－5羟基取代通常3位有OH，与糖苷基连接，转为构型则失活第14页，共69页，2023年，2月20日，星期五结构特征及构效关系－5羟基取代通常14位有OH，若脱水成双键（△8,14or△14,15）则失活。C14应保持sp3杂化在甾核的其它位置上可引入OH第15页，共69页，2023年，2月20日，星期五结构特征及构效关系－6角甲基通常10，13有两个甲基，称19-CH3和18-CH319-CH3氧化为19-CH2OH或19-CHO，活性升高；若氧化为19-COOH，则活性大大降低19-CH3脱除，活性大大降低第16页，共69页，2023年，2月20日，星期五结构特征及构效关系－7⑤引入双键△5,6和△16,17保留作用△8,9丧失强心作用第17页，共69页，2023年，2月20日，星期五强心苷类代表药物地高辛Digoxin用于充血性心力衰竭及心房纤颤、房扑。治疗窗狭窄。第18页，共69页，2023年，2月20日，星期五II.非苷类强心药1受体激动剂1-Adrenoceptoragonists磷酸二酯酶抑制剂PDEIPhosphodiesteraseinhibitors钙敏化药Calciumsensitizers第19页，共69页，2023年，2月20日，星期五1受体激动剂类强心药多巴胺Dopamine加快心律副作用多巴酚丁胺Dobutamine口服无效第20页，共69页，2023年，2月20日，星期五1受体激动剂类强心药扎莫特罗Xamoterol普瑞特罗Prenalterol双重作用，不适用于重症CHF选择性1受体激动剂第21页，共69页，2023年，2月20日，星期五磷酸二酯酶抑制剂类强心药作用机制：PDE以多种同工酶形式存在于人体细胞中，其中位于心肌细胞膜上的PDE-Ⅲ对于cAMP具有高亲和性和专一性。PDE-Ⅲ是cAMP和cGMP的降解酶，其活性被抑制将增加胞内cAMP的量，高浓度的cAMP激活多种蛋白激酶，使心肌膜上钙通道开放，促Ca2+内流，促进心肌纤维收缩，发挥正性肌力作用和血管舒张作用，达到强心的目的。药用：选择性PDE-Ⅲ抑制剂第22页，共69页，2023年，2月20日，星期五磷酸二酯酶抑制剂类强心药氨力农Amrinone米力农Milrinone第23页，共69页，2023年，2月20日，星期五钙敏化剂类强心药作用机制：不增加心肌细胞内钙离子浓度，而是增加心肌纤维丝对钙离子的敏感性。第24页，共69页，2023年，2月20日，星期五第一节强心药Cardiotonicagents第二节抗心律失常药Antiarrhythmicdrugs第三节抗心绞痛药Antianginaldrugs第一部分心脏疾病药物第25页，共69页，2023年，2月20日，星期五抗心律失常药

Antiarrhythmicdrugs作用机制分类发展构效关系第26页，共69页，2023年，2月20日，星期五心肌细胞膜电位与离子转运零电位阈电位静息电位动作电位细胞膜通过影响心肌细胞膜的离子通道，改变离子流而改变心肌细胞的电生理特征。第27页，共69页，2023年，2月20日，星期五2.抗心率失常药的分类传统分类I类：钠通道阻滞剂，IA，IB，ICII类：-受体拮抗剂III类：延长动作电位时程药物（钾通道阻断剂）IV类：钙拮抗剂第28页，共69页，2023年，2月20日，星期五抗心率失常药的作用及分类：分类典型药物作用IA、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺降低去极化最大速率，延长动作电位时间IB利多卡因、妥卡尼、美西律降低去极化最大通量，缩短动作电位时间IC氟尼卡降低去极化最大速率，对动作电位时间无影响Ⅱ普萘洛尔抑制交感神经活性III胺碘酮、托西溴苄胺、索他洛尔抑制钾离子外流，延长心肌动脉电位时程Ⅳ维拉帕米抑制钙离子缓慢内流第29页，共69页，2023年，2月20日，星期五2.抗心率失常药的分类－2按作用机制分类离子通道阻断剂钠通道阻断剂钾通道阻断剂钙拮抗剂-受体拮抗剂第30页，共69页，2023年，2月20日，星期五3.钠通道阻断剂：IA类膜稳定剂－1金鸡纳树皮中提取的生物碱第31页，共69页，2023年，2月20日，星期五Quinidine的体内代谢第32页，共69页，2023年，2月20日，星期五3.钠通道阻断剂：IA类－2生物电子等排原理在药物设计中的应用。第33页，共69页，2023年，2月20日，星期五3.钠通道阻断剂：IB类提高颤动阈值－1R药名NHCOCH2N(C2H5)2利多卡因LidocaineNHCOCH(CH3)NH2妥卡胺TocainideOCH2CH(CH3)NH2美西律MexiletineNHCONH(CH2)3NHCH(CH3)2瑞卡南RecainamNHCOCH2N+(CH3)(C2H5)2.Cl-甲基利多卡因Methyllidocaine神经细胞膜稳定作用第34页，共69页，2023年，2月20日，星期五3.钠通道阻断剂：IC类减慢传导－1成盐，醋酸氟卡尼第35页，共69页，2023年，2月20日，星期五4.钾通道阻断剂作用机制：选择作用于心肌延迟整流钾通道，延长动作电位时程。药动学性质：副作用：第36页，共69页，2023年，2月20日，星期五第一节强心药Cardiotonicagents第二节抗心律失常药Antiarrhythmicdrugs第三节抗心绞痛药Antianginaldrugs第一部分心脏疾病药物第37页，共69页，2023年，2月20日，星期五抗心绞痛药物的作用心绞痛是冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血和缺氧综合征。改善心肌的血氧供需矛盾与消除冠状动脉痉挛是目前治疗心绞痛的药理基础。通过舒张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛或促进侧枝循环的形成而增加冠状动脉供血通过舒张静脉，减少回心血量、降低前负荷舒张外周小动脉、降低血压，减轻后负荷，降低心室壁肌张力，减慢心率及降低心肌收缩性等降低心肌对氧的需求第38页，共69页，2023年，2月20日，星期五抗心绞痛药阻断钙拮抗剂NO供体类发展机制代表第39页，共69页，2023年，2月20日，星期五抗心绞痛药Antianginaldrugs硝酸酯及亚硝酸酯类钙拮抗剂Calciumantagonists-受体阻断剂-Blockers（见抗肾上腺素药物）第40页，共69页，2023年，2月20日，星期五I.硝酸酯及亚硝酸酯类发展作用比较作用机制代表药物第41页，共69页，2023年，2月20日，星期五1857年进入临床第42页，共69页，2023年，2月20日，星期五第43页，共69页，2023年，2月20日，星期五第44页，共69页，2023年，2月20日，星期五硝酸酯及亚硝酸酯类作用比较药物给药方式起效时间min作用时间min亚硝酸异戊酯吸入0.51硝酸甘油舌下230丁四硝酯口服15360硝酸异山梨酯口服15560戊四硝酯口服205.560第45页，共69页，2023年，2月20日，星期五NO

——心血管系统的信息分子1992：NO被美国SCIENCE杂志评选为当年的明星分子（moleculeoftheyear）1998：诺贝尔生理医学奖（美国：FurchgottRF,IhnarroLJ,MuradF）第46页，共69页，2023年，2月20日，星期五NO舒张血管作用过程血管内皮细胞合成并释放血管内皮舒张因子NO（EDRF）弥散血管平滑肌细胞NO激活鸟苷酸环化酶血管平滑肌松弛肌球蛋白去磷酸化蛋白激酶cGMPGMP激活第47页，共69页，2023年，2月20日，星期五硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制硝酸酯类硝酸酯受体（－SH）（血管内皮细胞和血管平滑肌细胞）NOSNO血管平滑肌松弛硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。给予硫醇保护剂可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH第48页，共69页，2023年，2月20日，星期五硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物爆炸性，不宜以纯品放置和运输；舍下含服，避免肝脏首过效应；起效快。第49页，共69页，2023年，2月20日，星期五硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物单硝酸异山梨酯Isosorbidemononitrate1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-5-mononitrate硝酸异山梨酯的活性代谢物，药动性质更优爆炸性，水解性常温干燥稳定，遇酸、碱、热易水解体内部分分子水解产生异山梨醇用于冠心病的治疗和预防心绞痛发作第50页，共69页，2023年，2月20日，星期五第二部分血脂调节药

(抗动脉粥样硬化药)

（PlasmaLipidsRegulators）第51页，共69页，2023年，2月20日，星期五血浆脂蛋白Lipoprotein血脂包括：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷酯及游离脂肪酸等结合成脂蛋白于血液中运转脂蛋白分为五种：乳糜微粒CM极低密度脂蛋白VLDL中等密度脂蛋白IDL低密度脂蛋白LDL高密度脂蛋白HDL第52页，共69页，2023年，2月20日，星期五Antihyperlipoproteinemicdrugs分类及发展1)降低甘油三酯和VLDL:苯氧乙酸类及其构效关系烟酸类2)降低胆固醇和LDL:羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类胆汁酸螯合剂第53页，共69页，2023年，2月20日，星期五（一）苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系－1羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要条件脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需，只有一个烷基取代亦有活性异味，刺激性

第54页，共69页，2023年，2月20日，星期五（一）苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系－2分子的芳基部分保证了亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互补。增加苯基数目，活性有增强的趋势第55页，共69页，2023年，2月20日，星期五（一）苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系－3大部分有效药物在苯环对位，或者烷基或芳烷基取代基上有氯。但若以其它基团置换，降脂活性并无改变。取代基也并非必须在对位。第56页，共69页，2023年，2月20日，星期五（一）苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系－4芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，能增强对乙酰辅酶A羧化酶的抑制，降低或完全控制游离脂肪酸的合成。第57页，共69页，2023年，2月20日，星期五（一）苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系－5在氯贝丁酯的碳原子上再引入其它芳基或芳氧基取代基，也能显著降低甘油三酯水平第58页，共69页，2023年，2月20日，星期五（一）苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系－6以硫取代芳基与羧酸之间的氧可以提高降血脂作用第59页，共69页，2023年，2月20日，星期五（二）烟酸类降血酯药－11、环上取代物：第60页，共69页，2023年，2月20日，星期五（二）烟酸类降血酯药－22、酯类前药第61页，共69页，2023年，2月20日，星期五（二）烟酸类降血酯药－33、烟酸类似物4、与苯氧乙酸类拼合物第62页，共69页，2023年，2月20日，星期五（三）羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂

HMG-CoAreductaseinhibitors羟