急性时相蛋白及其临床意义

急性时相蛋白及其临床意义第1页，共51页，2023年，2月20日，星期四急性时相反应与急性时相蛋白机体在炎症反应的过程中，常常伴有远离炎症部位的一些反应和多器官功能障碍等系统性变化。这种由局部炎症所触发的系统性反应，在急性和慢性炎症中都能见到，称之为急性时相反应（acute-phaseresponse，APR）第2页，共51页，2023年，2月20日，星期四

病毒或细菌感染、梗塞、免疫复合物沉积等因素都可导致组织损伤。在组织损伤的急性期，肝脏合成的急性时相蛋白显著增加。APR带来的变化可以分为血浆蛋白浓度的改变和与之伴随的一系列生理、生物化学、营养状态等的改变。这些参与APR的血浆蛋白成分称之为急性时相蛋白（acute-phaseprotein，APP）第3页，共51页，2023年，2月20日，星期四急性时相蛋白包括：α-1抗胰蛋白酶α-1酸性糖蛋白结合珠蛋白铜蓝蛋白C-反应蛋白α-1抗糜蛋白酶血红素结合蛋白C3、C4纤维蛋白原前白蛋白白蛋白转铁蛋白第4页，共51页，2023年，2月20日，星期四α-1抗胰蛋白酶、α-1酸性糖蛋白、结合珠蛋白、铜蓝蛋白、C-反应蛋白、α-1抗糜蛋白酶、血红素结合蛋白、C3、C4和纤维蛋白原等。在APR中，血浆蛋白浓度增加的称为正性APP，如：这些蛋白质都是在免疫防御中起重要作用的蛋白。第5页，共51页，2023年，2月20日，星期四前白蛋白、白蛋白和转铁蛋白在APR中，血浆蛋白降低的则称为负性APP，如：这些蛋白都是作为组织修补的原料，在炎症修复时被消耗掉第6页，共51页，2023年，2月20日，星期四急性时相蛋白的调节急性时相蛋白（

APP

）在肝脏中合成。在炎症反应中，炎症部位的单核细胞／巨噬细胞产生的细胞因子是APP的主要调节因子。这些细胞因子统称为炎症相关因子，包括IL-6、IL-1β、TNF（tumornecrosisfactor）α、IFN（interferon）γ、TGF（transforminggrowthfactor）β、IL-8等。它们与其可溶性受体、受体拮抗剂及激素等以瀑布级联（cascade）方式或网络（network）方式调节APP。第7页，共51页，2023年，2月20日，星期四上述诸多因素主要在基因转录水平调节APP的产生，也可以在转录后对血浆蛋白进行糖基化修饰。在诸多炎症相关因子中，IL-6为最主要的细胞因子，参与绝大多数APP产生的调节，大量研究表明，IL-6对APP产生的调节随炎症性质、部位不同而有所差异。第8页，共51页，2023年，2月20日，星期四松节油可以刺激IL-6产生。将小鼠IL-6基因去除后，用松节油刺激该小鼠，APP产生较正常对照小鼠明显减少。而脂多糖（LPS）刺激后，APP产生与正常对照小鼠无明显区别，推测LPS可以通过刺激其它细胞因子的产生介导APP产生。进一步研究发现，如果将小鼠IL-1β基因去除，松节油刺激后APP产生同样受到明显抑制，这提示松节油刺激IL-6产生，但这一作用需要IL-1β的共同参与。第9页，共51页，2023年，2月20日，星期四急性时相反应蛋白质升高速度不同。C反应蛋白和α1抗糜蛋白酶首先升高，12小时内α1酸性糖蛋白也升高，然后α1抗胰蛋白酶、结合珠蛋白、C4和纤维蛋白原升高，最后C3、铜蓝蛋白也升高。这些急性时相反应蛋白质通常在2-5天内达到峰值，对其检测有助于对炎性反应的监测和对治疗反应的判断，尤其是那些升高最早和最多的蛋白质。第10页，共51页，2023年，2月20日，星期四C-reactiveprotein

人类C反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)是在感染和组织损伤时血浆浓度快速、急剧升高的主要的急性期蛋白。第11页，共51页，2023年，2月20日，星期四

早在1930年，Tillett和Francis首次在急性大叶性肺炎患者的血清中发现一种能在Ca2+存在时与肺炎球菌细胞壁中的C－多糖发生特异性沉淀反应的物质。1941年，Avery等测知它是一种蛋白质，故称为C反应蛋白(CRP)。第12页，共51页，2023年，2月20日，星期四1944年，Jones将其作为临床风湿热诊断标准的次要指标之一。后来，人们在非感染性疾病和感染性疾病患者的急性期血清中都测到了CRP，于是人们认为，CRP是组织损伤的一种非特异性反应。第13页，共51页，2023年，2月20日，星期四CRP的生物学特点和生理效应

CRP由肝细胞合成，在人的血清、脑脊液、胸腹水等多种体液中均可测出CRP不耐热，66度30分钟即可被破坏CRP分子量为105500D，1950年CRP被纯化并形成结晶，用电子显微技术和X射线衍射技术探索CRP蛋白结构，发现CRP由含有五个相同的未糖基化的多肽亚单位组成，每个亚单位含有206个氨基酸，这些亚单位间通过非共价键连结成环状的五聚体，并有一个链间二硫键。第14页，共51页，2023年，2月20日，星期四

其他动物类的CRP与人CRP的氨基酸序列有惊人的相似性，因而，人们认为CRP是最守旧的蛋白质，对物种的生存有重要意义。第15页，共51页，2023年，2月20日，星期四

近年来研究证实，CRP与人类IgG的重链第三恒定区

(CH3)的氨基酸排列顺序非常相似，与补体C1和某些HLA(humanleukocyteantigen)

的氨基酸排列顺序也有相似之处。提示CRP与IgG、C1和HLA具有共同起源。第16页，共51页，2023年，2月20日，星期四CRP具有与IgG和补体相似的调理和凝集作用，促进巨噬细胞的吞噬，刺激单核细胞表面的组织因子表达及其它免疫调节功能。

第17页，共51页，2023年，2月20日，星期四CRP能与磷脂酰胆碱、脂蛋白、脂多糖、染色质、半乳糖、胆固醇等多种配体结合。这些配体是细菌、真菌或人类细胞的成分。当这些物质由入侵微生物或受到损伤的自身细胞释放出来时,CRP就可通过Ca++或其本身的阳离子结合部位与之结合，经过经典途径激活补体，清除外来致病因子及损伤细胞，为组织修复创造条件。另外，CRP还能与T细胞结合，通过后者调节免疫；也能抑制血小板聚集等。第18页，共51页，2023年，2月20日，星期四一般认为，CRP是机体防御系统中的一员第19页，共51页，2023年，2月20日，星期四超敏C反应蛋白（hsCRP）CRP和hsCRP在化学本质上无区别，是同一种物质，只是检测方法的下限不同。检验科采用免疫增强比浊法等技术大大提高了分析的灵敏度（检测低限为0.005~0.10mg/L），这些方法所进行测定的CRP称为超敏C反应蛋白（hsCRP）。第20页，共51页，2023年，2月20日，星期四hsCRP的意义

CRP是炎症标志物，在发热性疾病、各种炎症状态和创伤时，血清CRP水平会明显增高。长期以来，临床常以健康群体CRP的95%参考值上限判断患者有无明显的感染性炎症。但是，高灵敏度CRP（Hs-CRP）检测方法的开发和应用研究结果表明，原先认为是正常水平的血清CRP（例如＜3mg/L）却同未来的心血管病的发生密切相关。第21页，共51页，2023年，2月20日，星期四

大量研究资料表明，动脉粥样化的血栓形成除了是脂肪堆积过程外，也是一个慢性炎症过程，而CRP是动脉粥样化的血栓形成疾病的介导和标志物。CRP对心绞痛、急性冠状动脉综合症和行经皮血管成形术患者，具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用。第22页，共51页，2023年，2月20日，星期四hsCRP主要用于诊断和预测心血管事件的发生、发展。在过去的10年中，已有20多项前瞻性队列研究指出hsCRP浓度与将来罹患心肌梗死、中风、代谢综合征、2型糖尿病的风险间均具有独立相关性。第23页，共51页，2023年，2月20日，星期四C反应蛋白的临床应用CRP与hs-CRP正常参考值：来自于第24页，共51页，2023年，2月20日，星期四CRP与hs-CRP正常参考值针对感染和炎症反应而言，C反应蛋白（CRP）正常参考值≤10mg/L。儿童和成年人90%＜3mg/L，99%＜10mg/L。CRP10~99mg/L提示局灶性或浅表性感染，≥100mg/L提示败血症或侵袭性感染等严重感染。敏感性达

100%。新生儿细菌性感染：一般新生儿血清CRP水平＜2mg/L，大于此值即与细菌感染有关。第25页，共51页，2023年，2月20日，星期四

用于心血管疾病危险性评估时：

一般认为，hs-CRP＜1.0mg/L为低危险性；1.0～3.0mg/L为中度危险性；hs-CRP＞3mg/L为高度危险性。部分研究报道hs-CRP＞3.0mg/L作为预测心脏意外发生指标的敏感性为90%，特异性为82%。CRP与hs-CRP正常参考值第26页，共51页，2023年，2月20日，星期四CRP与hs-CRP的临床意义第27页，共51页，2023年，2月20日，星期四CRP与感染性疾病1.感染的诊断和鉴别:CRP在感染发生后6～8h即开始升高,24～48h达到高峰,高峰值可达正常的数百倍,在感染消除后其含量急骤下降,一周内可恢复正常。而在病毒感染时CRP升高的水平较低（除了一些严重侵袭导致组织损伤的病毒，如腺病毒、疱疹病毒），这为疾病早期感染类型的鉴别提供了极其重要的依据。虽然CRP不能准确地用于区分感染的病原，但结合临床表现、其它化验检查及对治疗的反应，对临床的诊断是有一定帮助的。第28页，共51页，2023年，2月20日，星期四

SasakiK等一项用CRP与其他指标联合应用的研究表明：在细菌感染的急性期,CRP

显著升高,寡聚腺苷合成酶正常；在病毒感染时CRP

水平正常或轻微升高,寡聚腺苷合成酶水平升高。据此,可以将CRP

与寡聚腺苷合成酶比值的10倍作为一个鉴别指标,在细菌感染时该指标为3.9～50,而病毒感染时明显降低为0～0.9。这个指标可以在发病最初的5d内测定,从而区分感染的类型。第29页，共51页，2023年，2月20日，星期四2.病情的监测:CRP在疾病发作6h含量即迅速升高,持续时间与病程相当,一旦疾病恢复,CRP含量迅速下降,对临床有一个先驱的预报作用。若CRP持续升高或再度回升,提示必须予以重视。因此,在病程中作一系列的CRP测定,对观察病情是否加重、及早发现并发症及治疗监控等提供了有价值的信息。第30页，共51页，2023年，2月20日，星期四

此外，

CRP水平反映炎症的程度，CRP水平越高，提示机体炎症反应越剧烈，对机体的损伤越大。第31页，共51页，2023年，2月20日，星期四3.确定抗生素的疗效以及及是否有合并症

出现:CRP在确定抗生素的疗效方面也发挥了作用。治疗有效时CRP降低。挪威的一个研究小组对感染A型溶血性链球菌的11例咽炎确诊病例进行了抗生素治疗,并同时记录其治疗前、治疗后1、2、3d的CRP水平、体温和咽痛减轻程度等指标。结果显示,与治疗前相比,治疗后的1、2、3dCRP分别下降34.1%、60.1%和75.3%,并且,CRP降低的程度与症状的减轻和治疗后的天数明显相关(P<0.01)。如治疗无效，C-反应蛋白可维持在高浓度水平；感染加剧，则其浓度还会上升。第32页，共51页，2023年，2月20日，星期四CRP与自身免疫性疾病自身免疫性炎性反应患者CRP升高多在正常值数十倍以上，最高者达80倍。自身免疫性炎性反应患者CRP升高较慢，大部分患者需数日达峰值，持续2周或更长时间，个别可达数月。在自身免疫性疾病患者，尤其是疾病活动期CRP浓度升高很快。第33页，共51页，2023年，2月20日，星期四各种自身免疫性疾病CRP增高程度亦有不同，其中的有关机制，还有待进一步探讨。在研究中发现，在类风湿关节炎患者中，其疾病的严重程度与CRP相关性最好。该疾病的早期和活动期，CRP含量明显增加，与红细胞沉降率增快、类风湿因子含量的升高呈平行关系。并且CRP的升高比红细胞沉降率升高出现的更早、同时消失的也更快。其含量高低提示着病情的缓解、活动与疗效。所以可以通过测定CRP浓度，并结合红细胞沉降率及其他免疫指标用来判断该病的病程。与类风湿关节炎相反的是，系统性红斑狼疮患者无论病情严重程度如何，CRP仅轻中度升高或不高。第34页，共51页，2023年，2月20日，星期四血清CRP＜10mg／L有利于系统性红斑狼疮(SLE)和骨关节炎的诊断，CRP＞10mg／L则有利于类风湿关节炎和强直性脊柱炎的诊断。SLE患者CRP显著升高强烈提示并发了细菌感染，而与病情活动程度无关。第35页，共51页，2023年，2月20日，星期四CRP与高血压患者的关系

高血压患者CRP水平显著高于健康人，提示高血压患者血管内皮损伤，动脉壁存在炎性反应。随着血压水平升高，CRP浓度也升高，I、Ⅱ级高血压之间CRP浓度差异无显著性，但I、Ⅱ级与Ⅲ、Ⅳ级比较差异均有显著性，提示CRP浓度可相应反映高血压患者血压水平。第36页，共51页，2023年，2月20日，星期四CRP与脑血管疾病的关系

急性脑血管疾病发病早期血清CRP水平明显升高，病情轻、中、重的程度不同，其CRP的水平也有其显著性的差异，并随病情加重而逐渐升高。CRP水平高的脑出血、脑梗死范围较大，病灶多累及脑干、脑室，易出现水肿，易导致脑疝形成及多脏器衰竭死亡。第37页，共51页，2023年，2月20日，星期四CRP与2型糖尿病之间的关系CRP与2型糖尿病关系非常密切。研究揭示，CRP在新发现的糖尿病或已诊断为糖尿病的患者中明显升高，而在非糖尿病或仅伴有空腹血糖异常者中正常。糖尿病患者无论是治疗前还是治疗后，血清CRP水平均较健康人为高，CRP与糖尿病的发生、发展及预后有关，同时也可作为比尿蛋白更为敏感的预测糖尿病血管并发症的有用指标，CRP在2型糖尿病的临床应用前景值得重视。第38页，共51页，2023年，2月20日，星期四CRP与心血管疾病

常规CRP检验方法可在感染或组织损伤时检测出（CRP>10mg/L）,但是,不能很好地检测出低水平(0.1～10mg/L)的CRP变化。该水平的CRP与心血管疾病的发生有着密切的关系,所以日益受到研究者的关注。随着一些高灵敏度检测方法的出现,低水平的CRP

也可以被检测出来,由于应用的检测方法具有较高的灵敏度,因此,这个水平的C-反应蛋白又被称为超敏C-反应蛋白(hsCRP)第39页，共51页，2023年，2月20日，星期四

hsCRP对未来心血管疾病发生危险程度的预测:

近年来,通过很多前瞻性研究,已经对hsCRP的升高在心血管疾病包括冠心病、中风、外周血管疾病发病的危险性方面的作用有所认识。第40页，共51页，2023年，2月20日，星期四RidkerPM等报道,在无明显症状的健康男性中,CRP的升高程度与初次发生冠心病的危险性呈正相关,hsCRP浓度处于高值的那部分人群未来发生中风、心肌梗死、周围血管疾病的危险分别是低值的2倍、3倍和4倍。并且证实不受吸烟因素的影响而独立于冠心病的其他危险因子之外。第41页，共51页，2023年，2月20日，星期四RidkerPM等的另一项研究结果显示,hsCRP对于女性也是一个强有力的未来心血管发病的预测因子，CRP与冠心病的相关性最为密切(高水平人群的相对危险性是低水平人群的4.1倍），对于即使没有高脂血症、高血压、吸烟、糖尿病或冠心病家族史的女性,hsCRP的预测作用也很强.第42页，共51页，2023年，2月20日，星期四hsCRP对于急性冠脉综合征的诊断也有十分重要的作用。不稳定性心绞痛或非ST段抬高的心肌梗死患者有hsCRP升高,则未来可能会发生各种不利事件,如心绞痛的再发、ST段抬高的心肌梗死或冠心病引起的死亡。在严重不稳定型心绞痛患者短期随访中,预测严重心血管事件的发生,CRP较ST段的压低更具有特异性。第43页，共51页，2023年，2月20日，星期四Marrow等对630例急性冠状动脉综合征患者的研究发现，入院后14天死亡的不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者血浆CRP为7.21mg／L，而存活者为1.29mg／L，且＜1.55mg／L患者无1例死亡。欧洲研究，观察了2000例心绞痛患者的CRP水平，2年后发现，血浆CRP水平增高者较正常者发生非致死性心肌梗死或猝死要高1.81倍。而且，血浆CRP的浓度大于3.6mg／L时冠状动脉事件危险性增加两倍。第44页，共51页，2023年，2月20日，星期四CRP和烧伤

CRP水平和烧伤面积、深度和感染程度有关，根据CRP含量可以估计病人的感染和组织破坏程度。第45页，共51页，2023年，2月20日，星期四CRP与外伤在急性外伤及外伤手术后继发感染的诊断中，

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