微球微囊技术

微球微囊技术第1页，共55页，2023年，2月20日，星期四有时微球与微囊没有严格区分，可通称为微粒。微囊与微球的直径大小是以微米(µm)计的囊或球一般5~250µm与纳米粒的关系：药物载体，粒径范围不同这类药物载体可以包载一种或多种药物，囊心物也可以包括阻滞剂、促进剂或磁性粒子，特殊：动脉栓塞微球，动脉栓塞微囊（靶向制剂）。第2页，共55页，2023年，2月20日，星期四第3页，共55页，2023年，2月20日，星期四（一）药物微囊化的应用特点微囊化是近年药物应用新工艺、新技术中的一个突出代表。已有30多类药物采用微囊化技术。其优点有：1．掩盖药物的不良气味及口味如鱼肝油、生物碱类等。2．提高药物的稳定性易氧化的β—胡萝卜素、对水气敏感的阿司匹林、易挥发的挥发油类等药物。第4页，共55页，2023年，2月20日，星期四3．防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性如红霉素、胰岛素等4．使液态药物固态化便于应用与贮存如油类、香料、液晶等。5．减少复方药物的配伍变化如阿司匹林与扑尔敏配伍后可加速阿司匹林的水解，分别包囊后得以改善。6．缓择或控释药物可采用惰性基质、薄膜、亲水性凝胶等，制成微囊、微球，再制成控释或缓释制剂。第5页，共55页，2023年，2月20日，星期四7．使药物浓集于靶区如治疗指数低的药物或细胞毒素药物(抗癌药)制成微囊、微球。8．将活细胞或疫苗等生物活性物质包囊不引起活性损失或变性如胰岛、血红蛋白等包囊，在体内生物活性高，而具有很好的生物相容性和稳定性。药物微囊化后通过非胃肠道缓释给药，既不要求口服的活性，也不要求药物本身在体内较长的半衰期，许多过去认为不合格的落选药物（口服的活性低，注射的半衰期短），可能作成满意的新药。第6页，共55页，2023年，2月20日，星期四二、囊心物与囊材(一)囊心物微囊的囊心物即是被包囊的特定物质，包括主药与附加剂，附加剂：稳定剂、稀释剂、控制释放速率的阻滞剂、促进剂和改善可塑性的增塑剂等。(二)囊材囊材的一般要求是：①性质稳定；②有适宜的释药速率；③无毒、无刺激性；④能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；⑤有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物；⑥具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特性。第7页，共55页，2023年，2月20日，星期四常用的囊材：1．天然高分子最常用。（1）明胶：分酸法明胶(A型)和碱法明胶(B型)。可根据药物对酸碱性的要求选用A型或B型。用量：为20~100g/L。加入10%~20％甘油或丙二醇可改善明胶弹性。加入低粘度乙基纤维素可减少膜壁细孔。(2)阿拉伯胶：一般常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为20~100g/L，亦可与白蛋白配合作复合材料。第8页，共55页，2023年，2月20日，星期四(3)海藻酸盐：可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。海藻酸钠可用CaCl2固化成囊。(4)蛋白类有白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白、小牛酪蛋白等，可生物降解，无明显的抗原性常采用加热固化或化学交联剂(如甲醛、戊二醛或丁二烯)固化．通常用量在300g/L以上。

(5)淀粉

用作囊材或载体材料的常为淀粉的衍生物．如羟乙基淀粉、羧甲基淀粉等。(6)壳聚糖第9页，共55页，2023年，2月20日，星期四2.半合成高分子材料

多系纤维素衍生物，其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大。（1）羧甲基纤维素盐

属于阴离子型的高分子电解质，(CMC-Na)常与明胶配合作复合囊材，(2)纤维素肽酸酯（邻苯二甲酸醋酸纤维素，CAP），在强酸中不溶解，可溶于pH＞6的水溶液。用作囊材时可单独使用，也可与明胶合用。第10页，共55页，2023年，2月20日，星期四(3)乙基纤维素(EC)：适用于多种药物的微囊化，不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙醇．遇强酸易水解，故对强酸性药物不适宜。

(4)甲基纤维素（MC）亦可与明胶、CMC-Na、聚维酮(PVP)等配合作复合囊材。(5)羟丙甲纤维素（HPMC）能溶于冷水成为粘性胶体溶液．有表面活性。第11页，共55页，2023年，2月20日，星期四3.合成高分子材料

常用的有两类：生物降解的不可生物降解的。近年来，可生物降解并可生物吸收的材料受到普遍的重视并得到广泛的应用。其特点是无毒、成膜及成球性好、化学稳定性高，可用于注射。第12页，共55页，2023年，2月20日，星期四聚酯类迄今研究最多、应用最广的可生物降解的合成高分子多为羟基酸或其内酯的聚合物。常用的羟基酸是乳酸和羟基乙酸乳酸（LA）包括D—型、L—型及DL—型，直接由其中一种缩合得到的聚酯，分别用P(D)LA、P(L)LA和P(DL)LA表示，由羟基乙酸缩合得到的聚酯用PGA表示；。第13页，共55页，2023年，2月20日，星期四三、药物微囊化方法可归纳为物理化学法、物理机械法和化学法三大类。(一)物理化学法（相分离法）是在药物与材料的混合溶液中，加入另一种物质或不良溶剂，或采用其它适当手段使材料的溶解度降低，自溶液中产生一个新相(凝聚相)，这种制备微粒的方法，称为相分离法。其微囊化步骤可分为：囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化四步。第14页，共55页，2023年，2月20日，星期四具体包括：1.在高分子材料溶液中，将药物溶解或分散成混悬液或乳状液。2．相分离：可降低温度、调节pH值叫或加入脱水剂、非溶剂等凝聚剂以降低高分子的溶解度，3．固化成微囊或微球。以上几步不是绝对分离的，而是互相交叉的第15页，共55页，2023年，2月20日，星期四因制法不同，产品的粒径分布及形态多样：如球形、椭圆形、不规则形或粘连形等；多囊粘连、囊中有囊、一囊多核、一囊单核、囊心物合并、囊与囊合并以及空囊等等。

第16页，共55页，2023年，2月20日，星期四相分离法又分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法改变温度法液中干燥法。第17页，共55页，2023年，2月20日，星期四1．单凝聚法是相分离法中较常用的一种。基本原理：在高分子囊材(如明胶)溶液中加入凝聚剂，以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。其常用的囊材有明胶、CAP、EC、CMC等。第18页，共55页，2023年，2月20日，星期四1.单凝聚法(simplecoacervation)相分离微囊化步骤示意图

a.囊心物分散在液体介质中b.加囊材c.囊材的沉积d.囊材的固化第19页，共55页，2023年，2月20日，星期四囊心物（药物）+囊材(3%~5％明胶溶液)

50℃加10％醋酸溶液混悬液(或O/W乳状液)

调至pH3.5~3.8加入60％Na2S04溶液

稀释液*

凝聚囊

37％甲醛溶液冷至<15℃,NaOH调pH8~9沉降囊交联固化囊水洗至无甲醛微囊制剂*稀释液：即根据凝聚囊系统中的Na2S04溶液经调整浓度、以3倍体积、温度15℃加入。第20页，共55页，2023年，2月20日，星期四(3)成囊条件①凝聚系统的组成：单凝聚法可以用三元相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围（图8-1）第21页，共55页，2023年，2月20日，星期四②明胶溶液的浓度与温度：浓度愈高愈易胶凝，太低不能胶凝；60%Na2S04水溶液低温会析出温度愈低愈易胶凝；浓度愈高，可胶凝的温度上限愈高；③电解质阴离子对高分子的胶凝起主要作用，常见阴离子中．SO42->C1-，而SCN-则可阻止胶凝。

第22页，共55页，2023年，2月20日，星期四④药物及凝聚相的性质：要求药物在水中极微溶解，但也不能很疏水。微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力，亲和力强的易被微囊化。囊心物愈易溶于凝聚剂时，微囊化愈困难；囊心物与明胶凝聚相具有相反电荷易微囊化；⑤凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力：凝聚囊应有一定的流动性。⑥交联：欲得不可逆的微囊，必须加入交联剂，同时还要求微囊的粘连愈少愈好。第23页，共55页，2023年，2月20日，星期四(4)影响成囊的因素①凝聚剂的种类和pH值：②药物吸附明胶的量：③增塑剂的影响：第24页，共55页，2023年，2月20日，星期四2.复凝聚法系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。复合材料明胶+阿拉伯胶(或CMC或CAP等多糖)、海藻酸盐+聚赖氨酸、海藻酸盐+壳聚糖、海藻酸+白蛋白、白蛋白+阿拉伯胶等。第25页，共55页，2023年，2月20日，星期四如用明胶及阿拉伯胶为材料，介质水、明胶、阿拉伯胶三者的组成与凝聚现象的关系．可由三元相图说明。两相分离区复凝聚区均相溶液区水稀释发生凝聚第26页，共55页，2023年，2月20日，星期四K为复凝聚区，即可形成微囊的低浓度明胶和阿拉伯胶混合溶液；P为曲线以下两相分离区，两胶溶液不能混溶亦不能形成微囊；H为曲线以上两胶溶液可混溶形成均相溶液区。A点代表10％明胶、10％阿拉伯胶和80％水的混合液，必须加水稀释，沿A→B虚线进入凝聚区K才能发生凝聚。相图说明，明胶同阿拉伯胶发生复凝聚时，除pH值为主要条件外，浓度也是重要条件。第27页，共55页，2023年，2月20日，星期四复凝聚法（以明胶与阿拉伯胶为例）的工艺流程如下：囊心物(固态或液态药物)囊材(20~50g/L明胶+20~50g/L阿拉伯胶溶液)

50～55℃,50g/L醋酸溶液→混悬液(或O/W乳状液)－－－－－－－－→

凝聚囊

至pH4.0~4.5

1~3倍体积30~40℃水稀释

10℃以下－－－－－－－－－→

沉降囊－－－－→交联固化囊降低界面张力37%甲醛溶液

200g/LNaOH调pH8~9－－－－－－－－－－－→微囊→制剂水洗至无甲醛第28页，共55页，2023年，2月20日，星期四3.溶剂非溶剂法是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂(非溶剂)，引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。4.改变温度法无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。乙基纤维素(EC)作囊材时，可先在高温溶解，后降温成囊，用白蛋白作囊材时，先制成W／O型乳状液(可不加乳化剂)，再升高温度使其固化。5.液中干燥法从乳状液中除去分散相的挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称乳化溶剂挥发法。第29页，共55页，2023年，2月20日，星期四（二）物理机械法是将固态或液态药物在气相中进行微囊化，需要一定设备条件1.喷雾干燥法：又称液滴喷雾干燥法，可用于固态或液态药物的微囊化。是先将囊心物分散在囊材的溶液中，再将此混合物喷入惰性热气流使液滴收缩成球形，进而干燥，可得微囊。2.喷雾冻凝法将囊心物分散于熔融的囊材中，再喷于冷气流中凝聚而成囊的方法，称为喷雾冻凝法。常用的囊材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇等。第30页，共55页，2023年，2月20日，星期四3.空气悬浮法亦称流化床包衣法，系利用垂直强气流使囊心物悬浮在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴射撒于囊心物表面，使囊心物悬浮的热气流将溶剂挥干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。4.多孔离心法利用离心力使囊心物高速穿过囊材的液态膜，再进入固化浴固化制备微囊的方法称为多孔离心法。第31页，共55页，2023年，2月20日，星期四（三）化学法利用在溶液中单体或高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜而制成微囊，这种微囊化的方法称为化学法。特点：不加凝聚剂，常先制成W/O型乳状液，再利用化学反应或用射线辐照交联。分为1.界面缩聚法亦称界面聚合法。本法是在分散相（水相）与连续相（有机相）的界面上发生单体的缩聚反应。2.辐射化学法利用60Co产生γ射线的能量，使聚合物（明胶或PVA）交联固化，形成微囊。第32页，共55页，2023年，2月20日，星期四四、影响微囊粒径的因素

1.囊心物的大小

2.囊材的用量

3.制备方法

4.制备温度

5.制备时的搅拌速率

6.附加剂的浓度第33页，共55页，2023年，2月20日，星期四五、灭菌和放置过程中微囊的稳定性微囊在放置过程中，尤其是微囊注射液经过灭菌处理后，都可能引起形态等的变化。故应考察微囊形态经过灭菌后和长期放置的变化。影响因素有：1.温度的影响2.附加剂的影响第34页，共55页，2023年，2月20日，星期四六、微囊中药物的释放(一)微囊中药物释放的机制1.透过囊壁扩散①初期突释，来自微囊表面的药物；②慢速释放，逐渐溶解的药物扩散透过囊壁；③较快速的稳态扩散释放，药物形成饱和溶液，维持时间最长：④最后较缓慢的释放，药物的残留不饱和溶液，这时已不足以维持所需的浓度梯度。第35页，共55页，2023年，2月20日，星期四2.囊壁的溶解

溶解的速率取决于材料的性质、介质的组成、pH值、体积和温度等。3.囊壁的消化降解

当微囊进入体内后，囊壁可受胃蛋白酶或其它酶的消化降解成为体内的代谢产物第一阶段：囊壁材料分子量变小，囊材仍保持不溶性，第一阶段：进一步降解使囊材开始溶解，微囊的外形也开始变化。两个阶段都可以提高药物释放的速率。第36页，共55页，2023年，2月20日，星期四(二)微囊药物释放速率及其影响因素1.微囊药物的释放速率可用三种释放规律描述：如用t时间的累积释药率Mt/M表示，零级释放规律为：Mt/M

＝kt

式中，Mt——t时间的累积释放量，

M——时累积释放量，

k——释药速度常数。一级释放规律为：

1n(1Mt/M)＝ktHiguchi释放规律为：Mt/M

＝kt1/2

第37页，共55页，2023年，2月20日，星期四2.影响微囊药物释放速率的因素（1）药物：药物在介质中的溶解度愈小，释放愈慢；增大药物／材料比例会增大药物含量，能提高释药速率（2）囊壁（聚合物材料）及工艺：

聚合物的结晶度和密度大小：大微囊的囊膜更多孔；小微囊膜的密度较高，虽然膜较薄，释药的表观扩散系数较低聚合物的交联度增大会降低药物的扩散能力。囊壁相同时，微囊的粒径愈小，释放愈快；囊壁厚度愈大释放愈慢。（3）释放介质的pH值和离子强度。第38页，共55页，2023年，2月20日，星期四七、微囊质量的评定1.微囊的形态与粒径2.微囊的载药量与包封率载药量可由下式求得：微囊内的药量微囊的载药量=———————100%

微囊的总重量第39页，共55页，2023年，2月20日，星期四对处于液态介质中的微囊，可用过滤、凝胶柱色谱法、离心法或透析法分离微囊后进行测定，由下式计算包封率。系统中总药量-液体介质中未包封药量包封率=————————————-------—×100%

系统中的总药量3.微囊药物的释放速率。第40页，共55页，2023年，2月20日，星期四第二节微球制备技术微球、纳米粒均系药物的球形或类球形载体，基质骨架实体，按其粒径的差异区分一、概念与特点微球：系药物与高分子材料制成的球形或类球形骨架实体，药物溶解或分散于实体中。其大小因使用目的而异，通常微球的粒径范围为1~250m。第41页，共55页，2023年，2月20日，星期四特点：1缓慢释放延长药效；2保护多肽蛋白类药物避免酶的破坏;3靶向作用：控制微球粒径，吸入给药可降低剂量提高疗效静注给药被肺毛细血管机械截留，使药物浓集于肺，降低全身毒副作用；直接注射于癌变部位或动脉栓塞部位提高疗效；亦可利用磁性达到定位释放等。第42页，共55页，2023年，2月20日，星期四二、常用的材料通常制备微囊的囊材均可用于制备微球。三、药物在微球中的分散状态有三种情况：溶解在微球内以结晶状态镶嵌在微球内药物被吸附或镶嵌在微球表面与材料的性质和制备方法密切相关。第43页，共55页，2023年，2月20日，星期四四、微球的成球技术与微型包囊技术有相似之处，主要包括：1.乳化交联法

含药的明胶或白蛋白溶液+乳化剂+油相搅拌乳化→W/O型或O/W型乳状液→甲醛(或戊二醛)→交联固化球→离心、洗涤、干燥→粉末状微球→制剂

注：药物与明胶均溶解2.液中干燥法3.喷雾干燥法第44页，共55页，2023年，2月20日，星期四五、微球的质量要求微球的外观形态、粒径及其分布、有机溶剂的限度检查；载药量的检查；突释效应检查（开始0.5h的释放量要求低于40％）。有关制剂通则的规定；如是缓释、控释制剂，应符合缓释、控释制剂指导原则的要求；如是靶向制剂，应提供靶向性数据，如药物体内分布数据及体内分布动力学数据等。第45页，共55页，2023年，2月20日，星期四第三节纳米粒制备技术一、概念与特点纳米粒：是由高分子物质组成的骨架实体，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在实体上。粒径：10~1000nm。可分为骨架实体型的纳米球膜壳药库型的纳米囊。人体最小的毛细管直径：4μm对纳米粒表面改造可改变其体内循环时间及与组织亲和力。第46页，共55页，2023年，2月20日，星期四应用特点：1．改善难溶药的口服吸收：纳米混悬剂2．靶向作用与延长体内循环时间癌症治疗，提高药效，纳米粒直径小于100nm，能够达到肝薄壁细胞组织能从肿瘤有隙漏的内皮组织血管中逸出而滞留在肿瘤内，肿瘤的血管壁对纳米粒有生物粘附性；3．提高抗生素、抗真菌、抗病毒药治疗细胞内细菌感染的功效；第47页，共55页，2023年，2月20日，星期四4．防止蛋白类药物多肽、疫苗类等在消化道的失活，提高生物利用度；提高药物口服稳定性，同时也可改善该类药物其它给药途径的吸收与分布5．作为粘膜给药的载体，纳米粒滴眼剂会粘附在结膜和角膜上，可大大延长作用时间6．增加药物在血脑屏障与生物膜的穿透力：

能直接透过毛细管壁（10nm左右）。吐温80对纳米粒表面修饰可进入血脑屏障。7．具结肠定位作用：肠溶材料。第48页，共55页，2023年，2月20日，星期四二、纳米粒的制备方法（一）一般制备方法1．乳化聚合法以水作连续相，是目前制备纳米粒最主要方法之一。聚氰基丙烯酸烷酯（PACA，包括甲、乙、丁、异丁和己酯）是常用材料：极易生物降解。其中异丁酯降解慢、体内耐受性好。不贮存于组织内药物的包封率在15％~90％范围内，亲脂性药物的包封率尤其高；无需辐射或外加化学引发剂，是水中OH-离子作引发剂，故pH值对聚合反应速率影响较大，碱性溶液反应快。第49页，共55页，2023年，2月20日，星期四制备纳米粒的基本流程如下氰基丙烯酸烷酯单体溶液→搅拌下滴入水相(含药物与稳定剂的酸性水溶液)乳化→乳状液→调pH交联→继续搅拌→纳米粒

第50页，共55页，2023年，2月20日，星期四2．天然高分子凝聚法经化学交联、加热变性或盐析脱水而凝聚：含药物的天然高分子材料溶液(可含磁性粒子制成磁性纳米球)+油相→搅拌或超声乳化得W/O型乳状液→热变性或加化学交联剂等得纳米粒(1)白蛋白纳米球：白蛋白+药物(或+磁性粒子)→溶入或分散入水中作水相→在油相中搅拌或超声乳化得W／O型乳状液→快速滴加到热油(100~180℃)中并保持